尚靳 郭妍 馬躍 侯陽

冠狀動脈疾病是全球范圍內(nèi)人類的主要死亡原因，而急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是其中常見的首發(fā)表現(xiàn)[1]。冠狀動脈CT 血管成像 （coronary computed tomography angiography,CCTA）作為一種無創(chuàng)性成像模式，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于可疑冠心病病人的評估與診斷[2-3]。

管壁炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的主要因素，可促進冠狀動脈粥樣硬化的進展及破裂，從而誘發(fā)ACS 的發(fā)生[4]。在動脈粥樣硬化形成過程中炎性血管壁以旁分泌形式向冠狀動脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）分泌多種促炎因子，導(dǎo)致PCAT 的水/脂比例失衡、前體脂肪細胞分化和脂質(zhì)蓄積受抑制[5-6]?；诖耍珹ntonopoulos等[7]提出了一種新型無創(chuàng)影像標志物，即血管周圍脂肪密度指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI），它通過評估PCAT 的CT 密度變化來量化由血管炎癥引起的PCAT 組成成分的改變。FAI 是一種敏感的、能夠動態(tài)反映冠狀動脈炎癥的生物標志物，并且是心臟不良事件的獨立預(yù)測指標[7-8]。然而，PCAT 組成成分的變化不僅與血管炎癥有關(guān)，而且與纖維化和微血管重塑導(dǎo)致的脂肪組織功能失調(diào)密切相關(guān)[9-10]。因此，單純依靠CT 密度變化來反映PCAT 成分的變化，在一定程度上會導(dǎo)致檢測PCAT 異常的敏感性受限。

影像組學(xué)是指從醫(yī)學(xué)圖像中提取數(shù)千個定量特征的過程，利用機器學(xué)習(xí)等計算機技術(shù)進行分析，篩選出有價值的影像特征，為臨床提供輔助決策支持的研究手段[11-12]。影像組學(xué)最初主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究，近幾年相關(guān)研究揭示了它在冠心病的診斷、對不良心血管事件的預(yù)測、監(jiān)測疾病進展和評估預(yù)后方面具有一定的潛在應(yīng)用價值[13-15]。目前基于冠狀動脈斑塊周圍的PCAT 組學(xué)對未來ACS事件的預(yù)測方面研究甚少。因此，本研究旨在探討基于CCTA 的PCAT 影像組學(xué)對疑似冠心病病人2年內(nèi)發(fā)生ACS 的預(yù)測能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015 年1 月—2019年12 月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院接受CCTA檢查疑似冠心病病人，檢查后2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的病人 81 例，年齡 44~85 歲，平均(64.01±10.09)歲，男 57例，女24 例；其中心肌梗死34 例，不穩(wěn)定型心絞痛47 例；CCTA 檢查與ACS 發(fā)生的平均間隔時間為（14.12±10.67）個月。隨后選取同期CCTA 檢查后2年內(nèi)未發(fā)生ACS 的疑似冠心病病人81 例作為對照，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、傳統(tǒng)心血管危險因素和基線治療藥物均與ACS 病人匹配，年齡39~89 歲，平均（62.91±10.11）歲，男 56 例，女 25 例。納入標準：①臨床資料完整；②具備完整的隨訪記錄。排除標準：①既往有心肌梗死、血運重建或其他心臟手術(shù)史；②CCTA 檢查無確切冠狀動脈病變；③CCTA 影像質(zhì)量不適合診斷。將2 組病人以3∶1的比例隨機分為訓(xùn)練集（ACS 組60 例，對照組60例）和驗證集（ACS 組21 例，對照組21 例）。

1.2 設(shè)備與方法 采用飛利浦公司Philips Brilliance iCT 及 Philips Spectral IQon 進行 CCTA 檢查，掃描范圍從氣管分叉下方1 cm 處至心底。采用對比劑示蹤觸發(fā)技術(shù)，興趣區(qū)（ROI）設(shè)定于主肺動脈窗層面的升主動脈內(nèi)，觸發(fā)閾值為150 HU，達閾值后囑病人屏氣，6 s 后開始掃描。使用Ulrich REF XD 2051雙筒高壓注射器、18 G 套管針經(jīng)肘靜脈注射對比劑碘海醇（含碘350 mg/mL），注射劑量0.6~0.8 mL/kg體質(zhì)量對比劑注射流率4.0~6.0 mL/s。掃描參數(shù)：iCT管電壓100 或120 kV，IQon CT 120 kV；均采用管電流自動調(diào)節(jié)技術(shù)（前瞻性門控劑量指數(shù)=13，觸發(fā)時相R-R 間期78%，設(shè)置±3%緩沖區(qū)進行曝光及數(shù)據(jù)采集；回顧性門控劑量指數(shù)=28），旋轉(zhuǎn)時間0.27 s；準直：iCT，128×0.625 mm；IQon CT，64×0.625 mm。FOV 250 mm×250 mm，重建層厚0.9 mm，重建間隔0.45 mm。心率≥70 次/min 者，檢查前口服酒石酸美托洛爾25～50 mg 以降低和穩(wěn)定心率。

