徐子良 文娣娣 趙宏亮 鄭敏文

基于有創(chuàng)冠狀動脈造影（invasive coronary angiography，ICA）的血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）指標(biāo)目前已成為評估冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）血流動力學(xué)嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。由于FFR 測量費(fèi)用昂貴且有創(chuàng)，具有潛在的風(fēng)險，故臨床應(yīng)用受到一定限制?；诠跔顒用}CT 血管成像（coronary computed tomography angiography，CCTA） 的冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）是一種新型的影像生物學(xué)標(biāo)志物[3-4]，PCAT 區(qū)域的CT 值與冠狀動脈狹窄的血流動力學(xué)嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)[5]，但其會隨著后續(xù)藥物治療而發(fā)生變化[6]，因此不能作為CAD 診斷的初篩指標(biāo)[7]。影像組學(xué)可以從影像數(shù)據(jù)中提取大量肉眼無法識別的有用信息，這些信息經(jīng)過篩選可以用于臨床疾病的診斷[8]。相比基于傳統(tǒng)臨床特征及影像特征構(gòu)建的模型，基于影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型有更高的診斷準(zhǔn)確性[9-11]。因此，擬研究PCAT 區(qū)域影像組學(xué)特征能否預(yù)測冠狀動脈狹窄的血流動力學(xué)嚴(yán)重程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013 年6 月—2018年12 月于中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院行CCTA 檢查及FFR 測量的92 例冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）病人的臨床及影像資料，其中男 66 例，女 26 例；年齡 30~77 歲，平均（58.3±10.3）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（29.4±23.0）kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血運(yùn)重建史者；②患有復(fù)雜的先天性心臟?。虎跜CTA 檢查和FFR 測量間隔1 個月以上者；④CCTA 影像質(zhì)量較差且數(shù)據(jù)不完整。92 例病人中43 例有高血壓，39 例有高血脂，37 例有吸煙史，6 例有家族心臟病史。共計122 支冠狀動脈納入研究，平均FFR 值為0.81±0.08，其中64 支冠狀動脈的FFR≤0.80；冠狀動脈鈣化積分范圍 61.2~348.4，中位數(shù)為 188.8；CCTA 與 FFR 測量間隔 1~30 d，平均間隔（7.9±5.6）d。

1.2 CCTA 檢查 采用西門子Somatom Definition Flash 128 排雙源CT 掃描設(shè)備。對于心率≥70 次/min的病人，口服50 mg 美托洛爾控制心率。圖像采集前2 min 病人舌下含服2.5 mg 硝酸異山梨酯以擴(kuò)張冠狀動脈血管。經(jīng)肘正中靜脈推注碘普羅胺（含碘370 mg/mL，拜耳公司），注射劑量為1 mL/kg 體質(zhì)量，注射流率5 mL/s，隨后以相同流率推注生理鹽水40 mL。興趣區(qū)置于主動脈根部，在信號衰減至100 HU 的5 s 后開始采集圖像。采用回顧性心電觸發(fā)螺旋采集，掃描參數(shù)：管電壓100 kV，參考管電流300 mA，自動管電流調(diào)制，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時間0.28 s/r，螺距 0.17~0.5，z-flying 焦點(diǎn)切片準(zhǔn)直 2×128×0.6 mm。圖像采集范圍從氣管分叉處到橫膈膜下方2 cm。所有CCTA 圖像使用傳統(tǒng)的濾過反投影算法重建，使用專為心臟成像設(shè)計的中等平滑內(nèi)核（B26f）。重建層厚0.75 mm、層間距0.5 mm。重建影像傳輸至Siemens syngo MMWP VE 36A 工作站上進(jìn)一步評估，采用Agatston 方法自動計算冠狀動脈鈣化積分。由2 名具有10 年以上工作經(jīng)驗的心血管影像診斷醫(yī)師在不知道FFR 測量結(jié)果的情況下對所有CCTA 影像進(jìn)行分析，分析結(jié)果不一致時2 人共同協(xié)商確定。

