武瑞君，楊 喆，桑曉冬，李治非，魏 巍，敖 翼，范 玲

（中國生物技術發(fā)展中心，北京 100039）

1993年，在羊駝外周血中發(fā)現(xiàn)了一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含1個重鏈可變區(qū)（vari?able domain of heavy chain of heavy-chain，VHH）和2個常規(guī)的重鏈恒定區(qū)CH2和CH3區(qū)［1］?？寺∑淇勺儏^(qū)可得到只由VHH構成的單域抗體（single-domain antibody），稱為VHH抗體，即納米抗體。納米抗體是目前已知最小的天然功能性抗原特異性結合片段，依賴3個互補決定區(qū)（comple?mentarity determining regions，CDR）即 CDR1，CDR2和CDR3與抗原決定簇發(fā)生相互作用［2］。納米抗體的發(fā)現(xiàn)突破了傳統(tǒng)抗體因分子質(zhì)量過大（約150 ku）導致的免疫原性強、組織穿透力差、結構改造較難等瓶頸，在具有與傳統(tǒng)抗體相當?shù)目乖H和力的同時具有多種優(yōu)點：①分子質(zhì)量小，只有約15 ku，在體內(nèi)具有較強的組織穿透性；②作為單域結構，穩(wěn)定性強，且易進行雙特異性或多特異性抗體的重組改造；③CDR3較長，結合抗原的方式更加靈活，可以結合抗原的隱藏表位；④納米抗體和人源抗體可變區(qū)的氨基酸序列相似度很高，免疫原性較小，易于進行人源化改造和臨床應用。2021年1月11日，德國《法蘭克福匯報》網(wǎng)站刊載題為《邁向新境界——量子計算機、納米抗體、新邏輯：2021年將帶來哪些技術突破？》的報道［3］，隨著新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）疫情的暴發(fā)，納米抗體相關研究越來越引人關注。

CiteSpace文獻可視化分析工具可通過對某一主題或研究領域內(nèi)的大量文獻數(shù)據(jù)進行共現(xiàn)和共被引分析等，篩選出該領域的關鍵研究成果，呈現(xiàn)研究領域的發(fā)展趨勢和研究熱點。此方法能夠提供傳統(tǒng)文獻綜述以及系統(tǒng)綜述所不具備的視角，目前已在國內(nèi)外眾多領域有所應用［4］。本文旨在應用文獻可視化分析方法，呈現(xiàn)納米抗體領域的發(fā)展趨勢和熱點主題，為納米抗體的深入研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源和檢索策略

文獻資源來源于Web of Science檢索平臺（Thomson Reuters，美國）的Web of Science核心合集。在上述數(shù)據(jù)庫中以關鍵詞（“nanobody”O(jiān)R“single domain antibody”O(jiān)R“VHH antibody”）進行主題檢索，檢索時間范圍為2005.01.01—2021.06.30。對納入的文獻類型限定為論著類文獻和綜述類文獻，并排除非英語文獻的相關研究。

根據(jù)發(fā)文量增加速度，整個時間跨度可大致分為2個階段。第一階段為自1993年第1次發(fā)現(xiàn)納米抗體起，相關研究屬于起步階段，全球范圍內(nèi)年均發(fā)文量較少；第二階段從2006年至今，2006年相關發(fā)文量較2005年出現(xiàn)井噴式增加，之后逐年遞增，2020年發(fā)文量第1次超600篇，預計2021年發(fā)文量可達600篇以上。檢索獲得2005.01.01—2021.06.30關于納米抗體研究的文獻記錄共6357條，其中論著類文獻5725條、綜述類文獻632條；被引頻次總計159 940次，平均每篇文獻被引用25.16次。分析近16年發(fā)表的文獻，年發(fā)文量整體呈逐年遞增趨勢（圖1）。

圖1 納米抗體相關研究年度發(fā)文量.文獻檢索自Web of Science檢索平臺的Web of Science核心合集，檢索主題詞為“nanobody”或“single domain antibody”或“VHH antibody”，檢索時間范圍為2005.01.01—2021.06.30，檢索文獻類型為論著類和綜述類的英文文獻.