1.3 影像分析 采用飛利浦IntelliSpace Portal 軟件進行影像重建與后處理分析，沿垂直于斑塊長軸的方向調(diào)整并重建CCTA 影像以獲取斑塊的最佳顯示效果。使用ITK SNAP（http://www.itk-snap.org/）開源軟件在斑塊顯示的所有橫斷面影像上手動勾畫ROI，以冠狀動脈管腔為中心，ROI 選取冠狀動脈直徑2 倍的圓形區(qū)域。隨后，使用MATLAB 軟件（version 2017b; Mathworks, Natick, Mass）自動提取ROI 內(nèi)-190~-30 HU 之間的所有體素（即 PCAT）。分別選取ACS 組罪犯斑塊和對照組狹窄程度最高的斑塊 PCAT 進行圖像分割。采用 A.K.（GE Healthcare,China）軟件自動提取符合IBSI[16]標準的PCAT 影像組學(xué)特征（107 個），包括形態(tài)學(xué)特征、一階直方圖特征及高階紋理特征。為了保證模型的魯棒性和穩(wěn)定性，從2 組中隨機選擇30%的病人（ACS組25 例，對照組25 例）并計算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient,ICC）。剔除穩(wěn)定性差的特征，保留ICC>0.75 的特征。采用Spearman 相關(guān)性分析剔除相關(guān)系數(shù)|r|>0.9 的特征，使用梯度提升決策樹進行特征降維，基于最小損失函數(shù)的原則選擇最優(yōu)特征。采用多因素Logistic 回歸分析構(gòu)建基于最優(yōu)組學(xué)特征的PCAT 影像組學(xué)評分模型，同時基于PCAT組學(xué)特征中的平均CT 密度值構(gòu)建PCAT 密度模型。基于CCTA 的PCAT 影像組學(xué)流程詳見圖1。

圖1 PCAT 影像組學(xué)流程圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 軟件（3.5.1 版）和Python（3.5.6 版）軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，2 組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位距[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗。采用DeLong 檢驗比較不同模型或不同數(shù)據(jù)集之間的差異。繪制受試者操作特征（ROC）曲線來評價2 種模型預(yù)測2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的診斷效能，并計算ROC 曲線下面積(AUC)；繪制校準曲線來比較模型的擬合度；繪制決策曲線來比較模型的臨床應(yīng)用價值。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 訓(xùn)練集和驗證集中病人臨床資料比較 訓(xùn)練集和驗證集中，ACS 組和對照組病人的臨床資料間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 各組病人臨床資料的比較 例（%）

2.2 特征篩選及建模 基于CCTA 影像所示的冠狀動脈斑塊周圍PCAT 共提取107 個影像組學(xué)特征，其中103 個特征具有良好的穩(wěn)定性（ICC>0.75）；剔除相關(guān)系數(shù)|r|>0.9 的特征后剩余51 個特征，使用梯度提升決策樹進行特征降維，最終篩選出21 個最優(yōu)影像組學(xué)特征，包括形態(tài)學(xué)特征5 個，分別為shape_Flatness、shape_LeastAxisLength、shape_Major AxisLength、shape_Maximum2DDiameterSlice、shape_VoxelVolume；直方圖特征 1 個（firstorder_TotalEnergy）；紋理特征 15 個，分別為 glcm_ClusterShade、glcm_Contrast、glcm_Idmn、glcm_InverseVariance、glcm_SumEntropy、gldm_DependenceEntropy、gldm_DependenceVariance、gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis、glrlm_RunEntropy、glszm_GrayLevelNon-UniformityNormalized、glszm_GrayLevelVariance、glszm_HighGrayLevelZoneEmphasis、glszm_LowGrayLevel-ZoneEmphasis 、glszm_SmallAreaLowGrayLevelEm -phasis、ZoneEntropy。通過多因素Logistic 回歸分析構(gòu)建了PCAT 影像組學(xué)評分模型?；谔崛〉腜CAT 組學(xué)特征中平均CT 密度值構(gòu)建了PCAT 密度模型。

2.3 2 種模型預(yù)測2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的診斷效能分析 ROC 曲線分析顯示，PCAT 影像組學(xué)評分模型在訓(xùn)練集及驗證集中的AUC（AUC=0.841，0.839）均高于 PCAT 密度模型（AUC=0.603，0.588）（圖 2）。Delong 檢驗結(jié)果顯示：在訓(xùn)練集中，PCAT 影像組學(xué)評分模型的診斷效能優(yōu)于PCAT 密度模型（P<0.001），并在驗證集中得到驗證（P=0.003）。校準曲線顯示，PCAT 影像組學(xué)評分對發(fā)生ACS 事件的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果一致性高于PCAT 密度模型（圖3）。決策曲線顯示，PCAT 影像組學(xué)評分的臨床應(yīng)用價值顯著優(yōu)于PCAT 密度模型（圖4）。

圖2 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評分模型在訓(xùn)練集（A）和驗證集（B）中的ROC 曲線

圖3 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評分模型在訓(xùn)練集（A）和驗證集（B）中的校準曲線

