徐 娟 李俊芝 房勤茂

肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌中最常見的病理類型，且大部分具有肝硬化背景，對(duì)于病灶直徑≤3 cm的肝細(xì)胞癌則稱為小肝癌［1］。肝硬化合并小肝癌應(yīng)盡早干預(yù)，不僅有助于提高患者生活質(zhì)量，還能降低晚期癌癥并發(fā)癥的發(fā)生率和患者死亡率。目前，超聲造影已被證明可用于診斷直徑為1 cm的肝臟病變，特別是肝硬化合并小肝癌［2］。另外，血清腫瘤標(biāo)志物也是常用的篩查和診斷肝細(xì)胞癌小肝癌的檢查方式，如甲胎蛋白（AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）［3-4］。本研究旨在探討超聲造影聯(lián)合血清AFP、GPC3對(duì)早期肝硬化結(jié)節(jié)狀小肝癌的診斷價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2017年3月至2020年3月我院收治的肝硬化合并小結(jié)節(jié)樣病灶患者78例，均為單發(fā)，所有結(jié)節(jié)均經(jīng)外科手術(shù)（52例）或超聲引導(dǎo)下穿刺活檢（26例）證實(shí)，其中小肝癌組46例，男25例，女17例，年齡42～79歲，平均（61.85±11.26）歲，病灶直徑20.36～25.78 mm，平均（22.97±3.52）mm；良性病變組32例，男17例，女15例，年齡38～74歲，平均（62.93±12.56）歲，病灶直徑21.75～27.32 mm，平均（24.18±3.96）mm。其中肝硬化再生結(jié)節(jié)12例，肝腺瘤13例，肝海綿狀血管瘤7例。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶直徑≤3 cm；②均經(jīng)病理證實(shí)；③患者無(wú)轉(zhuǎn)移灶及其他腫瘤病史；④患者具有肝硬化病史；⑤術(shù)前均行超聲造影、血清AFP、GPC3檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者；②存在超聲造影檢查禁忌癥；③行超聲造影檢查前已進(jìn)行相關(guān)治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲造影檢查：使用GE Logiq E 9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.8～5.0 MHz。患者取仰臥或側(cè)臥位，先使用二維超聲常規(guī)掃查肝臟，記錄病灶位置、大小、回聲等情況；然后行超聲造影檢查。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司），加入5.0 ml生理鹽水稀釋后振蕩均勻配制成混懸液。于肘部淺靜脈團(tuán)注造影劑2.4 ml，隨后生理鹽水5.0 ml沖管，實(shí)時(shí)觀察病灶灌注情況直至獲得滿意圖像，檢查結(jié)束后保存增強(qiáng)前后的圖像。由兩名具有10年以上肝臟超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師觀察圖像，意見不統(tǒng)一時(shí)協(xié)商一致。超聲造影診斷小肝癌的標(biāo)準(zhǔn)［5］：動(dòng)脈相呈高增強(qiáng)，門脈相或延遲相呈低增強(qiáng)。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者取空腹外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)患者血清AFP、GPC3水平。診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］：AFP≥20μg/L為陽(yáng)性，AFP＜20μg/L為陰性；GPC3≥41.4μg/L為陽(yáng)性，GPC3＜41.4μg/L為陰性。

3.聯(lián)合診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩兩聯(lián)合時(shí)其中一種方法檢查結(jié)果為陽(yáng)性即為陽(yáng)性；三者聯(lián)合時(shí)兩種方法檢查結(jié)果為陽(yáng)性即為陽(yáng)性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組超聲造影特征比較

小肝癌組結(jié)節(jié)動(dòng)脈相、門脈相及延遲相的超聲造影特征與良性病變組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。小肝癌組患者結(jié)節(jié)多呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，動(dòng)脈相93.48%（43/46）結(jié)節(jié)表現(xiàn)為高增強(qiáng)，門脈相63.05%（29/46）和延遲相73.91%（34/46）結(jié)節(jié)均表現(xiàn)為低增強(qiáng)；良性病變組結(jié)節(jié)多呈“慢進(jìn)慢出”表現(xiàn)，動(dòng)脈相46.88%（15/32）、門脈相84.38%（27/32）及延遲相81.25%（26/32）結(jié)節(jié)均表現(xiàn)為等增強(qiáng)。見表1和圖1，2。

圖1 小肝癌組一45歲男性患者二維超聲和超聲造影圖（箭頭示結(jié)節(jié)）

表1 小肝癌組與良性病變組超聲造影特征比較 例

二、兩組血清AFP、GPC3水平比較

小肝癌組患者血清AFP、GPC3水平均高于良性病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 小肝癌組與良性病變組血清AFP、GPC3水平比較（±s） μg/ml

