石玉

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院，成都610041

骨量丟失與骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折一直是威脅人類健康尤其是中老年人健康的主要疾病，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會調(diào)查的結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為中國50歲以上人群的重要健康問題，中老年女性骨質(zhì)疏松問題尤為嚴(yán)重。隨著中國人口老齡化的進(jìn)程，患有骨質(zhì)疏松癥的患者人數(shù)將迅速增加。更為嚴(yán)重的是，調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，中國低骨量人群龐大，是骨質(zhì)疏松癥的高危人群，但是因?yàn)樵缙诠橇縼G失病癥不明顯，并沒有引起人們的足夠重視，耽誤了病癥的治療[1]。盡管近些年來，越來越多的科研工作結(jié)合臨床治療開發(fā)了多種藥物，例如針對RANKL的藥物地舒單抗（De‐nosumab），二磷酸鹽類藥物以及美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的新藥TYMLOS（abaloparatide）注射液等等，在一定程度上對治療骨質(zhì)疏松起到有效作用。但是，隨著用藥療程的延長，藥效減弱、藥物安全性以及藥物對機(jī)體的不良反應(yīng)漸漸引起人們的關(guān)注[2-3]。因此，尋找更為有效的治療方案成為本領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)。成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞是骨骼系統(tǒng)中重要的細(xì)胞類型，直接參與并影響成年個體的骨骼重建。由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成以及由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收共同調(diào)控著骨穩(wěn)態(tài)；如果骨形成與骨吸收的平衡被打破，極易造成骨量丟失，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。因此，研究對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、活性和功能的調(diào)控機(jī)制對于更好地了解骨質(zhì)疏松的發(fā)病原理以及發(fā)現(xiàn)新的治療方案至關(guān)重要。在研究細(xì)胞分化過程中，以往的研究大多集中于研究內(nèi)分泌、旁分泌信號或者轉(zhuǎn)錄因子如何調(diào)控成骨、破骨細(xì)胞的特異基因表達(dá)水平，從而促進(jìn)或是抑制其分化[4-7]。但是細(xì)胞分化過程中的另外一個重要特征往往被忽略，那就是細(xì)胞如何獲得特定的生物學(xué)功能，比如成骨細(xì)胞沉積膠原、破骨細(xì)胞分泌蛋白酶等，這一過程涉及到大量的能量代謝調(diào)控；目前，對于這方面的研究還處于起步階段[8]。這篇綜述將總結(jié)目前能量代謝主要是葡萄糖代謝是如何調(diào)控成骨、破骨分化這一重要生物學(xué)過程的。

1 葡萄糖代謝和成骨細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)過一系列的分化過程最終分化成為成骨細(xì)胞，同時在不同階段表達(dá)特異的分子標(biāo)記物[4]。成骨細(xì)胞成熟后附著在骨表面，一些最終被包被在骨基質(zhì)中成為骨細(xì)胞或者成為骨襯細(xì)胞，還有一部分發(fā)生凋亡，被機(jī)體代謝掉（圖1）。目前，對于間充質(zhì)干細(xì)胞以及前體細(xì)胞分化成為成骨細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制研究，已經(jīng)有了明顯的進(jìn)展，但是對于細(xì)胞水平上能量代謝如何影響成骨細(xì)胞生物學(xué)功能的研究還處于起步階段。

圖1 成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞Fig 1 Osteoblasts and osteoclasts

