馬銘梓 王秋實(shí) 于洋

胎兒/新生兒同種免疫性血小板減少癥（FNAIT）又稱(chēng)新生兒同種免疫性血小板減少癥（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）或胎母同種免疫性血小板減少癥（f e t o m a t e r n a l alloimmune thrombocytopenia，F(xiàn)MAIT）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)FNAIT），是由于胎兒/新生兒從父親遺傳到與母親不相容的血小板抗原（human platelet antigen，HPA）或人類(lèi)白細(xì)胞Ⅰ類(lèi)抗原（human leukocyte antigen，HLA-I），致使母體產(chǎn)生同種IgG類(lèi)抗-HPA抗體或抗-HLA-I類(lèi)抗體，經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，攻擊其血小板，使其在出生前就有極易出血傾向的一種可能對(duì)胎兒/新生兒生命及健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響的罕見(jiàn)疾病[1-2]。臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀血小板減少至輕度皮膚出血（瘀點(diǎn)、瘀斑），直至內(nèi)臟器官出血（胃、肺、脊髓等），更嚴(yán)重者發(fā)生顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH），導(dǎo)致死亡或永久性神經(jīng)功能障礙等[3]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，高加索人群FNAIT的發(fā)病率為每1 000～2 000活產(chǎn)胎兒中有1例[4]；其中80%的FNAIT是由抗-HPA-1a抗體引起的，該抗體可導(dǎo)致95%的嚴(yán)重FNAIT（新生兒血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）和臨床明顯出血癥狀[5]。近年來(lái)，F(xiàn)NAIT在我國(guó)逐漸受到臨床的重視，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)相繼開(kāi)展孕產(chǎn)婦血小板抗體篩查試驗(yàn)，以期為臨床診治帶來(lái)幫助，但FNAIT在我國(guó)人群中的發(fā)病率、常見(jiàn)致病性抗體等流行病學(xué)資料相對(duì)匱乏。本研究擬收集近年來(lái)公開(kāi)報(bào)道的中國(guó)人群FNAIT相關(guān)案例，通過(guò)對(duì)臨床案例系統(tǒng)分析，旨在總結(jié)中國(guó)人群FNAIT流行病學(xué)特點(diǎn)以及影響患兒轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，為制定FNAIT防治策略提供支持。

資料與方法

1 文獻(xiàn)來(lái)源與檢索方法 本研究回顧性收集1985年1月～2021年1月發(fā)表在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)的關(guān)于我國(guó)新生兒同種免疫性血小板減少癥的案例報(bào)道。檢索關(guān)鍵詞為“胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“胎兒同種免疫性血小板減少癥”、“FNAIT”、“NAIT”和“FMAIT”等。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)病例符合國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)血小板免疫學(xué)科學(xué)小組委員會(huì)（Scientific Subcommittee，SSC）推薦的診斷或疑診標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患兒存在與父親（而非母親）血小板結(jié)合的母體抗體，且該抗體是針對(duì)父母之間不相容的特定人類(lèi)HPA或HLA；（2）受累患兒在出生時(shí)或生后7日內(nèi)的最低血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；或胎兒顱內(nèi)出血（ICH），且兩者都沒(méi)有其他原因能解釋。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文章為綜述類(lèi)、研究類(lèi)型；（2）重復(fù)病例；（3）病歷不是中國(guó)人群患者。由于我國(guó)已發(fā)表的FNAIT病例數(shù)較少，個(gè)別描述不詳盡的病例也被一并納入，未被排除。