2 數(shù)據(jù)分析

以純文本的格式導出檢索結果的全記錄與引用的參考文獻，然后導入CiteSpace 5.7.R5軟件。參數(shù)設置如下，時間分區(qū)（time slicing）為2005.01.01—2021.06.30；時間切片（year per slice）設為2年；選擇標準（selection criteria）選擇TOP N，設置為30，即從每個時間切片中選擇最常被引用或最常出現(xiàn)的30個條目；圖譜剪切方式（pruning）采用尋徑網(wǎng)絡（pathfinder）、切片網(wǎng)絡修剪（pruning sliced network）和整體網(wǎng)絡修剪（prun?ing the merged network）。

根據(jù)不同的目的設置不同的節(jié)點類型（node types）。通過國家或地區(qū)（country）、機構（institu?tion）和作者（author）共現(xiàn)分析，可以提示不同國家、機構和作者的合作關系。通過文獻（reference）共被引分析，計算文獻被引頻次和中介中心性（cen?trality）等參數(shù)，找到研究領域發(fā)展過程中的關鍵文獻。其中，中介中心性是指網(wǎng)絡中經(jīng)過某點并連接這2點的最短路徑占2點間最短路徑線總數(shù)之比，中介中心性高的節(jié)點可視為關鍵節(jié)點，提示研究領域知識結構發(fā)展。通過突顯性時間分布，找到不同時間段突顯性高的文獻，提示研究領域的發(fā)展趨勢，預測潛在研究熱點。通過關鍵詞（keyword）共現(xiàn)分析，分析出現(xiàn)頻次較高的關鍵詞，并對關鍵詞進行聚類分析，反映領域研究熱點和主要研究方向。其中，聚類結果以聚類模塊值（modularity，Q值）和聚類平均輪廓值（silhouette，S值）進行評估，值越大表示網(wǎng)絡的聚類結果越好。一般Q>0.3表示聚類結構顯著，S>0.5表示聚類合理，S>0.7表示聚類令人信服［5］。

2.1 國家、機構和作者可視化分析

用CiteSpace分析得到N（網(wǎng)絡節(jié)點數(shù)量）=57、E（連線數(shù)量）=57的國家或地區(qū)合作圖譜（圖2），得到N=192，E=179的機構合作圖譜（圖3）。發(fā)文量排名前5的國家為美國、中國、德國、比利時和英國，中心性排名前5位的國家為英國、美國、中國、澳大利亞和新加坡（表1）。發(fā)文量排名前5位的機構為比利時布魯塞爾大學、比利時弗蘭德生物技術研究院、荷蘭烏得勒支大學、比利時根特大學和中國科學院，中心性排名前5位的機構為牛津大學、加利福尼亞大學戴維斯分校、紐約血液中心、比利時布魯塞爾大學和得克薩斯大學（表2）。

圖2 納米抗體相關研究國家或地區(qū)合作圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置：時間分區(qū)為2005.01.01—2021.06.30，時間切片為2年，選擇標準為TOP N=30，圖譜剪切方式采用尋徑網(wǎng)絡、切片網(wǎng)絡修剪和整體網(wǎng)絡修剪，節(jié)點類型為國家或地區(qū).

圖3 納米抗體相關研究機構合作圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置見圖2，節(jié)點類型為機構.

表1 納米抗體相關研究發(fā)文量及中心性前5位的國家

表2 納米抗體相關研究發(fā)文量及中心性前5位的機構

根據(jù)可視化分析結果可以發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)，納米抗體研究產(chǎn)出量呈逐年遞增趨勢，研究廣泛覆蓋美國、歐洲及亞洲在內(nèi)的各個地區(qū)，說明納米抗體相關研究越來越被重視，是近年來全球共同關注的重要熱點方向。在該領域占主要地位的是美國、中國、德國和比利時，這些國家發(fā)文量較多，且合作較為密切。綜合發(fā)文量和中心性分析得知，比利時布魯塞爾大學稱得上是該領域的權威機構。我國關于抗體藥物的研究和開發(fā)雖然起步較晚，但在國家的引導和支持下，我國新藥研發(fā)與國外一些發(fā)達國家醫(yī)藥水平的差距越來越小。在納米抗體研究領域，我國發(fā)文量已排第2位，中國科學院是發(fā)文量排名前5位的機構之一。但在與其他國家專家的合作、研究的系統(tǒng)性和引領性等方面，我國仍存在較大不足，需進一步提高。