眾所周知，氧化磷酸化與糖酵解相比，可以產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）。但是研究表明，成骨細(xì)胞在氧氣充足的情況下更傾向于使用有氧糖酵解方式將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸[9]，而不是使用三羧酸循環(huán)代謝葡萄糖。此現(xiàn)象最早在骨片培養(yǎng)和離體骨細(xì)胞培養(yǎng)中被檢測到[10-12]；后續(xù)研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，顱蓋骨前體細(xì)胞在β-甘油磷酸鈉以及抗壞血酸聯(lián)合促進(jìn)成骨分化過程中，有氧糖酵解明顯增強(qiáng)。有意思的是，在成熟的成骨細(xì)胞中存在更多的線粒體，但是這并沒有改變細(xì)胞傾向于使用有氧糖酵解的頻率[15-16]。近期研究[17]還發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞中葡萄糖的有氧糖酵解反應(yīng)產(chǎn)生能量占到80%左右，并且隨著成骨細(xì)胞的成熟，線粒體呼吸反應(yīng)逐漸減弱，有氧糖酵解成為主要的能量獲取方式。這些數(shù)據(jù)證明，葡萄糖的代謝方式會發(fā)生明顯的改變以適應(yīng)細(xì)胞在分化過程中對能量的需求。但是目前，對于成骨細(xì)胞為何傾向于使用有氧糖酵解途徑代謝葡萄糖仍然不清楚。很可能，有氧糖酵解途徑產(chǎn)生更多的用于成骨細(xì)胞分化的中間代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物有利于成骨細(xì)胞內(nèi)活躍的合成反應(yīng)。此外，糖酵解被證明可以有效降低氧化磷酸化中活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，有效地阻止了干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化過程[18-19]。另外一種可能是，有氧糖酵解過程直接改變了表觀遺傳修飾過程中的酶或是底物的水平[20-21]，從而在干細(xì)胞定向分化中起到關(guān)鍵作用；例如，Wnt信號降低了細(xì)胞核內(nèi)的檸檬酸以及乙酰輔酶A的水平，這也解釋了為何Wnt可以大規(guī)模抑制組蛋白乙?；?，從而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪、軟骨方向的分化能力[22]。

近期有越來越多的文章證明，有氧糖酵解在成骨向細(xì)胞中直接被多種關(guān)鍵的分子通路所調(diào)控。目前有文獻(xiàn)指出，在治療骨質(zhì)疏松癥中最為常用的藥物——甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）類藥物，可以促進(jìn)骨片的葡萄糖吸收以及乳糖的產(chǎn)生[23-24]。在機(jī)制層面有文章[25]報道，PTH信號通路通過間接調(diào)控胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，Igf1r）增強(qiáng)有氧糖酵解，這一過程通過mTORC2介導(dǎo)；通過藥物DCA降低有氧糖酵解水平，可以促進(jìn)丙酮酸更多地進(jìn)入三羧酸循環(huán)，從而抑制PTH對間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的促進(jìn)作用以及PTH對骨量的增加效果。為了進(jìn)一步闡述有氧糖酵解和骨形成之間的關(guān)系，科學(xué)家在小鼠體內(nèi)過表達(dá)促進(jìn)有氧糖酵解的低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，Hif）1α，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一操作明顯地促進(jìn)了骨形成；更為重要的是，注射DCA藥物抑制有氧糖酵解的同時，顯著的逆轉(zhuǎn)了Hif1α引起的骨量增加，這一部分?jǐn)?shù)據(jù)更加有力地證明了有氧糖酵解在體內(nèi)對骨量增加的促進(jìn)作用[26]。除了促骨形成的PTH通路之外，Wnt以及Notch等在骨發(fā)育中不可或缺的信號通路同樣可以通過調(diào)控糖酵解，進(jìn)而引起骨量的改變。Wnt家族蛋白是骨形成過程中研究最為全面的分子之一，Wnt3a-Lrp5信號級聯(lián)反應(yīng)，可以迅速地升高糖酵解過程中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及催化酶，比如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，Glut）1、HK2、乳酸脫氫酶（lactate dehydroge‐nase，Ldh）a以及Pdk1等的mRNA和蛋白水平，并且這些基因被Wnt3a下游的mTORC2所調(diào)控。升高Glut1和HK2的表達(dá)水平可以提升有氧糖酵解的效率，同時Ldha以及Pdk1的升高有利于丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳糖，最終促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[27]。Notch家族被認(rèn)為是控制細(xì)胞命運(yùn)的重要信號，之前的研究[28-29]指出，Notch維持骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞群體，同時抑制干細(xì)胞的成骨分化。近期文獻(xiàn)報道，通過Jagged1或是Notch2胞內(nèi)部分（NICD）激活Notch通路，可以顯著抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的葡萄糖代謝和成骨細(xì)胞分化；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，特異的在四肢骨間充質(zhì)干細(xì)胞中敲除Notch2可以增加有氧糖酵解以及骨形成。在機(jī)制層面，有研究[30]還揭示了Notch通過AMP依賴的蛋白激酶（ade‐nosine 5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK）通路調(diào)控這一表型。另一個骨骼發(fā)育重要的調(diào)控分子Hedgehog通路被報道通過非經(jīng)典途徑，在肌肉和棕色脂肪組織中，促進(jìn)了有氧糖酵解[31]。雖然Hedgehog對成骨細(xì)胞的糖代謝方式還沒有明確研究，但是有工作[32]指出Hedgehog通路可以通過mTORC2促進(jìn)骨形成；同時mTORC2又被多次報道是糖代謝途徑中重要的調(diào)控因子。因此，研究Hedgehog在有氧糖酵解和骨形成中的調(diào)控機(jī)制，以及三者之間的關(guān)系，將對深入了解Hedgehog通路十分重要（圖2）。