3 研究方法 總結(jié)納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，對(duì)FNAIT患兒的性別、日齡、體重、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)、患兒治療后是否存活等信息進(jìn)行回顧性分析。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將納入文獻(xiàn)的患兒臨床數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)表示；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比表示；對(duì)多個(gè)樣本率之間的比較采用卡方檢驗(yàn)；對(duì)影響患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素研究采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出301篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除所有不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)280篇，最終納入中文文獻(xiàn)21篇，無(wú)英文文獻(xiàn)[7-27]。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入21篇文獻(xiàn)，包括36例FNAIT病例，其中27例（75%）經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查檢測(cè)出抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類(lèi)抗體而確診；9例（25%）為排除其他血小板減少性疾病后，根據(jù)臨床癥狀及血小板數(shù)量確診。所有病例涵蓋全國(guó)11個(gè)省、自治區(qū)和直轄市。其中遼寧、河北各9例，廣西4例，新疆、陜西各3例，福建、廣州各2例，山東、湖北、湖南、上海各1例。

3 孕產(chǎn)婦和患兒一般資料 患兒母親絕大多數(shù)為單胎妊娠（91.7%）；初產(chǎn)婦17例（47.2%），經(jīng)產(chǎn)婦19例（52.8%）；在明確提供妊娠周數(shù)及分娩方式的30例病例中，25例為足月妊娠（83.3%），5例為非足月妊娠（16.7%）；16例（53.5%）經(jīng)陰道分娩，14例（46.7%）剖宮產(chǎn)；所有病例中提及的孕產(chǎn)婦血小板計(jì)數(shù)均處于正常值范圍。

患兒出生體重中位數(shù)為3 050 g（1 350～3 950 g）；男嬰20例（58.8%），女?huà)?4例（41.2%）；患兒年齡中位數(shù)為1天（1～18天），其中0～1天有15例（44.1%），2～18天有19例（55.9%）；患兒平均血紅蛋白為（119.4±42.1）×1012/L，血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)為27.5×109/L[（4 ～ 100）×109/L]，其中重度血小板減少患兒血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L有21例（58.3%）[28]；在確診及治療后，絕大多數(shù)患兒存活（94.1%），1例患兒出生后死亡，1例胎死宮內(nèi)。孕產(chǎn)婦和FNAIT患兒一般資料見(jiàn)表1。

表1 孕產(chǎn)婦和FNAIT患兒一般資料統(tǒng)計(jì)

在27例抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類(lèi)抗體陽(yáng)性案例中，僅有7例患兒進(jìn)行了HPA/HLA抗原基因型鑒定，且經(jīng)抗體鑒定證實(shí)胎兒體內(nèi)存在相應(yīng)抗體，分別為2例抗-HPA-3a抗體；1例抗-HPA-5b抗體；1例抗-HPA-3a，5b抗體；1例抗-HLA-A11，B40抗體；1例抗HLA-A2抗體和1例抗HPA-15b聯(lián)合抗-HLA-I類(lèi)抗體。其它20例因受實(shí)驗(yàn)條件限制，未做基因分型或抗體鑒定。

4 FNAIT患兒臨床表現(xiàn) 36例FNAIT案例中，2例病例未對(duì)患兒臨床表現(xiàn)進(jìn)行具體描述，其余34例中有3例患兒為無(wú)癥狀血小板減少（8.8%），有臨床癥狀的31例患兒主要表現(xiàn)為瘀點(diǎn)瘀斑、消化系統(tǒng)出血或顱內(nèi)出血，少部分患兒發(fā)生臍帶滲血、肺出血、泌尿系統(tǒng)出血或眼出血。在10例顱內(nèi)出血的患兒中，有6例（60%）為頭胎，7例（70%）為足月兒。34例存活患兒中，有21例病例具體描述了患兒出現(xiàn)臨床癥狀的時(shí)間，其中14例（66.7%）患兒在出生后6 h內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀，血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)為12.3×109/L（（4～ 80）×109/L）。FNAIT患兒臨床表現(xiàn)見(jiàn)表2。在31例有臨床癥狀的患兒中，根據(jù)WHO出血評(píng)估分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[29-30]，出血等級(jí)為一級(jí)有11例（35.5%），二級(jí)有4例（12.9%），三級(jí)有14例（45.2%），四級(jí)有2例（6.5%）。FNAIT患兒出血分級(jí)見(jiàn)表3。

