周曉娟，馬禮坤，張理想，詹 玲

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230036)

起搏器囊袋感染是永久性心臟起搏器植入后常見并發(fā)癥，一旦處理不及時(shí)或措施不到位，可誘發(fā)囊袋潰破致全身感染，造成全部起搏系統(tǒng)拔除，增加臨床治療難度和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。為此篩選并整合永久性起搏器植入術(shù)后囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)術(shù)后囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)性化的預(yù)測(cè)具有重要臨床意義。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于永久性心臟起搏器植入術(shù)后患者囊袋感染方面的研究多集中于風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查[3-6]，尚未有整合風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)方面的研究報(bào)道。本研究在探討術(shù)后患者囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，構(gòu)建個(gè)性化的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，以期降低患者術(shù)后囊袋感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)避患者不良預(yù)后的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性隊(duì)列研究方法分析2016年1月—2018年5月安徽省某三級(jí)甲等醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的行永久性心臟起搏器植入術(shù)患者的臨床資料，并依據(jù)患者術(shù)后1年囊袋感染的發(fā)生情況將受試對(duì)象分為感染組和未感染組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18周歲以上。(2)符合永久性心臟起搏器植入術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[7]。(3)意識(shí)清楚，具備較好的溝通能力及理解能力。(4)術(shù)前血常規(guī)及血生化檢測(cè)指標(biāo)(中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等)正常，不存在感染性疾病的患者。(5)患者醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)及隨訪系統(tǒng)中保存的資料完整，不存在缺失現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在精神疾病、意識(shí)障礙或生命體征不穩(wěn)定的患者。(2)存在長(zhǎng)期慢性感染病史的患者，如慢性肺部炎癥、肺膿腫等。(3)拒絕參與此次研究。(4)資料不完整的患者。研究人群篩選流程見圖1。

圖1 研究患者篩選流程圖

1.2 研究方法

1.2.1 樣本量計(jì)算 查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[3-5, 8-10]，確定需要收集的起搏器術(shù)后囊袋感染相關(guān)臨床指標(biāo)后從HIS系統(tǒng)中獲取患者的臨床資料，包括患者的人口學(xué)資料、疾病相關(guān)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果共計(jì)15項(xiàng)。參照類似列線圖構(gòu)建研究[11]的樣本量估算方法，樣本量應(yīng)為預(yù)測(cè)指標(biāo)的5～10倍，本研究構(gòu)建模型涉及到的自變量個(gè)數(shù)為15個(gè)，建模樣本量定為自變量的10倍，即150例，為減少缺失值及隨訪過程中失訪對(duì)樣本量的影響，在150例的基礎(chǔ)上增加額外15%的樣本例數(shù)，即總樣本需225例。