圖2 成骨分化細(xì)胞信號通路與糖代謝Fig 2 Signal pathway of osteoblast differentiation cells and glucose metabolism

除了成骨細(xì)胞，終末分化的骨細(xì)胞生物學(xué)功能同樣受到糖代謝的調(diào)控。骨細(xì)胞可以分泌骨鈣素和核因子κB受體活化因子配體（receptor activa‐tor of nuclear factor-κB ligand，RANKL），前者對骨穩(wěn)態(tài)維持至關(guān)重要，而后者則調(diào)控著破骨細(xì)胞的活性。最新研究指出，MLO-Y4-A2骨細(xì)胞系表達(dá)Glut1基因，并且骨細(xì)胞在Glut1抑制劑phloretin作用下，明顯減少對葡萄糖的攝取，進(jìn)而通過AMPK通路降低骨細(xì)胞骨鈣素和RANKL的分泌量。這些數(shù)據(jù)提示，降低骨細(xì)胞葡萄糖攝取可以通過降低骨鈣素表達(dá)以及抑制RANKL誘導(dǎo)的骨吸收來維持骨穩(wěn)態(tài)[33]。

2 葡萄糖代謝和破骨細(xì)胞

破骨細(xì)胞分化自造血細(xì)胞，是一種個體大、多細(xì)胞核、在體內(nèi)負(fù)責(zé)吸收骨基質(zhì)的細(xì)胞，同時也是維持骨穩(wěn)態(tài)的主要細(xì)胞種類。巨噬細(xì)胞經(jīng)過巨噬細(xì)胞克隆刺激因子（macrophage-colony stimu‐lating factor，M-CSF）以及RANKL的作用逐漸分化成為破骨細(xì)胞[7]（圖1）。

不同于間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，在RANKL刺激巨噬細(xì)胞向破骨前體細(xì)胞分化的過程中，氧化磷酸化以及有氧糖酵解都有明顯增加[34]。此前研究[35]顯示，氧化磷酸化被抑制會造成破骨前體細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化的阻滯。體內(nèi)敲除參與氧化磷酸化的Ndufs4基因，可以有效阻止破骨細(xì)胞的分化，最終導(dǎo)致骨硬化病[36]。此外，利用Ca‐thepsin K重組酶小鼠模型，特異性敲除線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，Tfam）明顯地降低了破骨細(xì)胞的胞內(nèi)ATP水平，同時促進(jìn)了其凋亡[37]。

另一方面近期研究指出，破骨細(xì)胞成熟過程中有氧糖酵解的產(chǎn)物——乳酸也有明顯增加；隨后的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，在破骨前體細(xì)胞中特異敲除Glut1基因，導(dǎo)致有氧糖酵解減弱，雖然氧化磷酸化水平無明顯缺陷，但是這一敲除實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致了破骨形成障礙[38]。并且，體內(nèi)敲除有氧糖酵解重要的催化酶Ldha或者Ldhb，會減弱糖酵解和氧化磷酸化，引起破骨細(xì)胞形成障礙[39]。這些結(jié)果都說明，線粒體呼吸與糖酵解在破骨細(xì)胞分化這一過程中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，共同影響其分化與最終成熟。