表2 34例FNAIT患兒臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)

表3 31例FNAIT患兒WHO出血評(píng)估分級(jí)統(tǒng)計(jì)

5 患兒轉(zhuǎn)歸及影響因素分析 36例確診FNAIT案例中，除2例案例數(shù)據(jù)缺失外，其余34例中有32例經(jīng)免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、輸血及對(duì)癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)或痊愈出院；還有2例在經(jīng)過(guò)積極搶救及妊娠期給予藥物治療后死亡/胎死宮內(nèi)。患兒預(yù)后與治療方式及可能的影響因素統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。

表4 34例FNAIT患兒預(yù)后與治療方式、影響因素統(tǒng)計(jì)

回顧2例圍產(chǎn)期胎兒死亡或胎死宮內(nèi)病例，1例男嬰系雙胎第1產(chǎn)，其胞妹出生后也被確診為FNAIT，兩者血小板抗體均為陽(yáng)性，未作抗體鑒定，但由于該男嬰出生時(shí)體重、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)均低于其胞妹，且出生后4 h便出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間早、表現(xiàn)重，雖經(jīng)過(guò)相同的免疫和激素治療，但最終在出生第4天治療無(wú)效死亡[7]；另1例為胎死宮內(nèi)，胎齡35+5周，其母親G4P0，臍帶血抗體鑒定為抗-HPA-3a型抗體，既往在孕20周至36周時(shí)胎兒分別發(fā)生胎死宮內(nèi)、顱內(nèi)病變及胸腔積液而流產(chǎn)，為反復(fù)流產(chǎn)病例。胎兒和母親CD36抗原均為陽(yáng)性，無(wú)CD36基因突變。雖然此次妊娠給予孕婦激素等藥物治療，但未能避免胎死宮內(nèi)[24]。

對(duì)患兒的治療方式與預(yù)后進(jìn)行多個(gè)樣本率卡方檢驗(yàn)，結(jié)果為χ2=3.433，P=0.330，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以患兒母親孕產(chǎn)史及患兒血小板計(jì)數(shù)、消化道出血、顱內(nèi)出血為自變量，以患兒是否存活為因變量，應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行Logistic回歸分析（見(jiàn)表5），結(jié)果表明：血小板數(shù)量、孕產(chǎn)史、消化道出血及顱內(nèi)出血與FNAIT患兒是否存活不存在相關(guān)性，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 影響FNAIT患兒生存的潛在危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

討 論

FNAIT因涉及不同程度的血小板減少，可引起新生兒皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等，從而導(dǎo)致新生兒死亡或預(yù)后不佳，被認(rèn)為是婦產(chǎn)科、兒科及輸血醫(yī)學(xué)科領(lǐng)域在預(yù)防、診斷及治療方面的一大難題[31]。診斷FNAIT的主要實(shí)驗(yàn)室證據(jù)除血小板計(jì)數(shù)明顯減低以外，還包括檢測(cè)出母體抗HPA和/或抗人白細(xì)胞抗原（HLA）抗體，而胎兒或新生兒血小板上攜帶對(duì)應(yīng)抗原。目前已有多項(xiàng)FNAIT抗體檢測(cè)技術(shù)可供選擇，包括ELISA、簡(jiǎn)易致敏紅細(xì)胞血小板血清學(xué)試驗(yàn)（SEPSA）、單克隆抗體固相血小板抗體技術(shù)（MASPAT）、微柱凝膠技術(shù)、流式細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)等[32]。