圖4 PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評分模型在訓(xùn)練集（A）和驗證集（B）中的決策曲線

3 討論

血管炎癥是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、易損斑塊形成和破裂的主要因素。作為一種新型的、敏感的生物影像標志物，F(xiàn)AI 主要通過捕捉PCAT 的平均密度值來間接反映冠狀動脈炎癥情況，且FAI 可以反映ACS 事件后局部炎癥狀態(tài)的動態(tài)變化，并跟蹤抗炎干預(yù)對冠狀動脈疾病的影響，甚至在心血管不良事件的預(yù)測方面具有潛在的臨床應(yīng)用價值[17-18]。然而，當前基于CT 密度的測量方法僅揭示了PCAT的平均體素大小，而未考慮體素之間復(fù)雜的空間關(guān)系。因此，本研究基于影像組學(xué)的分析方法，利用計算機自動提取肉眼無法識別的高維定量特征（包括形狀、直方圖、紋理等特征），并基于機器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建影像組學(xué)模型，從而預(yù)測疑似冠心病病人是否會在未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件。

本研究從冠狀動脈斑塊周圍PCAT 中共提取了107 個基于CCTA 的影像組學(xué)特征，經(jīng)過一系列特征選擇，最終篩選出21 個最優(yōu)的ACS 預(yù)測因子，其中形態(tài)學(xué)特征5 個、直方圖特征1 個、紋理特征15個。這些紋理特征能夠通過量化灰度區(qū)域，反映出像素點的空間分布、灰度行程及分布均勻程度，并進一步提供關(guān)于PCAT 異質(zhì)性的相關(guān)定量信息[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PCAT 的紋理分布越不均勻，計算獲得的PCAT 影像組學(xué)評分越高，病人未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 的風(fēng)險越大，這表明影像組學(xué)揭示的PCAT異質(zhì)性可能反映了斑塊周圍脂肪組織的早期病理生理變化。此外，本研究中ACS 組和對照組的PCAT影像組學(xué)特征差異可能受病變周圍局部炎癥反應(yīng)的影響，亦可能與隨后的斑塊破裂密切相關(guān)。

本研究基于CCTA 提取的PCAT 密度值和最優(yōu)影像組學(xué)特征分別建立了PCAT 密度和PCAT 影像組學(xué)評分模型，并從診斷性能、校準性能及臨床應(yīng)用價值這3 方面驗證了PCAT 影像組學(xué)評分對預(yù)測未來2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的能力優(yōu)于PCAT 密度。Oikonomou 等[14]采用影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法揭示了PCAT影像組學(xué)特征與脂肪組織炎癥、纖維化和微血管重塑的基因表達之間的相關(guān)性；同時發(fā)現(xiàn)脂肪影像組學(xué)特征（fat radiomic profile，F(xiàn)RP）作為一種新型生物影像標志物，可以超越傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險分層，有助于提高對冠心病病人5 年內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險預(yù)測能力。最近一項前瞻性病例對照研究[15]結(jié)果顯示，急性心肌梗死病人和冠心病病人比較，急性心肌梗死病人和無冠心病病人比較，2 組病人間PCAT 影像組學(xué)特征均存在顯著差異，尤其是紋理和幾何特征；研究中建立的PCAT 影像組學(xué)模型在識別急性心肌梗死病人方面優(yōu)于PCAT 密度模型（AUC 分別為 0.87、0.77）。陶等[20]發(fā)現(xiàn)基于CCTA 影像的PCAT 直方圖參數(shù)在鑒別ACS 及穩(wěn)定型冠心病方面具有較高的價值（AUC=0.90）。因此，基于PCAT 提取的影像組學(xué)特征可為疑似冠心病病人提供更多的預(yù)測信息，有助于識別高危病人，提高對心血管不良事件的預(yù)測能力，改善心血管風(fēng)險分層。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究為單中心回顧性研究，驗證集樣本量較少，且無外部驗證，模型的預(yù)測效能有待于在大樣本、多中心研究中進一步驗證；②本研究采用手動勾畫ROI 的方法相對耗時且容易受人為因素的影響，主要探究的是冠狀動脈斑塊PCAT 組學(xué)特征對隨后發(fā)生ACS 事件的預(yù)測能力，后續(xù)會嘗試利用自動分割方法規(guī)避人為主觀因素可能引起的差異，進一步探究是否三支主干血管的PCAT 可以更好地替代病變周圍的PCAT，從而揭示疑似冠心病病人的預(yù)后風(fēng)險；③本研究僅集中于PCAT 影像組學(xué)分析對未來發(fā)生ACS事件的影響，未考慮冠狀動脈斑塊特征的預(yù)測價值，下一步將探究聯(lián)合PCAT 組學(xué)特征和斑塊特征進一步提高ACS 的預(yù)測能力。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)基于CCTA 的PCAT 影像組學(xué)特征可為ACS 事件的發(fā)生提供更多的預(yù)測信息，PCAT 影像組學(xué)評分對2 年內(nèi)發(fā)生ACS 事件的預(yù)測能力顯著優(yōu)于PCAT 密度。