到目前為止，葡萄糖不僅被認(rèn)為是調(diào)控破骨細(xì)胞分化與形成的主要能量來源，而且對成熟的破骨細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能也是十分重要的。早期研究[40]證明，雞的破骨細(xì)胞需要葡萄糖作為能量來源發(fā)揮骨吸收的作用，在骨表面的成熟破骨細(xì)胞明顯的增強(qiáng)了對葡萄糖的攝取量。隨后，該實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家[41]同樣使用雞的破骨細(xì)胞作為研究對象，發(fā)現(xiàn)用于反映破骨細(xì)胞骨吸收活力的VATPase基因的蛋白和mRNA水平都有明顯的增加。與成骨細(xì)胞類似，在培養(yǎng)基內(nèi)減少葡萄糖或是在小鼠體內(nèi)特異的敲除Hif1α都可以有效的降低破骨細(xì)胞的骨吸收能力[42]。免疫熒光研究[36]顯示，一些糖酵解中重要的酶富集在破骨細(xì)胞極化反應(yīng)后的細(xì)胞肌動蛋白環(huán)附近。這說明，不同于破骨細(xì)胞分化過程需要線粒體的氧化磷酸化、糖酵解以及其他代謝產(chǎn)物提供能量，成熟的破骨細(xì)胞更依賴活躍的糖酵解來發(fā)揮骨吸收的作用。但值得注意的是，在培養(yǎng)基中降低葡萄糖含量或是敲除Hif1α導(dǎo)致的糖酵解減弱，并不能導(dǎo)致破骨細(xì)胞形成異常。這說明，對于破骨細(xì)胞形成過程中能量來源，除了葡萄糖外，還有多種替代途徑[42]。

3 其他能量代謝與成骨、破骨細(xì)胞形成

3.1 谷氨酰胺

在人類細(xì)胞質(zhì)中，谷氨酰胺的濃度維持在500～750μmol·L-1，是人體外周循環(huán)中最為豐富的氨基酸[43]。在作為蛋白質(zhì)合成的主要參與者的同時，谷氨酰胺還作為機(jī)體中合成氨基酸、核酸、谷胱甘肽以及己糖胺等重要碳與氮原子的提供者[44-46]。盡管谷氨酰胺作為非必需氨基酸，機(jī)體可以合成，但是研究[47]證明其在腫瘤細(xì)胞中的代謝率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他的非必需氨基酸。到目前為止，越來越多的研究表明，谷氨酰胺的代謝在成骨細(xì)胞形成與功能中十分重要。起初，研究[48]發(fā)現(xiàn)，長骨和頭蓋骨碎片在培養(yǎng)狀態(tài)中持續(xù)吸收谷氨酰胺；在隨后的報道[49]中，谷氨酰胺被發(fā)現(xiàn)參與了顱骨前體細(xì)胞的基質(zhì)鈣化過程。更重要的是，使用同位素標(biāo)記的谷氨酰胺進(jìn)行示蹤實(shí)驗(yàn)[50]，發(fā)現(xiàn)其通過三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為檸檬酸，進(jìn)而促進(jìn)了成骨前體細(xì)胞線粒體中的能量代謝。最新研究[51]顯示，在骨骼干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化過程中，谷氨酰胺代謝后的α-酮戊二酸可以促進(jìn)骨骼干細(xì)胞的氨基酸合成以及增殖；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)指出，特異的在骨骼干細(xì)胞中阻斷谷氨酰胺代謝抑制骨形成并且增加骨髓脂肪含量。

在破骨分化過程中，首先科學(xué)家[52]發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)有利于破骨細(xì)胞對谷氨酰胺的吸收。隨后有文獻(xiàn)[42]報道，升高谷氨酰胺可以增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成能力；同時研究指出相比于分化的初期，谷氨酰胺對成熟過程中的破骨細(xì)胞更為重要。近期研究通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺代謝而來的α-酮戊二酸在上調(diào)Slc7a11（半胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白亞基）的同時，降低破骨細(xì)胞特異基因的表達(dá)。在機(jī)制方面，α-酮戊二酸通過去除Slc7a11啟動子區(qū)上抑制型組蛋白H3K9甲基化修飾，同時增加與Nrf2的結(jié)合，從而增加Slc7a11的表達(dá)。由于Slc7a11可以通過谷胱甘肽的輸入抑制ROS的水平，因此文章中測定了細(xì)胞內(nèi)ROS，發(fā)現(xiàn)RANKL誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生可以被α-酮戊二酸—Slc7a11通路所抑制。因此，谷氨酰胺代謝而來的α-酮戊二酸在破骨細(xì)胞形成的過程中起到負(fù)調(diào)控作用[53]。

3.2 其他常見氨基酸

除了谷氨酰胺以外，其他的氨基酸也被證明參與了成骨細(xì)胞的分化。成骨分化的重要調(diào)控因子Atf4可以提升對氨基酸的攝取以及膠原的合成，在Atf4突變引起的Coffin-Lowry綜合征患者體內(nèi)，骨量與骨密度都明顯降低[54-55]。在前體細(xì)胞中，精氨酸可以促進(jìn)成骨分化[56]；而亮氨酸、異亮氨酸以及纈氨酸的代謝雖然在成骨分化中沒有明確報道，但是在成脂肪分化中起到關(guān)鍵作用[57]。這些結(jié)果證明，氨基酸代謝對于前體細(xì)胞定向分化不可或缺。