從流行病學(xué)方面來(lái)看，高加索人群中的HPA抗原表型（頻率）為HPA-4a（＞99.9%）＞HPA-2a（99.4%）＞ HPA-5a（99.2%）＞HPA-1a（97.9%）＞ HPA-3a（8 7.7%）[33]；其中8 0%的FNAIT由抗HPA-1a抗體引起[2，34]，其次是HPA-5b，約占10%[35]。有多項(xiàng)研究表明[36-47]，我國(guó)人群HPA基因雜合，雖然存在種族及地域差異，但總體上HPA-1頻率較高，與高加索人群存在人種上的基因?qū)W差異，說(shuō)明中國(guó)人群發(fā)生抗-HPA-1抗體引起的FNAIT概率應(yīng)較高加索人低。從抗體的致病性方面來(lái)看，CURTIS等[48]研究顯示FNAIT患兒的抗HPA-1抗體IgG Fc段的核心巖藻糖基化強(qiáng)度顯著降低，且糖基化越弱，患兒血小板計(jì)數(shù)越低；SONNEVELD等[49]研究證明只有當(dāng)巖藻糖基化強(qiáng)度弱時(shí)，抗體才與血小板計(jì)數(shù)和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；SACHS等[50]研究結(jié)果顯示抗-HLA-Ⅰ類(lèi)抗體與FNAIT患兒血小板計(jì)數(shù)、顱內(nèi)出血等無(wú)關(guān)，不是影響FNAIT嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。因此，并不是發(fā)生母嬰HPA/HLA-Ⅰ類(lèi)不合或存在抗-HPA-1/HLA-Ⅰ類(lèi)抗體，新生兒就一定會(huì)發(fā)生FNAIT。

本研究共收集我國(guó)近36年來(lái)已公開(kāi)發(fā)表且描述較為詳盡的36例FNAIT患兒的臨床資料，探討我國(guó)FNAIT患兒流行病學(xué)特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸。從我國(guó)FNAIT病例報(bào)道數(shù)量上看，三十多年來(lái)僅被報(bào)道36例，其中活產(chǎn)嬰兒35例，根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布數(shù)據(jù)，1985～2020年新增人口數(shù)約為68 103.4萬(wàn)人，初步推算其發(fā)病率約為兩千萬(wàn)分之一，遠(yuǎn)低于已統(tǒng)計(jì)的高加索人群（每1 000至2 000名活產(chǎn)中就有1例[4，28]）。一項(xiàng)我國(guó)皖北地區(qū)抗-HPA抗體與FNAIT的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果證實(shí)，1 025例孕婦中，抗血小板總抗體陽(yáng)性率為4.39%，其中抗-HLA抗體陽(yáng)性率為4.39%，抗-HPA抗體陽(yáng)性率0.39%，抗-HPA-5b抗體致病的可能性大，但經(jīng)過(guò)追蹤，尚無(wú)發(fā)生FNAIT的新生兒[51]。本研究統(tǒng)計(jì)的我國(guó)FNAIT發(fā)病比例較低，可能與20世紀(jì)80年代推行的一胎政策有關(guān)。隨著近幾年國(guó)家二胎、三胎政策的放開(kāi)，發(fā)病率可能有所改變，需要進(jìn)一步跟蹤統(tǒng)計(jì)。

近年來(lái)，妊娠引起CD36（血小板糖蛋白Ⅳ，GPⅣ）同種抗體介導(dǎo)的FNAIT逐漸受到關(guān)注。其免疫機(jī)理與RhD引起新生兒溶血病相似，即部分育齡女性由于CD36抗原缺失，在多次輸注血小板或妊娠后產(chǎn)生CD36同種抗體，最終導(dǎo)致FNAIT[52]。CD36抗原缺失在人種間的差異很大，撒哈拉以南的非洲人8%，白人不到0.4%，亞洲人3～11%[53]；我國(guó)報(bào)道的CD36抗原缺失中，廣州2.81%，深圳3.19%，廣西4.13%[54]。本研究收集的36例患兒中，僅有一例對(duì)反復(fù)流產(chǎn)孕婦進(jìn)行了CD36抗原檢測(cè)，結(jié)果為母嬰CD36抗原均為陽(yáng)性，無(wú)CD36基因突變，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中國(guó)人群CD36抗體陽(yáng)性導(dǎo)致FNAIT的患病及預(yù)后情況。

