唐詩 杜怡峰

阿爾茨海默病是臨床最常見的進行性進展的神經(jīng)變性病，也是導(dǎo)致老年人失能和死亡的主要原因之一，目前尚無有效阻止疾病發(fā)生或延緩疾病進展的藥物，因此，阿爾茨海默病成為嚴重危害老年人健康和影響社會與經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的重大腦疾病。睡眠障礙不僅是阿爾茨海默病早期的常見臨床表現(xiàn)，而且也是加速阿爾茨海默病認知功能障礙的重要因素［1］。老年人通常存在明顯的睡眠障礙和不健康睡眠模式［2］，包括睡眠持續(xù)時間縮短、夜間過度覺醒、睡眠片段化、晝夜節(jié)律改變和睡眠呼吸紊亂等，均與阿爾茨海默病的發(fā)生密切相關(guān)。文獻報道，有25%～66%的阿爾茨海默病患者存在睡眠障礙［3］。有研究顯示，睡眠障礙的發(fā)生可能早于阿爾茨海默病認知損害癥狀，即疾病臨床前階段即已出現(xiàn)睡眠障礙且隨認知功能的下降和疾病進展進一步加重［4］。睡眠障礙還可能通過損害睡眠依賴性記憶鞏固過程而加重認知損害癥狀。因此認為，睡眠障礙可作為神經(jīng)退行性變和認知功能障礙的預(yù)測因素。晚近研究顯示，睡眠障礙與阿爾茨海默病之間存在交互作用［5］。阿爾茨海默病認知損害癥狀出現(xiàn)前15～20年即已發(fā)生腦組織β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，一旦Aβ沉積形成斑塊，可損害睡眠覺醒功能和晝夜節(jié)律；晝夜節(jié)律紊亂又進一步降低腦組織Aβ和tau蛋白清除率，加速阿爾茨海默病進展［6］。因此，早期改善睡眠可能對預(yù)防阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文擬綜述阿爾茨海默病合并睡眠障礙的臨床表現(xiàn)、危險因素、早期篩查及管理，以期從睡眠角度探索阿爾茨海默病治療的新靶點。

一、阿爾茨海默病合并睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

阿爾茨海默病睡眠障礙伴隨整個疾病過程，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、晝夜節(jié)律紊亂和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等各種形式的睡眠障礙均隨疾病進展而加重，給家庭及社會帶來沉重負擔(dān)。

1.睡眠結(jié)構(gòu)紊亂 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是阿爾茨海默病患者常見的睡眠障礙癥狀，主要表現(xiàn)為夜間失眠、覺醒時間延長、非快速眼動睡眠（亦稱慢波睡眠）減少、日間小睡增多和白天過度嗜睡（EDS）。約50%的阿爾茨海默病患者早期出現(xiàn)總睡眠時間、慢波睡眠和快速眼動睡眠減少，睡眠潛伏期延長［7］。阿爾茨海默病患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的確切機制尚不清楚，可能是由于阿爾茨海默病患者Aβ沉積、tau蛋白過磷酸化導(dǎo)致睡眠覺醒調(diào)節(jié)關(guān)鍵腦區(qū)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路神經(jīng)元和突觸損傷所致［8］。研究顯示，慢波睡眠減少可以引起腦組織Aβ和tau蛋白清除障礙［4］，進一步加重認知功能障礙，提示睡眠結(jié)構(gòu)紊亂是認知功能進行性下降的潛在標記［9］。

2.晝夜節(jié)律紊亂 阿爾茨海默病患者晝夜節(jié)律紊亂主要表現(xiàn)為不規(guī)則睡眠覺醒節(jié)律和日落綜合征。不規(guī)則睡眠覺醒節(jié)律指缺乏清晰的24小時睡眠覺醒模式，表現(xiàn)為夜間覺醒延長、睡眠片段化、日間不規(guī)則睡眠、日間小睡增多［10］。有10%～25%的阿爾茨海默病晚期患者出現(xiàn)日落綜合征，表現(xiàn)為傍晚出現(xiàn)或者加劇的精神行為異常，如激越、漫游行為、定向力障礙和思維混亂等，持續(xù)數(shù)小時甚至整夜［11］。晝夜節(jié)律紊亂通常與白天過度嗜睡、夜間睡眠減少共存，可以導(dǎo)致認知功能下降速度增快等不良后果。研究顯示，阿爾茨海默病患者頻繁出現(xiàn)晝夜節(jié)律障礙系視交叉上核神經(jīng)元退行性變和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失所致［10］。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停 流行病學(xué)調(diào)查顯示，有33%～53%的阿爾茨海默病患者存在睡眠呼吸障礙［12］，尤以阻塞性睡眠呼吸暫停常見，主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾、睡眠呼吸暫停和白天過度嗜睡。此類患者睡眠時反復(fù)出現(xiàn)上呼吸道塌陷、阻塞，可以造成間歇性缺氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。阻塞性睡眠呼吸暫停致腦組織缺氧、缺血和慢波睡眠減少可以促進腦組織Aβ沉積和tau蛋白過磷酸化［13］，進而加重認知功能障礙。目前，阻塞性睡眠呼吸暫停已成為癡呆和認知功能障礙的危險因素之一［12］。

