趙潤濤 竇冠華 王凡 王凱 單冬凱 王思聰 楊俊杰

CT 心肌灌注成像（computed tomographic perfusion,CTP）是檢測心肌缺血的新型技術(shù)，它可以通過測量心肌微循環(huán)血流量來反映心肌灌注水平，對心肌缺血的診療具有重要價值。研究[1-3]顯示，CTP與單光子發(fā)射計算機體層成像、心臟MR、有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography, ICA）及血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve,FFR）測量等技術(shù)相比，顯示出較高的診斷一致性。CTP 技術(shù)可分為靜態(tài)和動態(tài)CTP，與靜態(tài)CTP 的半定量分析相比，動態(tài)CTP 可以定量評估心肌血流量，診斷效能更高[4]。然而，動態(tài)CTP 存在檢查流程復(fù)雜、數(shù)據(jù)分析耗時長、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題。以往研究尚未統(tǒng)一CTP主要參數(shù)心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）的診斷臨界值（70～136 mL·100 mL-1·min-1）[5]，其原因可能是研究間分析模型、判斷缺血標(biāo)準(zhǔn)等存在差異[6-7]；此外，動態(tài) CTP 檢查的輻射劑量仍較高[5]，這些原因均限制了動態(tài)CTP 的臨床推廣。

鑒于此，本研究團(tuán)隊自主研發(fā)了一款動態(tài)CTP半自動分析的Myocardiac Kit（簡稱MK）軟件。MK軟件的參數(shù)計算是基于生理驅(qū)動模型[8-10]，該模型為單循環(huán)，即血流由單一動脈流向心肌組織內(nèi)部的毛細(xì)血管網(wǎng)，然后由靜脈流出，在此過程中對比劑始終處于毛細(xì)血管內(nèi)。根據(jù)質(zhì)量守恒定律和對比劑稀釋理論，一定時間（t）內(nèi)心肌組織中的對比劑質(zhì)量為動脈流入端與靜脈流出端對比劑質(zhì)量之差，采用組織內(nèi)對比劑濃度[Cvoi（t）]的變化可以反映對比劑質(zhì)量隨時間（t）的變化。在心肌組織中，Cvoi（t）與CT密度（HU）呈線性關(guān)系，通過動態(tài)測量CT 密度（HU）變化可反映Cvoi（t）隨時間（t）的變化，以此可繪制心肌組織Cvoi（t）的時間－密度曲線（time-attenuation curves,TAC）。MK 軟件采用塊循環(huán)奇異值分解法計算獲得反映組織保留對比劑能力（即儲血能力）的剩余函數(shù)R（t），還能獲得動脈輸入函數(shù)（arterial input function,AIF）和時間概率密度函數(shù)，最終計算出相應(yīng)的半定量和定量參數(shù)。

MK 軟件能夠?qū)鹘y(tǒng)的數(shù)據(jù)建模和計算方法進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化，自動完成參數(shù)計算。本研究旨在評價MK 軟件分析測量CTP 參數(shù)的一致性以及診斷心肌缺血的準(zhǔn)確性，為臨床推廣應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2018 年1 月—2020年12 月于解放軍總醫(yī)院就診的疑似冠心病病人87例，其中男 67 例，女 20 例，年齡 44~80 歲，平均（60.98±0.78）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16.8~33.6 kg/m2，平均(25.83±3.15)kg/m2。病人心血管危險因素及用藥情況見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40~80 歲；②計劃負(fù)荷動態(tài)CTP 檢查聯(lián)合冠狀動脈CT 血管成像（coronary computed tomography angiography, CCTA）檢查者；③擬接受ICA 檢查并測量FFR 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有CCTA 檢查禁忌證；②存在心力衰竭、心臟瓣膜病等器質(zhì)性心臟??；③既往有冠狀動脈支架植入術(shù)或搭橋手術(shù)史；④BMI>35 kg/m2的病人。本研究經(jīng)過解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

表1 納入病人的心血管危險因素及用藥情況

1.2 設(shè)備與方法 采用西門子Somtom Definition Flash 雙源CT 進(jìn)行CTP 和CCTA 檢查，采用負(fù)荷CTP 優(yōu)先方案掃描，掃描前對所有病人進(jìn)行屏氣訓(xùn)練以減少呼吸運動所致偽影。掃描范圍自氣管分叉至心臟膈面下約1 cm。