與RhD引起新生兒溶血病不同的是，本研究數(shù)據(jù)顯示FNAIT可發(fā)生在第一胎，且從臨床表現(xiàn)上看，F(xiàn)NAIT患兒絕大多數(shù)表現(xiàn)為瘀點(diǎn)瘀斑，發(fā)生ICH者較少；無(wú)癥狀的患兒血小板計(jì)數(shù)僅輕度減少，而臨床表現(xiàn)隨著瘀點(diǎn)瘀斑逐漸加重至顱內(nèi)出血，血小板數(shù)量也越來(lái)越少，甚至少于10×109/L；經(jīng)過(guò)免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素或輸血治療后，存活率較高（94.1%）；通過(guò)Logistics回歸分析顯示母親孕產(chǎn)史、患兒血小板計(jì)數(shù)、消化道出血及ICH與經(jīng)過(guò)治療后的FNAIT患兒是否存活不存在相關(guān)性。目前針對(duì)FNAIT的治療在國(guó)際上已趨近于成熟，主要分為產(chǎn)前干預(yù)及產(chǎn)后治療，通過(guò)免疫球蛋白、配合性輸注血小板治療及必要時(shí)的激素治療可以取得理想的治療效果[1，55]。但在臨床診治過(guò)程中，我們需要提防的是ICH后的永久性腦損害，如腦癱、智力低下、聽(tīng)力障礙等臨床后遺癥。臨床醫(yī)生不必單純以孕婦血小板抗體陽(yáng)性作為判斷胎兒血小板減少及預(yù)后是否嚴(yán)重的惟一診斷依據(jù)。在孕產(chǎn)婦產(chǎn)檢的過(guò)程中，關(guān)注胎兒產(chǎn)前超聲診斷并在整個(gè)孕期動(dòng)態(tài)觀(guān)察，若發(fā)現(xiàn)胎兒脈絡(luò)叢回聲增強(qiáng)、腦室內(nèi)強(qiáng)回聲團(tuán)塊等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，及時(shí)做出腦實(shí)質(zhì)出血、腦膜下或蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷[56-59]，有助于對(duì)FNAIT早期識(shí)別。

本研究存在一些不足：本文為回顧性研究，有部分缺失數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)被收錄到研究中，且本研究計(jì)算的發(fā)病率僅基于個(gè)案報(bào)道而非流行病學(xué)調(diào)查，這都可能存在一定程度的偏倚。本文納入的基線(xiàn)資料為確診FNAIT發(fā)生的病例報(bào)道，患兒出院后的智力、生理發(fā)育情況以及患兒母親隨后的孕產(chǎn)情況幾乎失訪(fǎng)，沒(méi)有探討血小板計(jì)數(shù)、相關(guān)抗體對(duì)患兒遠(yuǎn)期預(yù)后以及患兒母親再次妊娠時(shí)圍產(chǎn)期胎兒狀況是否有影響。

綜上所述，F(xiàn)NAIT雖然可以導(dǎo)致例如ICH的嚴(yán)重并發(fā)癥，但該病目前在我國(guó)可歸屬為罕見(jiàn)病，大多數(shù)發(fā)病癥狀較輕，呈自限性，且經(jīng)過(guò)免疫球蛋白、激素及輸血等相關(guān)治療可治愈，不推薦常規(guī)開(kāi)展血小板抗體篩查項(xiàng)目。但產(chǎn)科及輸血科醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群，如反復(fù)流產(chǎn)、曾懷有顱內(nèi)出血胎兒及曾生育過(guò)FNAIT患兒的孕產(chǎn)婦，有針對(duì)性地對(duì)其開(kāi)展血小板抗體篩查，做到早期診斷、及時(shí)治療，以降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突