1.2.2 收集資料內(nèi)容及診斷標(biāo)準(zhǔn) 人口學(xué)資料包括性別、年齡、受教育程度、BMI；疾病相關(guān)資料包括：植入起搏器類型、心功能分級(jí)、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)次數(shù)、合并癥情況(高血壓、糖尿病)、術(shù)后是否出現(xiàn)切口愈合不良及囊袋血腫、是否長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括術(shù)前血紅蛋白及清蛋白水平。通過信息化隨訪系統(tǒng)收集受試對(duì)象術(shù)后1年囊袋感染的發(fā)生情況，囊袋感染的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[12]中的相關(guān)內(nèi)容，經(jīng)臨床癥狀、體征和病原菌檢查確診囊袋感染。即手術(shù)切口周圍觸診存在波動(dòng)感或抽吸出液體為膿液，患者出現(xiàn)明顯的紅、腫、熱、痛異常征象，膿液送實(shí)驗(yàn)室檢查明確病原菌，且通過抗菌藥物干預(yù)后病情好轉(zhuǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究嚴(yán)格按照預(yù)測(cè)模型報(bào)告規(guī)范TRIPOD指南[13]進(jìn)行模型構(gòu)建。應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料采用M(P25,P75)表示。分類資料采用例數(shù)、百分比及率表示，等級(jí)資料采用例數(shù)及百分比表示。采用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(lasso)回歸法和多因素logistic回歸分析篩選囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。采用R語言(R 3.6.2)中的“rms”程序包繪制永久起搏器植入術(shù)后囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖，采用“pROC”程序包繪制列線圖模型的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，采用“riskRegression”程序包繪制列線圖模型的校準(zhǔn)曲線，采用“rmda”程序包繪制列線圖模型的臨床決策曲線(decision curve analysis，DCA)，以評(píng)估列線圖模型的預(yù)測(cè)效率和臨床適用性。為防止列線圖模型的過度擬合，通過“rms”程序包對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證的方法為通過Bootstrap自抽樣法(B=1 000)，通過內(nèi)部驗(yàn)證后得到的校正ROC曲線下面積(Area Under Curve,AUC)和校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的預(yù)測(cè)穩(wěn)定性。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般資料 共納入永久性心臟起搏器植入術(shù)患者322例，術(shù)后1年24例患者發(fā)生囊袋感染，囊袋感染發(fā)病率為7.45%。322例患者的年齡為38～74歲，平均(56.34±6.73)歲，其中男性199例(61.80%)，女性123例(38.20%)。受教育程度：初中及以下220例(68.32%)，高中及中專81例(25.16%)，大專及以上21例(6.52%)。起搏器植入類型：?jiǎn)吻黄鸩?04例(32.30%)，雙腔起搏器119例(36.95%)，三腔起搏器67例(20.81%)，ICD 32例(9.94%)。心功能分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)患者213例(66.15%)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者109例(33.85%)。手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>2 h患者50例(15.53%)，初次手術(shù)患者299例(92.86%)，合并2型糖尿病患者67例(20.81%)，合并高血壓患者131例(40.68%)，術(shù)后出現(xiàn)切口愈合不良患者23例(7.14%)，患者的術(shù)前清蛋白水平為45.00(42.00, 48.00)g/L，術(shù)前血紅蛋白水平為(117.56±16.32)g/L，BMI平均水平為(20.66±5.29)kg/m2，術(shù)后出現(xiàn)囊袋血腫患者6例(1.86%)，住院期間應(yīng)用抗凝藥物患者27例(8.39%)。所有患者術(shù)前30 min及術(shù)后6 h均予抗菌藥物保護(hù)性應(yīng)用?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 永久性心臟起搏器植入術(shù)患者的一般資料

2.2 永久起搏器植入術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查 本研究納入了15個(gè)潛在的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素，由于本次研究囊袋感染的發(fā)生例數(shù)較少且不同變量之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)性，故通過lasso回歸對(duì)變量進(jìn)行降維處理，以便于篩選出最具代表性的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素。通過10折交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)Lambda參數(shù)，最優(yōu)Lambda參數(shù)的選擇標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)交叉驗(yàn)證誤差最小時(shí)的Lambda值，此時(shí)對(duì)應(yīng)的非零回歸系數(shù)的變量即為最具代表性的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素。lasso回歸分析結(jié)果表明，最優(yōu)Lambda值為0.0445(Log Lambda值為-3.113)，此時(shí)對(duì)應(yīng)的年齡、2型糖尿病史、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)次數(shù)、切口愈合不良、術(shù)前清蛋白水平這6個(gè)指標(biāo)為影響起搏器植入術(shù)后囊袋感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素。見圖2。

注：虛垂線為最優(yōu)Lambda參數(shù)取值時(shí)所納入lasso回歸模型的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)目。

2.3 永久性心臟起搏器植入術(shù)后囊袋感染的多因素logistic回歸分析 將lasso回歸篩選出的6個(gè)變量作為自變量，將術(shù)后囊袋感染發(fā)生情況(發(fā)生感染=1，未發(fā)生感染=0)作為因變量，構(gòu)建二分類多因素logistic回歸模型，變量賦值情況為：年齡、術(shù)前清蛋白原值錄入，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)(≤2 h=1，>2 h=2)、手術(shù)次數(shù)(1次=1，2次及以上=2)、是否合并2型糖尿病(否=0，是=1)、是否術(shù)后切口愈合不良(否=0，是=1)。變量篩選標(biāo)準(zhǔn)采用前進(jìn)法(α納入=0.05)?；貧w分析結(jié)果表明，對(duì)數(shù)似然比卡方檢驗(yàn)提示回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)次數(shù)、切口愈合不良這4個(gè)變量是永久性心臟起搏器植入術(shù)后囊袋感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 永久性心臟起搏器植入術(shù)后囊袋感染多因素分析