3.3 脂肪酸

脂肪酸存在于循環(huán)系統(tǒng)中，包括骨髓血清中，其濃度依據(jù)不同組織會有差別[58]。脂肪酸一般認(rèn)為是來源于機(jī)體儲存的甘油三酯以及脂滴發(fā)生脂解作用后的產(chǎn)物，隨后分泌到循環(huán)系統(tǒng)中；也有報道[59]，過氧化物酶體可以合成一些長鏈的脂肪酸，而這些脂肪酸可以在成骨分化過程中促進(jìn)細(xì)胞增殖。最終，脂肪酸在線粒體中發(fā)生降解并產(chǎn)生ATP，為成骨分化提供能力。有文獻(xiàn)[60]報道，長鏈飽和脂肪酸，例如棕櫚酸脂可以抑制顱骨前成骨細(xì)胞的分化；但是非飽和脂肪酸-油酸脂卻可以緩解棕櫚酸酯在成骨過程中的副作用[61]。體外實(shí)驗(yàn)[62]中，Wnt-Lrp5通路增強(qiáng)了脂肪酸的氧化反應(yīng)，有利于成骨細(xì)胞的分化；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[63]證明，給模式動物喂食長鏈非飽和脂肪酸有利于骨骼發(fā)育。在破骨形成方面，體外誘導(dǎo)模型中，非飽和脂肪酸通過FFAR4/β-arr2途徑抑制破骨細(xì)胞分化[64]。在牙齦卟啉單胞菌誘導(dǎo)的小鼠牙周炎模型中，骨吸收加劇，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，omega-3非飽和脂肪酸的攝取可以明顯的降低破骨細(xì)胞的數(shù)目；ome‐ga-3非飽和脂肪酸的衍生物RvE1可以抑制破骨細(xì)胞體外分化[65]。去卵巢大鼠因?yàn)榇萍に厮浇档?，表現(xiàn)為骨量下降，是常用的研究破骨細(xì)胞活性以及骨吸收能力的動物模型；在去卵巢大鼠體內(nèi)抑制脂肪酸合成酶，可以有效降低破骨細(xì)胞的活性，減少骨量丟失[66]。這些結(jié)果闡述了脂肪酸在骨穩(wěn)態(tài)維持中的重要性。

3.4 丙酮酸

丙酮酸被認(rèn)為是葡萄糖代謝中重要的中間產(chǎn)物，它通過線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入線粒體中，定向于線粒體內(nèi)膜上，通過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleo‐tide，NAD）和還原型黃素二核苷酸（flavine ade‐nine dinucleotide,reduced，F(xiàn)ADH2）。在顱骨成骨前體細(xì)胞中，外源性地加入丙酮酸可以顯著提升氧耗量，同時通過氧化磷酸化過程增加ATP的產(chǎn)量[17,49]。這一過程不僅對成骨細(xì)胞分化與功能十分重要，并且也將有效提升破骨細(xì)胞的形成。在培養(yǎng)基中補(bǔ)充丙酮酸，在提高線粒體呼吸的同時，通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和RANKL通路協(xié)同促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[35]；這一發(fā)現(xiàn)也被后續(xù)的體內(nèi)研究[67]所證明，為小鼠連續(xù)注射丙酮酸，可以增加脛骨中破骨細(xì)胞數(shù)目以及活力。因此，丙酮酸代謝對破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收以及成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成都是有利的。

4 糖代謝異常與骨骼疾病的相關(guān)性

糖尿病常常伴隨著復(fù)雜的骨骼疾病，比如骨密度降低、容易骨折以及骨折后修復(fù)遲緩等[68]。之前的報道大多關(guān)注糖尿病引起的成骨細(xì)胞異常以及骨形成缺陷，近期的研究[69-72]證明，骨吸收在糖尿病患者中也被發(fā)現(xiàn)有明顯的改變。在糖尿病模式動物中，破骨細(xì)胞的增多以及骨吸收的增強(qiáng)很可能不是全身性的升糖反應(yīng)直接導(dǎo)致，更可能是因?yàn)楣撬柚械牡脱跽T導(dǎo)酸中毒所致[73]。除此之外，脂質(zhì)以及蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致高血糖的發(fā)生，隨后通過膜上糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）蛋白加強(qiáng)骨吸收[74]，而RAGE的激活會使得ROS積累，進(jìn)而通過RANKL對破骨細(xì)胞的形成發(fā)揮正反饋的功能[75]；同時ROS的增加反作用于成骨細(xì)胞，導(dǎo)致其分化受阻以及凋亡加劇[76-77]。

