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        DHA 對動物脂代謝的調(diào)控作用及其在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用研究進展

        2021-10-21 02:02:42黃超勇張海波張進明黎力之廖曉鵬關(guān)瑋琨郭冬生
        中國畜牧雜志 2021年10期
        關(guān)鍵詞:烯酸磷酸化機體

        黃超勇,張海波,張進明,黎力之,廖曉鵬,袁 安,關(guān)瑋琨*,郭冬生*

        (1.宜春學(xué)院生命科學(xué)與資源環(huán)境學(xué)院,江西省高等學(xué)校硒農(nóng)業(yè)工程技術(shù)研究中心,宜春學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院,江西宜春 336000;2.江西省養(yǎng)蜂研究所,江西宜春 336000)

        二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid,DHA)含22 個碳原子和6 個雙鍵,因其第1 個雙鍵位于甲基末端起第3 個碳原子上,屬于n-3 系列多不飽和脂肪酸[1]。DHA 可以促進動物胰高血糖素樣肽1(Glucagon-likr Prptide-1,GLP-1)合成釋放,一方面激活磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)通路,降低乙酰輔酶A 羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase,ACC)、脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthetase,F(xiàn)AS)、硬脂酰輔酶A 去飽和酶-1(Stearly Coenzymea Desatu rase-1,SCD-1)等脂肪合成酶活性,減少脂肪沉積[2];另一方面還可上調(diào)脂解酶表達水平,抑制載脂蛋白合成,加速清除血漿中甘油三酯(Triglyceride,TG),促進脂肪分解[3-4]。此外,DHA 通過阻礙蛋白激酶B(Protein Kinase B,PKB/Akt)磷酸化,抑制磷脂酰肌醇-3 激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase and Protein Kinase B,PI3K-Akt)信號通路,阻礙核因子-кB 抑制蛋白α(Inhibitor-αof Nuclear Transcription FactorκB,IκBα)及IкK(Inhibitor Kappa kinase,IкK)磷酸化過程,調(diào)節(jié)核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)通路,降低下游腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)分泌,抑制錨定于脂滴表面的生理屏障Penlipin 蛋白表達,阻礙脂肪細胞分化,調(diào)控脂代謝[5-7]。且DHA 通過抑制NF-κB 活性,降低COX-2基因及黏附分子表達水平,減少細胞膜磷脂質(zhì)中花生四烯酸和二十烷類物質(zhì)等促炎因子表達,調(diào)節(jié)動物生理狀態(tài),促進脂肪代謝[8]。目前,較缺乏DHA 通過調(diào)控AMPK 和NF-кB 通路來影響動物脂代謝方面的系統(tǒng)綜述。本文就DHA 對動物脂代謝調(diào)節(jié)機制和其在畜牧生產(chǎn)中的研究現(xiàn)狀進行闡述,以期為DHA 在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

        1 DHA 概述

        1.1 DHA 來源與合成 DHA 主要由海洋細菌和微藻合成,通過水生食物鏈,在海洋魚類脂質(zhì)中積累[9]。DHA 產(chǎn)生菌包括從極地地區(qū)和深海中分離出的嗜冷菌和嗜壓菌,也有從河口和淺海中分離的中溫菌,主要是革蘭氏陰性菌,如希瓦氏菌、莫拉克斯氏菌和科爾韋爾氏菌等[10]。而在商業(yè)生產(chǎn)中,隱甲藻、裂殖壺菌和金棘藻等微藻已成為獲得DHA 的主要來源[11-13]。在DHA 的生物合成途徑中,α-亞麻酸在Δ6 去飽和酶作用下形成十八碳四烯酸,再由延伸酶5 延伸形成二十碳四烯酸,在Δ5 去飽和酶作用下形成二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid,EPA),EPA 經(jīng)延伸酶5 和延伸酶2 作用形成二十二碳五烯酸(Docosapentaenoic Acid,DPA),DPA 在延伸酶2 作用下得到二十四碳五烯酸,經(jīng)Δ6 去飽和酶作用形成二十四碳六烯酸,最后在過氧化物酶作用下β-氧化形成DHA[14-15]。

        1.2 DHA 功能 DHA 不僅能參與機體免疫,抗氧化損傷,還對調(diào)控機體能量代謝具有重要作用[16]。研究發(fā)現(xiàn),DHA 通過激活A(yù)kt 信號通路,抑制白細胞介素1(Interleukin 1,IL-1)、TNF-α、NF-кB 等炎性因子,從而發(fā)揮促進機體免疫的作用[17]。Flaga 等[18]分別以0、9、18、27 g/d DHA-RA(DHA 海藻)飼喂?fàn)倥?4 d 后,發(fā)現(xiàn)隨飼糧中DHA 添加水平的提高,IL-1 含量顯著降低,TNF-αmRNA、NF-кBp65mRNA 表達水平呈線性下降。Geng 等[19]用DHA 處理小鼠初級小膠質(zhì)細胞后,發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)活性顯著提高,細胞中血紅素氧合酶1 水平顯著上升,機體內(nèi)抗氧化基因表達上調(diào),動物抗氧化損傷作用增強。研究表明,對創(chuàng)傷性腦損傷大鼠給予DHA 治療,其皮質(zhì)丙二醛含量、谷胱甘肽過氧化酶活性、SOD 活性恢復(fù),血紅素加氧酶活性提高,核因子E2 相關(guān)因子2 表達上調(diào),緩解機體氧化應(yīng)激[20]。DHA 還可通過抑制氧化固醇與肝X 受體(Liverxreceptorα,LXRα)結(jié)合,降低膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(Sterol Regulstory Elementbinding Protein,SREBP)轉(zhuǎn)錄水平,下調(diào)ACC、FAS、SCD-1等基因表達調(diào)控脂代謝[21-22]。以LXRα激動劑處理小鼠原代肝細胞后,較對照組相比,SREBP-1、FAS、ACC基因表達水平顯著上調(diào),后以DHA 處理該細胞24 h,SREBP-1、FAS、ACC水平均顯著降低[23]。