二、阿爾茨海默病合并睡眠障礙的早期篩查

阿爾茨海默病合并睡眠障礙的早期篩查主要基于詳細的病史采集、睡眠量表評估及臨床檢查，但是由于臨床醫(yī)師重視不夠、缺乏睡眠相關(guān)訓(xùn)練等原因，未能及時發(fā)現(xiàn)部分阿爾茨海默病患者存在睡眠障礙，故詳細詢問患者及照料者相關(guān)危險因素和睡眠病史，對阿爾茨海默病患者的睡眠障礙早期篩查尤為重要。

1.危險因素篩查 針對阿爾茨海默病合并睡眠障礙相關(guān)危險因素的篩查，應(yīng)注意詳細詢問患者及照料者相關(guān)情況，包括是否合并軀體疾病、抑郁、焦慮及其他精神障礙，是否應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥等精神活性物質(zhì)等。阿爾茨海默病患者常合并多種年齡相關(guān)軀體疾病，可進一步加重睡眠障礙。因此，了解患者常伴發(fā)的慢性病的同時，還應(yīng)考慮藥物對共病的影響，規(guī)范管理引起或加重失眠的藥物，如利尿劑（如噻嗪類等）、β受體阻斷劑（如美托洛爾、普萘洛爾等）、支氣管擴張劑（如氨茶堿、麻黃堿等）、皮質(zhì)類固醇激素（如潑尼松等）、組胺H2受體阻斷劑（如法莫替丁等）。合并抑郁或其他情緒障礙也可能導(dǎo)致或加重阿爾茨海默病睡眠障礙，疾病中晚期精神行為異常突顯，應(yīng)注意抗抑郁藥等抗精神病藥物的選擇：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和文拉法辛可降低睡眠質(zhì)量，曲唑酮和米氮平等則可延長總睡眠時間和增加慢波睡眠［14］。此外，還應(yīng)考慮阿爾茨海默病治療藥物的作用，尤其在服藥時間和劑量方面。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可以縮短快速眼動睡眠期（REM）潛伏期，增加快速眼動睡眠［15］，如果在下午或傍晚服用多奈哌齊則可能導(dǎo)致睡眠中斷［16］并增加失眠風(fēng)險［17］，因此調(diào)整服藥時間可能帶來益處。研究顯示，美金剛可以改善阿爾茨海默病患者整體睡眠質(zhì)量［18］，但尚待更高級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實。

2.主觀評估工具 睡眠量表作為睡眠障礙的主觀評估工具，臨床應(yīng)用廣泛，對睡眠障礙的診斷與鑒別診斷具有重要價值。針對輕度阿爾茨海默病的睡眠障礙類型可選擇不同的睡眠量表：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表可評估整體睡眠質(zhì)量［19］，失眠嚴重指數(shù)（ISI）量表用于評估失眠嚴重程度，Epworth嗜睡量表（ESS）是評估日間思睡的主觀問卷［20］，柏林問卷（BQ）是評估睡眠呼吸暫停風(fēng)險的有效工具［21］；晝夜節(jié)律紊亂患者應(yīng)評估24小時睡眠狀況，采用清晨型與夜晚型睡眠問卷［22］以及記錄至少1周睡眠日記，如果患者無法配合睡眠日記的書寫，可通過照料者協(xié)助記錄患者睡眠情況及藥物應(yīng)用方法和劑量。對于中至重度癡呆患者，睡眠評估主要基于詳細的病史和來自照料者報告的臨床印象。