1.3 FFR 測量 根據(jù)美國心臟病學(xué)會關(guān)于冠狀動脈造影的建議，通過標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)管插入術(shù)對病人行選擇性 ICA 檢查。使用 0.014 英寸（1 英寸=25.4 mm）壓力傳感尖端導(dǎo)絲測量FFR[12]。通過冠狀動脈內(nèi)推注（左冠狀動脈80 mg，右冠狀動脈40 mg）或靜脈內(nèi)連續(xù)輸注腺苷（140 mg·kg-·1min-1）誘導(dǎo)充血，并在 FFR測量前向冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油以擴(kuò)張冠狀動脈。FFR 范圍為0~1，F(xiàn)FR≤0.80 表示病變特異性缺血。根據(jù)FFR 值將冠狀動脈血管分為狹窄組（FFR≤0.8，68 支）和非狹窄組（FFR＞0.8，54 支）。

1.4 PCAT 區(qū)域定義 PCAT 區(qū)域是指2 倍冠狀動脈血管直徑內(nèi)，血管壁外周區(qū)域CT 值為-190~-30 HU范圍內(nèi)的所有體素。圍繞左冠狀動脈前降支、左回旋支和右冠狀動脈的近端10~50 mm 的節(jié)段進(jìn)行PCAT 區(qū)域分割[5]。共計分割出122 處PCAT 區(qū)域。

1.5 影像組學(xué)特征提取 影像組學(xué)特征的提取是在MATLAB 平臺上通過自定義腳本實(shí)現(xiàn)。從所有PCAT 區(qū)域中提取影像組學(xué)特征。影像組學(xué)特征計算方法參考Aerts 等[8]的研究方法，包括：①一階統(tǒng)計量特征（強(qiáng)度、均值、陡度等，共計13 個）；②形狀特征（球度、表面積、體積等，共計6 個）；③紋理特征（灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征等，共計33 個）。使用三維小波變換對圖像進(jìn)行多分辨力分解，得到8 個小波平面圖像。在原始平面（W0）圖像及 8 個小波平面（W1-W8）圖像上分別提取上述3 類特征，共計提取468 個影像組學(xué)特征。所有特征均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理（測量數(shù)據(jù)減去均值并除以標(biāo)準(zhǔn)差）。通過權(quán)值推導(dǎo)，在100 次交叉驗證里，選取平均累計絕對權(quán)值之和位列前10 的影像組學(xué)特征作為重要特征。其中一階統(tǒng)計量特征2個（W0_Standard Deviation、W4_mean），形狀特性 1個（W6_surface_area），灰度共生矩陣特征 4 個（W0_constrast_mean、W2_Inverse Difference Normalized_mean、W2_AutoCorrelation_mean、W6_AutoCorrelation_mean），灰度游程矩陣特征3 個（W3_Short Run Emphasis_mean、W3_High Gray Level Run Emphasis_mean、W7_LongRunHighGrayLevelEmphasis_mean）。

1.6 3 種預(yù)測模型構(gòu)建

1.6.1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型 使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法從PCAT影像組學(xué)特征中提取有用特征，構(gòu)建冠狀動脈狹窄預(yù)測模型。根據(jù)輸入特征的數(shù)量構(gòu)建一個5 層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其輸入層以PCAT 影像組學(xué)特征作為輸入；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最終提取特征數(shù)量為16；輸出層節(jié)點(diǎn)數(shù)目為2（表示血管狹窄缺血的概率）。

1.6.2 傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)模型和最小絕對值收斂與選擇算子模型 通過MATLAB 平臺上自定義腳本構(gòu)建傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)模型和最小絕對值收斂與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）模型。①傳統(tǒng)統(tǒng)計模型。使用單因素分析從所有影像組學(xué)特征中選出在2 組冠狀動脈血管中（狹窄與不狹窄）差異有統(tǒng)計學(xué)意義的特征，然后利用這些特征構(gòu)建多元邏輯回歸模型，計算相應(yīng)模型指標(biāo)。②LASSO 模型。使用LASSO 回歸在2 組冠狀動脈血管中選擇重要的影像組學(xué)特征，然后利用這些特征構(gòu)建邏輯回歸模型。