生成的作者合作圖譜（圖4，N=405，E=654）顯示納米抗體研究相關領域發(fā)文量較多且較有影響力的團隊及具有潛在合作關系的作者信息，協(xié)助研究人員和不同研究小組建立合作關系。表3顯示納米抗體領域研究發(fā)文量排名前5位的作者，其中比利時布魯塞爾大學學者Serge MUYLDER?MANS 以發(fā)文量 132 篇［2，6］排名第1位，中心性也排名第1位，且擁有豐富的合作網(wǎng)絡，說明該專家為納米抗體領域的權威專家。該專家所在團隊于1993年首次報道了納米抗體的相關特性，并長期致力于研究納米抗體的結構、特征、應用和開發(fā)工具等。此外，發(fā)文量排名前5位的作者中，有4位比利時學者［7-9］，1位美國學者［10］。圖4顯示作者合作圖譜，發(fā)文量排名前5位的作者均具有較好的合作網(wǎng)絡。另外全球范圍內(nèi)，也存在分別以Zhui TU和Sabrina OLIVEIRA等學者為核心的小范圍合作研究。

圖4 納米抗體相關研究作者合作圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置見圖2，節(jié)點類型為作者.

表3 納米抗體相關研究發(fā)文量以及中心性前5位的作者

2.2 關鍵文獻可視化分析

圖5為文獻共被引網(wǎng)絡圖譜（N=213，E=238），分別以被引頻次和中心性為參數(shù)，統(tǒng)計排名前5位的研究，共確定11篇關鍵節(jié)點文獻（表4和表5），是納米抗體領域研究人員的重要參考。文獻突顯性分析結果顯示，共有25篇文獻突顯強度達到19以上，表6所示為突顯強度前10位的文獻，可能提示未來的研究熱點。其中，Muyldermans 等［15］于2013年在Annu Rev Biochem期刊發(fā)表的題為“Nanobodies：natural single-domain antibodies”的文章，被引頻次最高（達306次），突顯強度最高（高達105.23），是推動納米抗體研究發(fā)展的重要文獻之一。該文獻對納米抗體進行了系統(tǒng)綜述，認為納米抗體從研發(fā)工具到治療藥物均具有廣泛的應用前景。

表4 納米抗體相關研究被引頻次排名前5位的關鍵節(jié)點文獻

表5 納米抗體相關研究中心性排名前5位的關鍵節(jié)點文獻

表6 納米抗體相關研究突顯強度最高的前10位參考文獻

圖5 納米抗體相關研究文獻共被引網(wǎng)絡圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置見圖2，節(jié)點類型為文獻.

2.3 關鍵詞可視化分析

關鍵詞是對文章內(nèi)容的高度概括，是對文章主題的反映。出現(xiàn)頻次較高的關鍵詞通常能夠反映該領域的研究熱點和主要研究方向。用CiteSpace構建關鍵詞共現(xiàn)圖譜（圖6，N=63，E=65），按照出現(xiàn)頻次排序，得到單克隆抗體、納米抗體、抗體、表達、蛋白質(zhì)、片段、晶體結構、噬菌體展示、診斷、腫瘤、治療和感染等關鍵詞。按照中心性排序，得到片段、重鏈抗體、腫瘤、親和力、血管生成、可變域、大腸桿菌、噬菌體展示、感染、免疫治療和中和抗體等關鍵詞。

圖6 納米抗體相關研究關鍵詞共現(xiàn)圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置見圖2，節(jié)點類型為關鍵詞.

用CiteSpace對關鍵詞進行聚類，采用對數(shù)似然率算法，通過提取文獻的關鍵詞進行聚類命名，最終形成了8個聚類（圖7）。本次聚類S=0.9341，Q=0.7799，聚類結果較好。按每個聚類S值由高到低進行排序，分別為#3納米抗體、#6單克隆抗體、#2免疫治療、#7晶體結構、#4抗體、#5噬菌體展示、#1域和#0診斷，其中#3納米抗體、#6單克隆抗體和#2免疫治療3個聚類的S值均為1。

圖7 納米抗體相關研究關鍵詞聚類圖譜.數(shù)據(jù)來源見圖1.CiteSpace 5.7.R5軟件參數(shù)設置見圖2，節(jié)點類型為關鍵詞，并對關鍵詞進行聚類分析.