2.4 起搏器植入術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 依據(jù)多因素logistic回歸結(jié)果，將年齡、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、手術(shù)次數(shù)、切口愈合不良這4個(gè)變量納入列線圖模型中，而與囊袋感染發(fā)生相關(guān)的其他變量，盡管無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是考慮到lasso回歸所篩選變量的臨床實(shí)用性和統(tǒng)計(jì)顯著性水平的兩面性，依然將lasso回歸所得的另外2個(gè)潛在預(yù)測(cè)因子納入到列線圖模型中，即是否合并2型糖尿病與術(shù)前清蛋白水平。采用“rms”程序包構(gòu)建預(yù)測(cè)起搏器植入術(shù)后囊袋感染的列線圖模型。列線圖的解讀：列線圖中每個(gè)指標(biāo)的取值范圍對(duì)應(yīng)一個(gè)分?jǐn)?shù)范圍，各個(gè)指標(biāo)的取值通過向上作一垂線可以得出一個(gè)具體的分?jǐn)?shù)，所有指標(biāo)分?jǐn)?shù)相加獲得患者的總分，通過總分向下作一垂線可以得出患者術(shù)后囊袋感染發(fā)生的預(yù)測(cè)概率。如1例起搏器植入術(shù)后患者，65歲，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)2.1 h，初次接受起搏器植入術(shù)，合并有2型糖尿病，術(shù)后出現(xiàn)切口愈合不良的情況，術(shù)前清蛋白水平為35 g/L，則該患者的總分為42+58+24+47+100+58=329分，對(duì)應(yīng)的囊袋感染預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)為0.590，提示該患者術(shù)后的囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)較高。見圖3。

圖3 永久起搏器植入術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

2.5 起搏器植入術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖臨床適用性及預(yù)測(cè)效率的評(píng)價(jià) 以術(shù)后囊袋感染發(fā)生情況作為狀態(tài)變量，列線圖的預(yù)測(cè)概率作為檢驗(yàn)變量，采用“rmda”程序包繪制DCA曲線，見圖4。由DCA曲線可知，當(dāng)列線圖預(yù)測(cè)概率閾值為0.03～0.62時(shí)，患者的臨床凈收益率最高，提示列線圖模型具有較好的臨床適用性。采用“pROC”程序包和“riskRegression”程序包分別繪制列線圖模型的ROC曲線和校準(zhǔn)曲線，見圖5。由圖5可知，列線圖模型的AUC值為0.880(95%CI：0.795～0.966)，提示列線圖具有較好的區(qū)分度。H-L偏差性檢驗(yàn)(χ2=11.221，P=0.189)表明列線圖囊袋感染的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生頻率間不存在明顯的偏差性，提示列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度。為防止列線圖模型的過度擬合，采用Bootstrap自助抽樣法(B=1 000)對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證后列線圖模型的AUC值為0.869(95%CI：0.773～0.947)，列線圖囊袋感染的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生頻率之間的平均絕對(duì)誤差(Mean absolute error,MAE)為0.018，仍提示列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)效果。

圖4 列線圖模型的DCA曲線分析

圖5 列線圖模型的ROC曲線和校準(zhǔn)曲線分析

3 討論

永久起搏器植入術(shù)是目前治療嚴(yán)重緩慢型心律失常最常用的方法,隨著永久起搏器臨床使用率的迅速增加,起搏器相關(guān)感染也引起廣泛關(guān)注。研究[14]表明，起搏器囊袋感染是永久性心臟起搏器植入術(shù)患者常見且較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一?；颊咭坏┏霈F(xiàn)起搏器囊袋感染，若處理不及時(shí)或處理不當(dāng)，極易波及起搏系統(tǒng)和導(dǎo)致血流感染，給患者帶來巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者的生命安全，降低患者生活質(zhì)量[15-16]。本研究結(jié)果顯示，322例受試者術(shù)后起搏器囊袋感染的發(fā)病率為7.45%，與類似研究[8, 17]報(bào)道結(jié)果相近，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)防控工作，一方面應(yīng)針對(duì)囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)因素制定針對(duì)性的防范措施，另一方面還應(yīng)整合風(fēng)險(xiǎn)因素，篩選出高感染風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，從而降低術(shù)后囊袋感染發(fā)病率。