1.2.1 動態(tài)CTP 將左心室置入CTP 方案成像范圍內(nèi)，首先應(yīng)用輸液泵連續(xù)注射腺苷3 min（3 mg/mL，中國蓬萊康諾藥業(yè)），注射劑量為 0.14 mg·kg-·1min-1，隨后使用SCT210 雙筒高壓注射器（美國Medrad 公司）經(jīng)右側(cè)肘正中靜脈以6 mL/s 的流率注入42 mL非離子型對比劑碘克沙醇（含碘320 mg/mL，GE Healthcare 公司），并在延遲4 s 后開始掃描。掃描參數(shù)：選擇4D 穿梭模式，管電壓為70 kV，管電流為300 mA，掃描時間 28 s，準(zhǔn)直器寬度 2×64×0.6 mm，在z 軸上覆蓋范圍為38 mm，圖像重疊10%，總覆蓋范圍約為72 mm，機架旋轉(zhuǎn)時間280 ms/r，在R 波后250 ms 的收縮期進(jìn)行影像采集。

1.2.2 CCTA 圖像采集在Flash 模式下完成。病人完成CTP 檢查后停止使用腺苷，待10 min 左右恢復(fù)正常心率后（控制在70 次/min 以內(nèi)，必要時使用β 受體阻滯劑），使用高壓注射器經(jīng)右側(cè)肘正中靜脈以5.0 mL/s 的流率注入對比劑60～80 mL，繼以相同的流率同時注射生理鹽水50 mL。采用對比劑示蹤法，將主動脈根部興趣區(qū)的CT 閾值設(shè)為100 HU，自動延遲5 s 觸發(fā)Flash 模式掃描。掃描參數(shù)：管電壓80～120 kV（當(dāng)病人BMI<25 kg/m2時，管電壓選擇80 kV；25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2時選擇 100 kV；BMI≥30 kg/m2選擇 120 kV），管電流 300 mA，準(zhǔn)直器寬度 2 × 64 × 0.6 mm，層厚 0.6 mm，螺距為 3.4，機架旋轉(zhuǎn)時間280 ms/r，在60%R-R 間期采集圖像。

1.3 圖像處理及影像分析 由2 名分別有7 年、8年冠狀動脈CT 三維重建經(jīng)驗且能熟練使用MK 軟件的醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及影像分析。2 名醫(yī)師分別記錄軟件從數(shù)據(jù)導(dǎo)入至結(jié)果保存完畢的處理時間。

1.3.1 CTP 將原始數(shù)據(jù)集（卷積核為B22f）導(dǎo)入MK 軟件，系統(tǒng)自動選擇左心室心肌最佳灌注時相，采用心肌深度學(xué)習(xí)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法自動生成左心室心肌模型（僅必要時手動調(diào)整）。手動標(biāo)定心臟長軸，并在長軸方向上劃分左心室基底層、中層、心尖層和心尖段，軟件可根據(jù)長軸和節(jié)段劃分法自動將心肌劃分為17 個節(jié)段。最后，從左室流出道近主動脈瓣環(huán)處選擇直徑約5 mm 圓形區(qū)域用于測量并獲取AIF[8]，MK 軟件可以自動計算AIF 并擬合出各心肌節(jié)段的TAC 和R（t），計算出對應(yīng)參數(shù)，并繪制對應(yīng)17 節(jié)段極圖（牛眼圖）（圖1）。

圖1 MK 軟件影像分析示意圖。A 圖為自動分割心室；B 圖為自動分割形成的3D 模型；C 圖為手動標(biāo)定長軸；D 圖為手動劃分心室節(jié)段；E 圖為自動劃分為17節(jié)段；F 圖為 MBF 牛眼圖。

1.3.2 CCTA 采用Siemens Syngo.vpn 工作站處理數(shù)據(jù)(卷積核為B26f)，由2 名醫(yī)師獨立分析并測量數(shù)據(jù)，測量結(jié)果不一致時協(xié)商確定。在最大密度投影、容積再現(xiàn)和曲面重組影像上對CCTA 上血管的直徑狹窄程度進(jìn)行分析，以血管狹窄≥50%為標(biāo)準(zhǔn)診斷心肌缺血[3]。

1.4 CTP 參數(shù)計算 MK 軟件自動生成TAC，同時計算TAC 的曲線下面積 （area under the curve,AUC）、最大斜率（maximum rise slope,Max Slope）、對比劑最大濃度（maximum concentration,Max Conc）和達(dá)峰時間（time to top,TTP）等半定量參數(shù)。同時根據(jù)心肌組織的R（t），采用去卷積算法計算出每一節(jié)段的 MBF、心肌血容量（myocardial blood volume,MBV）、平均通過時間（mean transit time, MTT）及峰值時間（time to maximum,Tmax）。

1.5 CT 輻射劑量 記錄CTP 和CCTA 的總劑量長度乘積（dose length product,DLP）和CT 劑量指數(shù)(CT dose index, CTDIvol），計算有效輻射劑量（effective dose,ED），公式為 ED＝DLP×0.014（mSv）[3]。