3 納米抗體熱點研究領域分析

通過對上述可視化分析結果和相關文獻進行認真分析和深入挖掘，發(fā)現(xiàn)納米抗體在感染性疾病、腫瘤類疾病和免疫類疾病的預防、診斷和治療中的應用，是當前主要的研究熱點。

3.1 疾病預防

目前納米抗體在疾病預防領域的研究主要是針對傳染類疾病。納米抗體可通過與致病微生物的關鍵蛋白結合，控制傳染源或切斷傳播途徑，以達到預防疾病的目的。彎曲桿菌感染是人類最常見的食源性感染之一，Vanmarsenille等［31］以彎曲桿菌屬為研究靶點，開展納米抗體研發(fā)工作。研究團隊開發(fā)了6個具有廣泛特異性的納米抗體，通過識別空腸彎曲桿菌和大腸彎曲桿菌外膜蛋白，導致彎曲桿菌屬細胞凝集，抑制彎曲桿菌屬在雞腸道內(nèi)的定植，阻斷細菌傳播，達到預防彎曲桿菌屬感染的目的。Amcheslavsky等［32］以具有較大異質(zhì)性的產(chǎn)腸毒素大腸桿菌為靶標，篩選了對11種主要致病性產(chǎn)腸毒素大腸桿菌具有體外交叉保護效力的納米抗體，經(jīng)胃給藥，在小鼠模型中顯示出顯著減少細菌定植的作用。

許多病原體和外部有害物質(zhì)通過胃腸道黏膜進入人體，研發(fā)靶向黏膜表面受體的疫苗被認為是一種能有效誘導黏膜免疫反應的方法。但是口服亞單位疫苗在腸道上皮細胞存在吸收差、轉運效率低和免疫反應弱等問題。研究表明，克服上述障礙的一種策略是利用疫苗抗原遞送載體，將氨肽酶N（aminopeptidase N，APN）特異性靶向藥物與疫苗抗原結合，激發(fā)腸道黏膜免疫反應，其中APN是位于小腸細胞和抗原呈遞細胞上的受體。Bakshi等［33］使用豬APN免疫美洲駝并篩選出表達pAPN的細胞系，通過該細胞篩選系統(tǒng)，篩選到28個抗豬APN的納米抗體，通過與常規(guī)抗體的Fc結構域融合，形成二價融合蛋白（VHH-MG）。利用仔豬腸道結扎環(huán)實驗和口服免疫實驗發(fā)現(xiàn)，在生理條件下，3L94-MG和2L65-MG顯示出在小腸上皮細胞內(nèi)的有效吞噬作用，經(jīng)口服給藥可引發(fā)全身和黏膜抗體反應。下一步，可將臨床相關抗原與上述豬APN特異性納米抗體結合，以評估其作為疫苗抗原呈遞載體、口服觸發(fā)腸道上皮保護性免疫反應的可能性。

此外，納米抗體也有望成為預防SARS-CoV-2感染的重要手段。Pymm等［34］利用SARS-CoV-2刺突蛋白受體結合域免疫羊駝，篩選出對SARSCoV-2具有高親和力、結合位點不同的納米抗體。將納米抗體與Fc融合構成納米抗體-Fc融合體，其中4種納米抗體-Fc融合體在體外細胞模型中可以在0.1 nmol·L-1濃度下有效中和野生型SARS-CoV-2原始株和N501Y、D614G突變株。在感染N501Y和D614G SARS-CoV-2突變株的小鼠模型中，使用納米抗體-Fc單一融合體或混合療法進行預防性給藥，與不給藥組相比，給藥組小鼠體內(nèi)SARSCoV-2載量降低至萬分之一。

3.2 疾病診斷

由于與抗原結合的強特異性、高親和力和優(yōu)良的組織穿透性，納米抗體在疾病診斷領域也有較多應用。納米抗體技術最初多被采用酶聯(lián)免疫吸附法、雙抗夾心法等進行體外檢測。使用較為廣泛的是雙抗夾心法，此方法包含2種能與抗原不同表位結合的納米抗體，組成“納米抗體1-抗原-納米抗體2”的“三明治”結構。納米抗體1一般固定于載體上用于捕獲待測抗原，納米抗體2用于抗原濃度的間接檢測［35］。Zhu等［36］研發(fā)的靶向甲型H5N1流感病毒的納米抗體線性檢測范圍50～1000 μg·L-1，檢測限為14.1 μg·L-1，優(yōu)于目前Binax公司商用流感病毒診斷試劑。Wang等［37］首次從免疫后的雙峰駝中篩選出與載脂蛋白A1不同表位結合的納米抗體Nb11和Nb19。將Nb11作為捕獲抗體并固定在金納米粒子修飾的絲網(wǎng)印刷碳電極上，負載納米羥基磷灰石的銀納米顆粒用作信號標簽標記二抗Nb19。該方法對載脂蛋白A1的檢測范圍為0.0001～50 μg·L-1，檢測限為0.02 ng·L-1。