本研究通過lasso回歸分析篩選出與永久性起搏器植入術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的6個(gè)因素。(1)年齡：黃蔭浩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，年齡是心臟永久置入起搏器患者醫(yī)院感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與其一致。高齡患者由于年齡相對(duì)較大，身體功能及抵抗力均明顯下降，病原菌更容易侵入機(jī)體，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。(2)合并2型糖尿?。河闪芯€圖模型可知，發(fā)生2型糖尿病將增加列線圖模型評(píng)分20分對(duì)囊袋感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的權(quán)重。2型糖尿病患者由于血糖水平升高，血漿滲透壓增加，患者體內(nèi)的白細(xì)胞活力顯著受限，巨噬細(xì)胞的吞噬能力顯著下降，機(jī)體的細(xì)胞及體液免疫低下，殺菌能力降低，導(dǎo)致體內(nèi)病原菌無法得到有效清除[19]；且高血糖環(huán)境也為病原菌繁殖生長(zhǎng)提供了便利條件，易誘發(fā)囊袋感染[5]。(3)手術(shù)時(shí)長(zhǎng)：一方面手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)則創(chuàng)口的暴露時(shí)間也越長(zhǎng)，增加了與病原菌的接觸概率，增加感染風(fēng)險(xiǎn)[10]。另一方面手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)易增加導(dǎo)線等囊袋內(nèi)容物外界環(huán)境暴露概率，造成病原菌滋生、繁殖，從而導(dǎo)致囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。(4)手術(shù)次數(shù)：手術(shù)次數(shù)過多易導(dǎo)致囊袋區(qū)營(yíng)養(yǎng)匱乏、誘發(fā)囊袋周圍組織瘢痕形成，導(dǎo)致囊袋破潰及感染風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。(5)術(shù)后切口愈合不良：術(shù)后切口愈合不良常見于切口脂肪液化。切口脂肪液化可引起無菌性壞死、血腫及死腔形成，導(dǎo)致機(jī)體局部組織抵抗力下降，增加病原菌繁殖生長(zhǎng)概率[3]。(6)術(shù)前清蛋白水平：由列線圖可知，患者術(shù)前清蛋白水平每降低1個(gè)單位，將增加列線圖模型評(píng)分3分對(duì)囊袋感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的權(quán)重。分析原因?yàn)?，患者的清蛋白水平較低常提示營(yíng)養(yǎng)狀況較差，組織器官的自我修復(fù)能力下降，進(jìn)一步導(dǎo)致患者機(jī)體抗感染能力降低[9]。

列線圖作為一種圖表工具，能將統(tǒng)計(jì)模型直觀展示，并得到目標(biāo)事件的數(shù)值概率, 在量化風(fēng)險(xiǎn)方面更精確[22]。已有研究報(bào)道列線圖可用于預(yù)測(cè)住院患者耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)[23]、肺葉切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)[24]、卒中手術(shù)患者醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)[25]、骨腫瘤術(shù)后切口感染風(fēng)險(xiǎn)等[26]。本次研究將列線圖模型應(yīng)用于預(yù)測(cè)永久起搏器植入術(shù)后患者囊袋感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過AUC、H-L偏差性檢驗(yàn)及DCA曲線評(píng)價(jià)列線圖模型的預(yù)測(cè)效率及臨床適用性。AUC值為0.880(95%CI：0.795～0.966)和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗(yàn)結(jié)果(χ2=11.221，P=0.189)證實(shí)了列線圖模型具有較好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度。DCA曲線證實(shí)，當(dāng)列線圖模型的預(yù)測(cè)概率閾值為0.03～0.62時(shí)，患者的臨床凈收益率最高，提示列線圖模型具有較好的臨床適用性。為防止列線圖模型的過度擬合，采用Bootstrap自助抽樣法(B=1 000)對(duì)列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，內(nèi)部驗(yàn)證后列線圖模型的AUC值為0.869(95%CI：0.773～0.947)，預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生頻率間的MAE為0.018，仍提示列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)效果，即列線圖模型可用于預(yù)測(cè)永久起搏器植入術(shù)后患者的囊袋感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員篩選出高感染風(fēng)險(xiǎn)患者，進(jìn)行針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)。

本次研究的322例受試者術(shù)后起搏器囊袋感染發(fā)生率為7.45%，囊袋感染的發(fā)生受多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素影響，本次研究篩選出囊袋感染的風(fēng)險(xiǎn)因素并依此構(gòu)建的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效率及臨床適用性，可用于臨床實(shí)踐中的術(shù)后囊袋感染風(fēng)險(xiǎn)篩查。但同時(shí)本次研究為單中心回顧性研究，缺失值的排除可能造成偏倚問題，且樣本量及囊袋感染人數(shù)有限，僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，無法獲取足夠的外部驗(yàn)證人群進(jìn)行有效外部驗(yàn)證。通過多中心、大樣本的外部驗(yàn)證評(píng)估列線圖的臨床應(yīng)用效果將是下一步研究重點(diǎn)。