1.7 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的訓(xùn)練流程 在Python 3.5 平臺上采用Tensorflow 軟件包自定義腳本實(shí)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的訓(xùn)練與測試。采用深度置信網(wǎng)絡(luò)（deep belief network，DBN）的權(quán)值訓(xùn)練方式對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值進(jìn)行初始化，然后使用真實(shí)的冠狀動脈狹窄標(biāo)簽對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行微調(diào)。具體步驟如下：①采用限制玻爾茲曼機(jī)（restricted boltzmann machine，RBM）的訓(xùn)練方式逐層初始化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各層之間的權(quán)值。②將真實(shí)冠狀動脈狹窄標(biāo)簽與網(wǎng)絡(luò)輸出層對接，微調(diào)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值，完成網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練流程示意圖見圖1。微調(diào)過程中，最大迭代次數(shù)設(shè)置為200 次，初始學(xué)習(xí)率設(shè)置為1e-3，且每50 次迭代，學(xué)習(xí)率除以10。為克服各分組樣本數(shù)量不匹配問題，使用加權(quán)損失函數(shù)[13]作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的損失函數(shù)。采用Adam 更新算法對網(wǎng)絡(luò)權(quán)值進(jìn)行更新，其一階矩和二階矩的指數(shù)衰減率分別設(shè)置為0.9 和0.999，各節(jié)點(diǎn)激活函數(shù)為Sigmoid 函數(shù)。模型訓(xùn)練終止條件包括：①達(dá)到最大迭代次數(shù)；②連續(xù)5 次迭代，測試集損失單調(diào)升高（過擬合）；③連續(xù)5 次迭代，測試集損失的變化絕對值不超過1e-5（飽和）。122 支血管按4∶1 的比例分為訓(xùn)練集和測試集，即96 支血管用于訓(xùn)練，26 支血管用于測試。為了克服隨機(jī)分組效應(yīng)對結(jié)果造成的影響，上述過程重復(fù)100 次，每一次都重新對所有血管進(jìn)行隨機(jī)分組。

圖1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練流程示意圖

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗。采用Pearson相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。采用受試者操作特征（ROC）曲線評估模型預(yù)測冠狀動脈狹窄的性能，并計算準(zhǔn)確度、敏感度、特異度及ROC 曲線下面積（AUC）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 種預(yù)測模型的性能比較 3 種預(yù)測模型中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測效能最高，其準(zhǔn)確度、敏感度、特異度和AUC 分別為81.19%、81.23%、81.16%和0.781 3（0.773 8～0.788 8）。詳見表 1。

表1 3 種冠狀動脈狹窄預(yù)測模型的性能

2.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征、原始影像組學(xué)特征與真實(shí)標(biāo)簽的相關(guān)性分析 16 個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征與真實(shí)冠狀動脈狹窄標(biāo)簽的相關(guān)性 [最大絕對相關(guān)系數(shù)（r最大）=0.683 8，P<0.001，平均絕對相關(guān)系數(shù)（r平均）=0.261 1]高于原始影像組學(xué)特征與真實(shí)標(biāo)簽的相關(guān)性（r最大=0.238 9，P=0.008 和 r平均=0.090 5）。

2.3 狹窄組與非狹窄組重要影像組學(xué)特征比較 狹窄組的W6_surface_area 高于非狹窄組，而W6_Auto Correlation_mean 低于非狹窄組（均 P＜0.05），其余特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 狹窄組與非狹窄組重要影像組學(xué)特征比較

3 討論

3.1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在特征運(yùn)用上的優(yōu)勢 傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)模型通常以2 組間是否存在差異為標(biāo)準(zhǔn)篩選特征，模型的運(yùn)算方法并沒有考慮到各個特征之間的聯(lián)系，所提取的特征通常具有割裂性，因而無法很好地配合完成冠狀動脈狹窄的預(yù)測，模型性能不佳。采用目前主流特征降維方法的LASSO 模型則在一定程度上克服了這一缺陷，其選擇特征時會考慮特征之間的聯(lián)系，因而構(gòu)建出來的冠狀動脈狹窄預(yù)測模型性能優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)模型。雖然特征降維方法考慮了輸入特征之間的信息，并從中選擇出配合程度最好的那些特征，用于完成特定的任務(wù)，但是與傳統(tǒng)統(tǒng)計方法一樣，均要舍棄一部分“無用”的特征。這些“無用”的特征雖然在組間的差異可能無統(tǒng)計學(xué)意義或者對模型貢獻(xiàn)不及其他特征，但是其對任務(wù)的完成并非完全沒有作用。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型利用其本身的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)映射，能夠很好地克服上述缺陷。本研究通過提取輸入層與第一隱層之間（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)前兩層）的權(quán)值發(fā)現(xiàn)，對于所有輸入的影像組學(xué)特征，其累計絕對權(quán)值之和并沒有十分大的差距，這說明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)充分利用了每一個輸入的影像組學(xué)特征。本研究對比了3 種預(yù)測模型，結(jié)果也顯示使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法所構(gòu)建的冠狀動脈狹窄預(yù)測模型的預(yù)測性能最佳。