1.6 ICA 檢查及 FFR 測量 ICA 檢查于 CCTA 檢查后1 周內(nèi)完成。由2 名有10 年以上冠狀動脈介入檢查和治療經(jīng)驗的醫(yī)師完成，2 名醫(yī)師對CTP 和CCTA 結(jié)果未知。取左側(cè)6 個及右側(cè)3 個ICA 投照角度（必要時可適當(dāng)增加），從2 個以上角度查看并記錄冠狀動脈狹窄程度，對狹窄程度為50%~90%的血管進(jìn)行FFR 測量。將壓力導(dǎo)絲（St.Jude Medical,America）置于狹窄血管遠(yuǎn)端，經(jīng)肘前靜脈泵入腺苷（劑量 140 mg·kg-1·min-1），當(dāng)充血達(dá)穩(wěn)態(tài)時記錄壓力，其與平均主動脈壓力的比值為FFR。當(dāng)狹窄≥90%或FFR ≤0.80 時則認(rèn)為存在心肌缺血[12-13]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示。觀察者間一致性用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficients, ICC）表示（ICC<0.40 為差，0.40≤ ICC<0.60 為較差，0.60≤ICC<0.80 為一般，≥0.80 為很好）。采用約登指數(shù)計算MBF 判斷心肌缺血的最佳臨界值，分析CCTA 上的血管直徑狹窄率、MBF 以及兩者聯(lián)合診斷心肌缺血的診斷效能，繪制受試者操作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 測量結(jié)果的一致性分析 研究共納入261 支冠狀動脈和1 479 個心肌節(jié)段。2 名醫(yī)師間一致性分析顯示：在心肌節(jié)段水平上，MTT、MBF、MBV 一致性較好 （0.60≤ICC<0.80），Tmax、AUC、Max Slope、Max Conc 和 TTP 一致性很好（ICC≥0.80），詳見表2；在血管水平上 MTT、MBF、MBV 一致性一般（0.60 ≤ICC<0.80），Tmax、AUC、Max Slope、Max Conc和 TTP 一致性很好（ICC ≥ 0.80），詳見表 3。

表2 2 名觀察者間測量心肌節(jié)段CTP 參數(shù)的一致性分析 n=1 479

表3 2 名觀察者間測量血管CTP 參數(shù)的一致性分析 n=261

2.2 缺血與非缺血冠狀動脈的MBF 比較 納入的261 支冠狀動脈中，45 支（17.24%）為缺血冠狀動脈，216 支(82.76%)為非缺血冠狀動脈。缺血冠狀動脈梗阻部位以遠(yuǎn)供血心肌節(jié)段的平均MBF（[123.14±41.83）mL·100 mL-·1min-1]低于非缺血冠狀動脈供血心肌節(jié)段（[147.47±43.98）mL·100 mL-1·min-1]（t=3.12，P=0.002）；缺血冠狀動脈供血心肌的平均MBF（[124.34±42.86）mL·100 mL-1·min-1]亦低于非缺血冠狀動脈 （[148.68±44.49）mL·100 mL-1·min-1（]t=3.08，P=0.002）。圖2 為該軟件實際應(yīng)用的典型病例。

圖2 MK 軟件在CTP 診斷心肌缺血中的應(yīng)用。病人男，64歲，初步診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。A 圖為采用B26f 核重建的CCTA 曲面重組影像；B 圖為ICA 影像，前降支近段管腔狹窄≥50%（箭）；C 圖為MK 軟件自動劃分心肌短軸的截面圖；D 圖為MK 軟件繪制左室17 節(jié)段MBF 的示意圖。前降支供血的心肌節(jié)段區(qū)域平均MBF 為106.65 mL·100 mL-·1min-1。

2.3 3 種參數(shù)對心肌缺血的診斷效能 在血管水平，MBF 臨界值為 115.0 mL·100 mL-1·min-1。采用血管狹窄≥50%聯(lián)合MBF 對心肌缺血的診斷效能最高，ROC 曲線下面積為 0.91（95%CI：0.87～0.95），敏感度、特異度、準(zhǔn)確度見表4。3 種參數(shù)診斷心肌缺血的ROC 曲線見圖3。

表4 3 種參數(shù)診斷心肌缺血的效能

圖3 MBF 和CCTA 直徑狹窄率診斷心肌缺血的ROC 曲線

2.4 掃描輻射劑量及MK 軟件分析時間 動態(tài)CTP聯(lián)合 CCTA 有效輻射劑量為 （4.83±1.84）mSv，2 名醫(yī)師使用 MK 總平均分析時間為（10.51±1.95）min。