隨著現(xiàn)代技術的不斷發(fā)現(xiàn)和更新，以納米抗體為基礎的靶向示蹤成為分子成像等在體無創(chuàng)傷診斷領域的重要研究方向，納米抗體可用作靶向示蹤分子進行病灶組織特異的放射免疫顯像或靶向超聲造影。表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）作為一種跨膜蛋白，在乳腺癌、胃癌、結腸癌和卵巢癌等多種腫瘤組織中過表達，開發(fā)靶向EGFR的納米抗體作為顯像劑載體，用于乳腺癌等腫瘤的診斷是重要研究方向之一。Huang等［38］研發(fā)了靶向EGFR的納米抗體8B6，熒光激活細胞分選技術分析顯示，8B6納米抗體僅識別過表達EGFR的細胞。通過C端組氨酸尾將8B6用同位素Tc-99m標記，組成Tc-99m-8B6納米抗體示蹤劑，在小鼠體內(nèi)使用單光子發(fā)射計算機斷層掃描對EGFR過表達腫瘤進行體內(nèi)放射免疫檢測。結果顯示，Tc-99m-8B6能明顯區(qū)分體內(nèi)EGFR高、中度表達的腫瘤，且在體內(nèi)血液清除速度相對較快，半衰期為1.5 h，主要通過腎清除。

3.3 疾病治療

納米抗體在疾病治療領域的應用主要集中在免疫疾病治療、感染性疾病治療和腫瘤治療等方面。

在免疫疾病治療方面，比利時生物制藥公司Ablynx開發(fā)的卡普賽珠單抗（caplacizumab）納米抗體藥物，通過靶向血管血友病因子（von Wille?brand factor，vWF），用于治療自身免疫性疾?。韩@得性血栓性血小板減少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura，aTTP）。該藥已分別于2018年9月和2019年2月獲得歐盟和美國批準，是目前唯一獲批上市的納米抗體藥物。在卡普賽珠單抗上市前，aTTP無特異性療法，只能采用血漿置換或者免疫抑制來緩解，且存在治療后易發(fā)生治療耐受，停止血漿置換后病情迅速進展等問題，死亡率高達10%～20%?？ㄆ召愔閱慰篂槭讉€針對aTTP的特異性療法，是1種二價的vWF抗體。在結構上，該單抗包含259個氨基酸，通過3個丙氨酸（AAA）的連接子，連接2個抗vWF的納米抗體。該單抗在體內(nèi)通過直接結合vWF的A域蛋白，一是增加自身分子質(zhì)量，克服納米抗體本身半衰期短的缺陷，延長半衰期達10～30 h；二是防止vMF與血小板結合，阻止血小板性微血栓的形成，且在血中快速均勻分布，藥效穩(wěn)定［39］。研究人員也在積極研究針對類風濕性關節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病的納米抗體。Pan等［40］開發(fā)了1種靶向胰高血糖素樣肽1受體的雙特異性納米抗體埃維瑞單抗（everestmab）。在糖尿病模型大鼠中，單次注射該單抗可顯著降低大鼠血糖，并且在抑制大鼠體重減輕和糖化血紅蛋白降低及減輕葡萄糖耐受性、肝功能和胰腺胰島功能損害等方面具有一定療效。

在感染性疾病治療方面，相關研究主要集中在病毒感染、細菌感染和寄生蟲感染等領域。呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是引起嚴重下呼吸道感染的最常見原因，目前暫無有效的治療方法。ALX-0171是Ablynx公司研發(fā)的具有抗RSV作用的新型三價納米抗體，目前正處于臨床試驗階段。2020年9月公布的Ⅱb期臨床試驗結果顯示，使用ALX-0171吸入治療RSV下呼吸道感染的住院兒童，顯示出良好的安全性和抗病毒活性。在該研究中共有175名兒童參與，中位年齡4.8個月，在癥狀出現(xiàn)后平均3.3 d開始接受藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，ALX-0171 3 mg·kg-1組（14.2 h）、6 mg·kg-1組（5.1 h）和9 mg·kg-1組（5.1 h）的病毒載量下降到量化限值以下的中位時間明顯少于安慰劑組（46.1 h）［41］。上海洛啟生物醫(yī)藥技術有限公司利用自主創(chuàng)建的納米抗體核心技術平臺，開展SARSCoV-2納米抗體研發(fā)。從380多個分子中篩選出7個候選分子并進行真病毒中和活性驗證，結果發(fā)現(xiàn)，其中候選分子LQ050真病毒中和活性最高，EC50約為3.7 nmol·L-1。同時，LQ050可有效阻斷多種冠狀病毒如SARS病毒和不同SARS-CoV-2突變體與血管緊張素轉換酶2的結合，具有一定的臨床開發(fā)價值［42］。