3.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在特征融合上的優(yōu)勢 傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法（單因素分析降維+多元邏輯回歸）和目前主流的降維+機(jī)器學(xué)習(xí)方法（例如本研究所使用LASSO降維+邏輯歸回）雖然在一定程度上可以構(gòu)建出相對較好的模型，但是其本質(zhì)還是利用挑選出來的特征構(gòu)建模型，并沒有對其進(jìn)行信息整合。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會通過隱層對原始輸入影像組學(xué)特征進(jìn)行篩選及融合，再借由輸出層完成對隱層最后一層的映射，完成模型的構(gòu)建。本研究使用sigmoid 函數(shù)作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活函數(shù)，因此完成了集特征融合和邏輯回歸為一體的模型構(gòu)建過程。本研究對原始影像組學(xué)特征進(jìn)行融合，結(jié)果顯示16 個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征與真實(shí)冠狀動脈狹窄標(biāo)簽的相關(guān)性明顯高于各PCAT影像組學(xué)特征與標(biāo)簽的相關(guān)性，這充分表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對輸入特征具有極佳的融合能力。

3.3 重要影像組學(xué)特征分析 本研究通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)權(quán)值遞推發(fā)現(xiàn)，10 個影像組學(xué)特征對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的貢獻(xiàn)最大（100 次交叉驗證里，平均累計絕對權(quán)值之和位列前10）?；叶裙采仃囂卣髂軌蚍从程囟ǚ较蛏螾CAT 組織之間的空間變化關(guān)系，而灰度游程矩陣特征能夠反映特定方向上PCAT 組織變化的一致性情況。在這10 個影像組學(xué)特征里，PCAT在小波層面映射后的特征居多（8 個），且其中7 個為紋理特征。這些結(jié)果表明，相比于原始影像層面，PCAT 在小波層面紋理上的差異能夠更好地反映PCAT 的異質(zhì)性變化。因此，這10 個影像組學(xué)特征也許可以作為預(yù)測冠狀動脈是否缺血的關(guān)鍵性特征，應(yīng)當(dāng)予以重視。在這些重要特征里，有2 個小波層面的特征在狹窄組與非狹窄組之間存在差異，分別是 W6_surface_area 和 W6_Auto Correlation_mean。W6 通常反映PCAT 內(nèi)部CT 值的高頻變化的部分，狹窄組W6 的PCAT 形狀特征表面積顯著大于非狹窄組，而紋理自相關(guān)程度顯著低于非狹窄組，表明狹窄組PCAT 分布的不均勻程度要大于非狹窄組。上述研究結(jié)果表明冠狀動脈狹窄可能會引發(fā)其周圍脂肪組織的分布發(fā)生變化，因此PCAT 的分布情況或許可以作為判斷冠狀動脈是否狹窄的重要依據(jù)。狹窄組與非狹窄組重要影像組學(xué)特征比較結(jié)果表明，2 組間存在差異的“有用”特征并不一定會對模型有很大貢獻(xiàn)，而是那些2 組間不存在差異的“無用”特征往往會對模型有一定的貢獻(xiàn)，這些結(jié)果進(jìn)一步體現(xiàn)出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相較于傳統(tǒng)統(tǒng)計方法的優(yōu)勢。

本研究尚存在一定局限性：首先，研究數(shù)據(jù)均來自同一中心，因此所提取的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特征的泛化性需要進(jìn)一步通過其他中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證；其次，研究的樣本量不足，模型存在一定的過擬合問題。今后可以在研究中引入多中心數(shù)據(jù)并增加病例來進(jìn)一步分析。

總之，本研究采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，以PCAT 區(qū)域影像組學(xué)特征為輸入，構(gòu)建了冠狀動脈狹窄預(yù)測模型。結(jié)果表明，以影像組學(xué)特征為輸入的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以很好地預(yù)測冠狀動脈狹窄，且預(yù)測性能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法及LASSO 方法。其中10個PCAT 區(qū)域影像組學(xué)特征或許在預(yù)測冠狀動脈狹窄的血流動力學(xué)方面具有重要意義。