機(jī)體利用能量維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及合成代謝活動，因此營養(yǎng)不良會導(dǎo)致全身代謝的顯著變化。神經(jīng)性食欲缺乏癥的特征為機(jī)體能量供給不足，導(dǎo)致全身性的能量代謝紊亂、骨形成異常、易骨折等，但奇怪的是，破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用卻在這種癥狀中被發(fā)現(xiàn)有明顯的增強(qiáng)，患有此類疾病的患者骨量減少，血糖降低，同時伴隨有骨髓脂肪增多的現(xiàn)象[78]。激素的水平變化被認(rèn)為是原因之一，在絕經(jīng)的女性體內(nèi)，雌激素的缺失不僅可以增加骨髓脂肪細(xì)胞的形成，還可以降低骨量。目前，對于在嚴(yán)重營養(yǎng)貧乏的情況下，前成骨細(xì)胞的能量代謝調(diào)控機(jī)制仍然不明；并且這種在營養(yǎng)缺失嚴(yán)重情況下的脂肪增多現(xiàn)象是否由于能量代謝異常導(dǎo)致前體細(xì)胞從成骨向分化轉(zhuǎn)為成脂肪向分化，也有待研究。

5 總結(jié)

恰當(dāng)?shù)哪芰看x方式和調(diào)控程序?qū)τ诠趋腊l(fā)育以及穩(wěn)態(tài)維持中的各種細(xì)胞都是不可或缺的；同時代謝中涉及到的各種產(chǎn)生能量的底物在細(xì)胞分化的不同階段使用效率也各不相同。據(jù)報道，成骨細(xì)胞形成過程中的葡萄糖代謝是能量供給最主要的來源，并且Wnt、胰島素樣生長因子、Notch以及PTH等通路都被報道可以調(diào)控這一過程。破骨細(xì)胞形成與發(fā)揮功能同樣受到糖代謝的調(diào)控，并且不同階段使用糖代謝方式亦不相同。除此之外，盡管關(guān)于氨基酸、脂肪酸以及檸檬酸等營養(yǎng)分子對成骨、破骨細(xì)胞形成有初步探討，但是仍有很多細(xì)節(jié)有待研究。

阻礙骨骼系統(tǒng)中能量代謝方面研究進(jìn)程的原因很多，其中最為重要的是科學(xué)家很難在體外模擬骨髓中的微環(huán)境。體外人為模擬的分化條件雖然已為本領(lǐng)域的研究做出重大貢獻(xiàn)，但是營養(yǎng)物質(zhì)之間的代償作用以及細(xì)胞在不同的分化階段利用的營養(yǎng)物質(zhì)比例并不相同等因素都無法在體外模擬出來。在研究例如糖尿病等代謝疾病的過程中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型中的成骨細(xì)胞使用能量以及利用營養(yǎng)物質(zhì)的方式發(fā)生明顯改變；報道也指出在使用藥物治療糖尿病的同時，成骨細(xì)胞使用能量的方式也隨即發(fā)生變化。這些結(jié)果都提示，成骨細(xì)胞以及破骨細(xì)胞在能量代謝過程中都可以十分巧妙的依據(jù)微環(huán)境中當(dāng)時存在的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝過程，以確保其正常的生理功能。今后，對于其他骨相關(guān)細(xì)胞，比如骨細(xì)胞、骨襯細(xì)胞以及骨髓脂肪細(xì)胞等在能量代謝方面的深入探討，將豐富對骨骼系統(tǒng)的認(rèn)識，也將成為今后本領(lǐng)域的重點(diǎn)之一。除此之外，更為先進(jìn)的科學(xué)儀器以及更加精準(zhǔn)的測量方式將為科研工作提供更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，也是推動領(lǐng)域進(jìn)步的重要環(huán)節(jié)。依靠這些技術(shù)以及基礎(chǔ)知識，希望今后可以將骨骼系統(tǒng)細(xì)胞的能量代謝研究應(yīng)用于骨相關(guān)疾病的臨床治療和藥物開發(fā)中。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。