3 討論

近年來，動態(tài)CTP 技術(shù)發(fā)展迅速，是對傳統(tǒng)CCTA 檢查的進(jìn)一步補充，動態(tài)CTP 可一站式獲得冠狀動脈解剖學(xué)和心肌功能學(xué)信息，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，既往動態(tài)CTP 研究主要以人工選擇缺血區(qū)域的方法進(jìn)行分析[14-15]，該方法不僅耗時，占用較多醫(yī)療資源，而且易受醫(yī)生的主觀性影響，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。鑒于此，本團(tuán)隊自主研發(fā)了一款基于人工智能的半自動CTP 自動分析軟件MK。MK 采用Dense V-Network 分割模型[16]，該模型基于人工智能的設(shè)計，能準(zhǔn)確識別左室心肌結(jié)構(gòu)，且該方法可降低計算量，有效提高了分析效率。在實際應(yīng)用中，除必要的劃分心室節(jié)段、矯正識別不準(zhǔn)確的心肌結(jié)構(gòu)及選定興趣區(qū)域外，其余操作均由MK 自動完成，既保證數(shù)據(jù)分析相對準(zhǔn)確，又減少主觀操作內(nèi)容。另外，MK 以心肌節(jié)段為單位計算MBF 而非單獨選擇特定缺血區(qū)域，便于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可重復(fù)性好，可避免人為選擇缺血區(qū)域帶來的選擇偏差。

在本研究中，我們對MK 的性能進(jìn)行了測評。在觀察者間一致性方面，所有半定量參數(shù)（AUC、Max Slope、Max Conc 和TTP）無論在血管水平還是心肌節(jié)段水平上均顯示出很好的一致性（ICC≥0.80），而以上半定量參數(shù)均為TAC 特征性參數(shù)，表明MK 在組織對比劑密度識別以及TAC 的繪制方面具有很好的穩(wěn)定性；而多數(shù)定量參數(shù)（MBV、MBF、MTT）在血管水平和心肌節(jié)段水平上觀察者間一致性一般（0.6≤ICC<0.8），僅 Tmax組間一致性很好（ICC≥0.80），表明在手動分析過程中可能存在引起組間差異的因素。在識別心肌缺血方面，在心肌節(jié)段水平和血管水平上，非缺血心肌MBF 均顯著高于缺血心肌。在診斷心肌缺血準(zhǔn)確性方面，單獨應(yīng)用CCTA 直徑狹窄率≥50%診斷心肌缺血ROC曲線下面積為0.62，單獨應(yīng)用MBF 診斷心肌缺血ROC 曲線下面積為0.76，而兩者聯(lián)合診斷心肌缺血ROC 曲線下面積為0.91，表明一站式動態(tài)CTP 檢查較單獨CCTA 檢查具有增量價值，該結(jié)果與以往同類研究結(jié)果一致[17]。

另外，我們在本研究中采用了FLASH 掃描模式采集CCTA，與動態(tài)CTP 聯(lián)合應(yīng)用的總輻射劑量未超過以往研究輻射劑量(既往研究僅動態(tài)CTP 輻射劑量在5～9 mSv 之間[5])，說明以現(xiàn)有掃描條件可將一站式動態(tài)CTP 掃描輻射劑量降至可接受范圍。同時，半自動分析較手動分析可明顯減少分析時間(傳統(tǒng)手動平均分析時間>40 min，同類半自動分析軟件平均分析時間>15 min)[18]，表明本研究采用的方法具有臨床的實用性和簡便性。

本研究仍具有一定的局限性：①本研究為單中心研究，樣本量較小，MK 的建模方法穩(wěn)定性和操作的可行性仍需進(jìn)一步驗證；②MK 分析過程存在一定的人為操作，可能成為影響參數(shù)一致性的重要因素；③MK 以整節(jié)段為單位分析均值，這并不能夠精確代表實際缺血心肌范圍和缺血程度。未來將繼續(xù)完善MK 自動化分析流程和心肌節(jié)段劃分方法，進(jìn)一步減少人為操作，并細(xì)化區(qū)分和計算心內(nèi)膜下和心外膜下心肌灌注情況。

綜上所述，本研究驗證了基于機器學(xué)習(xí)的CTP半自動分析軟件MK 可以實現(xiàn)準(zhǔn)確、快速、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)分析，能夠為動態(tài)CTP 技術(shù)臨床推廣應(yīng)用提供重要技術(shù)支持。隨著基于人工智能的CTP 自動化分析技術(shù)的發(fā)展，未來同類分析軟件可幫助動態(tài)CTP 技術(shù)更好的應(yīng)用于臨床實踐。