表2 小肝癌組與良性病變組血清AFP、GPC3水平比較（±s） μg/ml

AFP：甲胎蛋白；GPC3：磷脂酰肌醇蛋白聚糖3

組別小肝癌組良性病變組t值P值A(chǔ)FP 86.79±13.52 18.64±5.37 8.670 0.000 GPC3 57.23±6.31 22.61±5.48 5.164 0.000

圖2 良性病變組一47歲女性患者二維超聲和超聲造影圖（箭頭示結(jié)節(jié)）

三、超聲造影、血清AFP、GPC3單獨(dú)及聯(lián)合診斷小肝癌的效能

超聲造影、血清AFP、GPC3單獨(dú)及聯(lián)合診斷小肝癌時(shí)，血清AFP水平的診斷準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值最低；而超聲造影聯(lián)合血清AFP、GPC3的診斷準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值最高，與其余指標(biāo)單獨(dú)或兩兩聯(lián)合診斷比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 超聲造影、血清AFP、GPC3單獨(dú)及聯(lián)合診斷小肝癌的效能 %

討 論

肝細(xì)胞癌早期表現(xiàn)不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)已多為晚期，因此，對(duì)肝癌的早期診斷和治療十分重要。目前，常規(guī)超聲是診斷肝臟病變最常用的影像學(xué)檢查方法，但其僅描述病變的形態(tài)學(xué)特征，缺乏動(dòng)態(tài)成像描繪血管分布情況。超聲造影作為一種無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)且能描述血管分布情況的超聲檢查技術(shù)，越來(lái)越多地用于診斷早期肝硬化結(jié)節(jié)。血清AFP在大部分肝癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，而GPC3是一種細(xì)胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，也參與肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［5］。本研究通過(guò)分析小肝癌與良性病變患者超聲造影特征、血清AFP及GPC3水平的差異，旨在探討超聲造影結(jié)合血清AFP、GPC3對(duì)早期肝硬化結(jié)節(jié)狀小肝癌的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，小肝癌組患者結(jié)節(jié)動(dòng)脈相、門脈相及延遲相的超聲造影特征與良性病變組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。小肝癌組患者結(jié)節(jié)大部分呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，于動(dòng)脈相結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為高增強(qiáng)（93.48%），而在門脈相和延遲相結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為低增強(qiáng)（63.05%、73.91%）；但有少部分小肝癌結(jié)節(jié)在門脈相（34.78%）及延遲相（26.09%）表現(xiàn)為等增強(qiáng)，即呈“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)［8］。主要原因在于病理類型不同，其中梁索型、實(shí)體型主要為肝動(dòng)脈供血型，假腺管型為門靜脈、肝動(dòng)脈雙重供血型，呈“快進(jìn)快出”的表現(xiàn)；而纖維硬化型為乏血供型，則呈“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)。良性病變組結(jié)節(jié)的病理類型主要為肝硬化再生結(jié)節(jié)，其病理生理過(guò)程主要為肝組織損傷、增生而破壞肝實(shí)質(zhì)，病灶中的門靜脈、肝靜脈分支可能會(huì)發(fā)生扭曲、閉塞，但仍以門靜脈為主要供血方式。因此，良性病變組結(jié)節(jié)在超聲造影動(dòng)脈相、門脈相及延遲相均表現(xiàn)為等增強(qiáng)，即呈“慢進(jìn)慢出”的表現(xiàn)。另外，仍有少部分（31.25%）良性病變組結(jié)節(jié)（主要病理類型為肝腺瘤、血管瘤）在動(dòng)脈相表現(xiàn)為高增強(qiáng)，分析原因可能為病灶的主要供血?jiǎng)用}為肝動(dòng)脈。與潘宇等［9］研究結(jié)論一致，說(shuō)明超聲造影對(duì)早期肝硬化結(jié)節(jié)狀小肝癌有一定的鑒別診斷價(jià)值。

本研究實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，小肝癌組患者血清AFP、GPC3水平均高于良性病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。分析原因主要與小肝癌患者病灶和血清中GPC3的mRNA和AFP表達(dá)水平升高有關(guān)，而在良性病變（如肝硬化再生結(jié)節(jié)、血管瘤及肝腺瘤）中表達(dá)較少或無(wú)表達(dá)。本研究還對(duì)超聲造影、血清AFP、GPC3水平單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用診斷小肝癌的價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合診斷小肝癌的準(zhǔn)確率、敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均最高，與各指標(biāo)單獨(dú)或兩兩聯(lián)合應(yīng)用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合診斷有助于提高對(duì)早期肝硬化結(jié)節(jié)狀小肝癌的鑒別診斷價(jià)值。

本研究局限性：①樣本量較少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚；②未對(duì)不同分化程度的肝癌及不同病理類型的良性結(jié)節(jié)進(jìn)行分析；今后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更全面的研究。

綜上所述，超聲造影聯(lián)合血清AFP、GPC3有助于早期肝硬化結(jié)節(jié)狀小肝癌的鑒別診斷，對(duì)臨床治療方案的選擇有一定指導(dǎo)意義。