3.臨床檢查 經(jīng)過仔細的病史詢問及睡眠量表評估后，可采用多導(dǎo)睡眠圖（PSG）診斷和分析睡眠事件［23］。對于合并白天過度嗜睡的患者，通過多次睡眠潛伏期試驗（MSLT）或清醒維持試驗（MWT）進行客觀評估［20］?？紤]到照料者經(jīng)常忽視阿爾茨海默病患者的睡眠問題以及患者依從性較差，采用體動記錄儀結(jié)合睡眠日記和照料者報告，具有較好的篩查和診斷效果［24］。體動記錄儀是一種便攜、無創(chuàng)的睡眠檢測工具，可連續(xù)評估1周以上的睡眠覺醒模式，尤其適用于無法配合完成多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測的患者。實驗室檢查包括最低核心體溫測定、微光褪黑素分泌試驗，可能有助于判斷晝夜節(jié)律紊亂，但目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一［10］，仍需更大規(guī)模的縱向研究確定其與阿爾茨海默病之間的相關(guān)性。

三、阿爾茨海默病患者睡眠障礙的管理

1.非藥物治療 針對阿爾茨海默病睡眠障礙，首推非藥物治療。首先應(yīng)進行認知行為療法，囑患者遵循規(guī)律的睡眠覺醒節(jié)律和睡眠衛(wèi)生，改善夜間睡眠環(huán)境，避免日間小睡，鼓勵患者進行規(guī)律的運動鍛煉。同時，應(yīng)對照料者加強認知行為療法相關(guān)知識培訓(xùn)。研究顯示，光照療法對合并失眠和晝夜節(jié)律紊亂的阿爾茨海默病患者有一定療效，可以改善阿爾茨海默病患者夜間睡眠質(zhì)量和減少白天過度嗜睡［18］。研究顯示，頻率＜1 Hz的經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）可以增加慢波睡眠，維持記憶鞏固［25］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可以通過改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元動作電位而影響腦組織代謝和神經(jīng)電活動，低頻（≤1 Hz）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激使慢波睡眠增加，從而改善認知功能［26］。非藥物治療可以避免藥物不良反應(yīng)及過度依賴藥物，從而減輕對認知功能的影響，為延緩阿爾茨海默病進展提供重要的治療策略。

2.藥物治療 針對阿爾茨海默病睡眠障礙，藥物治療推薦非苯二氮類藥。非苯二氮類藥如唑吡坦治療老年人失眠癥，可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險［27］。抗抑郁藥曲唑酮對阿爾茨海默病患者失眠有明顯療效，可以增加總睡眠時間和慢波睡眠，提高睡眠效率，尤其適用于合并焦慮、抑郁的阿爾茨海默病患者［18］。低劑量（0.50～1.00 mg）非典型抗精神病藥利培酮適用于合并精神癥狀的阿爾茨海默病患者，在改善睡眠質(zhì)量和情緒的同時，對其認知功能不產(chǎn)生負面影響［28］。此外，褪黑素可以明顯改善阿爾茨海默病患者的睡眠質(zhì)量，調(diào)節(jié)睡眠覺醒節(jié)律，使睡眠時間延長和夜間覺醒次數(shù)減少，并延緩認知功能障礙進展［29］。目前，針對阿爾茨海默病患者的認知功能障礙，藥物治療推薦膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）阻斷劑。研究顯示，膽堿酯酶抑制劑可以增加快速眼動睡眠期比例，但縮短潛伏期［30］，提示膽堿酯酶抑制劑在改善阿爾茨海默病患者認知功能障礙的同時，可以改善睡眠節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)，提高睡眠質(zhì)量。

3.其他治療 對合并阻塞性睡眠呼吸暫停的阿爾茨海默病患者，推薦持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療，不僅可以改善睡眠質(zhì)量、減少睡眠片段化和白天過度嗜睡，且降低腦組織Aβ和tau蛋白水平［31］，進而改善認知功能［32］。

綜上所述，睡眠結(jié)構(gòu)改變和睡眠覺醒節(jié)律紊亂有助于早期檢出阿爾茨海默病相關(guān)危險因素。重視阿爾茨海默病患者的睡眠障礙對于實現(xiàn)阿爾茨海默病早期預(yù)防、最佳臨床管理和探索潛在治療策略具有重要意義。目前仍需大樣本前瞻性隊列研究以評估睡眠干預(yù)對阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險、生物學(xué)標志物及進展的影響。

利益沖突無