在腫瘤治療方面，納米抗體可用于直接針對靶標的治療、用作新型藥物遞送載體、用于放射性核素與光動力聯(lián)合的放射免疫療法或者修飾免疫效應細胞發(fā)揮抗腫瘤作用等［43］。以靶向程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配體（PD-1 ligand，PD-L1）的單抗為代表的免疫檢查點抑制劑，在腫瘤治療領域取得一定進展。其中，先聲藥業(yè)聯(lián)合蘇州康寧杰瑞公司研發(fā)的PD-L1納米抗體恩弗利單抗（envafolimab，KN035）是全球首個進入臨床開發(fā)的PD-L1納米抗體，目前在中國、美國和日本已針對多個腫瘤適應證開展臨床試驗，顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性，并已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局授予治療晚期膽道癌的孤兒藥資格。非臨床研究結果顯示，恩弗利單抗可有效誘導T細胞的細胞因子分泌，在相似劑量下，其抗腫瘤活性強于已上市PD-L1單抗德瓦魯單抗（durvalumab）。Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗結果顯示，恩弗利單抗對肺癌、肝癌、膽管癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯配修復功能缺陷晚期實體瘤在內(nèi)的多種晚期實體瘤患者，具有良好的抗腫瘤活性［44］。Liu等［45］將納米抗體定點修飾于鐵蛋白表面，獲得具有腫瘤靶向作用的納米抗體-鐵蛋白偶聯(lián)物。利用鐵蛋白空腔的負載功能，可以載入疏水性的光敏試劑，構建特異性靶向腫瘤細胞的納米抗體-鐵蛋白光動力治療平臺，為構建納米抗體靶向藥物遞送系統(tǒng)提供了一種策略。

近年來，納米抗體藥物的研發(fā)備受關注，Ablynx公司將納米抗體藥物的開發(fā)推到了全新高度。自2007年，該公司研發(fā)的卡普賽珠單抗成為首個進入臨床研究的納米抗體，迄今該公司已有超40項納米抗體藥物的在研項目［46］。為了解目前處于臨床研發(fā)階段的納米抗體，通過對ClinicalTrial.gov等數(shù)據(jù)庫和文獻的檢索，匯總了部分處于不同臨床研究階段（不包括已公布終止臨床試驗的）的納米抗體類藥物研究情況（表7）。

4 展望

自發(fā)現(xiàn)納米抗體以來，納米抗體以其結構簡單、相對分子質(zhì)量小、具有與特異抗原親和力高、穩(wěn)定性強、易于重組改造、給藥途徑多元、使用方便、成本低等優(yōu)點，結合噬菌體展示技術，已成為感染性疾病、腫瘤類疾病和免疫類疾病預防、診斷和治療領域的研究熱點。同時，通過對納米抗體進行基因工程改造，將其制備成雙特異性、多特異性、融合型納米抗體，從而克服納米抗體本身半衰期短等不足，也是研究者們不斷努力的方向。我國關于抗體藥物的研究和開發(fā)起步較晚，目前我國抗體藥物創(chuàng)新及產(chǎn)業(yè)與國際先進水平相比尚存在一定差距。同時，全球SARS-CoV-2疫情形勢依然嚴峻，重大新發(fā)突發(fā)傳染性疾病嚴重威脅人類健康，這對全球傳染性疾病防治也提出了更高要求。納米抗體以其獨特的優(yōu)勢，為傳染病防治提供了新的思路和突破口。因此，加強納米抗體相關基礎研究，推進相關成果轉化為臨床產(chǎn)品，應用于重大慢性疾病或傳染性疾病的診治，對于促進抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展、完備國家醫(yī)藥儲備及維護人民生命健康具有重要意義。