        2 DHA 通過AMPK 和NF-кB 通路調(diào)控動物脂代謝

        2.1 DHA 介導(dǎo)AMPK 信號通路調(diào)控脂代謝 DHA通過激活GPR120 促進GLP-1 合成釋放,同時上調(diào)AMPK、PPARα表達,抑制脂肪合成,促進脂解。研究發(fā)現(xiàn),給予小鼠0.10 mL 500 μg/kg DHA 后,結(jié)腸中G蛋白偶聯(lián)受體120(G-protein Coupled Receptor 120,GPR120)表達水平提高,GLP-1 分泌量顯著升高[24]。GLP-1 具有降低血漿中三酰甘油脂蛋白-載脂蛋白B-48濃度,激活脂解酶并抑制載脂蛋白合成,加速TG 清除及脂肪降解。GLP-1 可激活A(yù)MPK,抑制ACC 磷酸化,促進成熟脂肪細胞降解[25]。Morishita 等[26]試驗發(fā)現(xiàn),雄性小鼠腹腔注射60 nmol/100 μL DHA 5 min 后,血漿中GLP-1 濃度顯著提高,15 min 后DHA 組GLP-1濃度達到峰值21.60 nmol/100 μL,較對照組提高13.30 nmol/100 μL;結(jié)腸中GLP-1 濃度的上升伴隨小鼠脂肪細胞對胰島素敏感性增強,基礎(chǔ)胰島素同比增長0.88 pmol/(kg·min),肝臟中AMPK、PPARα表達水平顯著提高,脂解增強,脂肪含量降低。另外,利用0、0.15、0.30、0.45 mmol/L DHA 處理牛肝細胞后,隨DHA 濃度增高,在AMPK 上游通路中,肝臟激酶B1(Liver Kinase B1,LKB1)表達水平提高,AMPKα活性顯著增強[27]。對肥胖胰島素抵抗小鼠補充DHA 后可恢復(fù)PPARα-AMPK-LKB1 水平,且在DHA 與抗氧化劑羥基酪氨酸聯(lián)合飼喂時完全恢復(fù),同時,AMPK 磷酸化的增加導(dǎo)致ACC 抑制和丙二酰輔酶A(Malonyl-CoA,MCA)耗竭,機體脂肪合成降低[28]。

        在AMPK 下游通路中,AMPKα磷酸化可降低SREBP-1 和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄水平,下調(diào)FAS、ACC及硬脂酰輔酶A 去飽和酶(Stearoyl Coenzyme A Desaturase,SCD-1)基因表達,減少脂肪合成[29]。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)DHA 處理小鼠原代肝細胞12 h后,在AMPK 下游通路中,SREBP-1 前體蛋白水平降低,F(xiàn)AS、ACC、SCD-1表達顯著下調(diào)[30]。利用DHA 微藻粉(含DHA 10.3%)飼喂肉仔雞1 周后,DHA 處理組日增重提高13.13%,耗料增重比降低14.08%;飼喂2 周后,DHA 處理組較對照組血液中ACCmRNA 表達量降低68.63%,停飼DHA 1 周后,處理組中ACCmRNA表達量降低38.24%[31]???之,在DHA 調(diào) 控AMPK 通路中,一方面,DHA 通過激活GPR120 提高GLP-1 合成釋放,促進AMPKα磷酸化,抑制動物機體內(nèi)ACC、FAS、SCD-1 等多種脂肪合成酶的活性;同時,提高GLP-1 水平可促進PPARα、過氧化物酶?;o酶A 氧化酶2 和長鏈脂酰輔酶A 脫氫酶等mRNA 表達,加速脂肪氧化分解。另一方面,隨DHA 攝入增加,LKB1 活性提高,增強AMPKα活性,抑制ACC,促進MCA 損耗,抑制脂肪合成,調(diào)控脂代謝(圖1)。

        圖1 DHA 介導(dǎo)AMPK 信號通路調(diào)節(jié)動物脂代謝

        2.2 DHA介導(dǎo)NF-κB通路調(diào)控脂代謝DHA一方面阻礙Akt 磷酸化,抑制PI3K-Akt 信號通路,使NF-κB p65mRNA 表達下調(diào),減弱NF-κB 通路活性。研究發(fā)現(xiàn),以40 μmol DHA 處理大鼠腦星型膠質(zhì)細胞0~10 min 后,Akt 磷酸化水平逐漸減弱,表明DHA 可顯著阻礙Akt激酶磷酸化[32]。對LPS 刺激后的仔豬飼喂100 mg/kg含5% DHA 魚油4 h 后,腓腸肌肌肉中Akt 和FOXO1蛋白質(zhì)磷酸化及豐度顯著降低,NF-κB p65mRNA 表達水平下降,NF-κB 通路活性減弱,其下游TNF-α分泌減少,仔豬肌肉中蛋白質(zhì)濃度增高,腓腸肌肌肉萎縮恢復(fù)[33]。另一方面,DHA 還可抑制IκK 活性,使NF-κB活化關(guān)鍵因子IκBα磷酸化受阻,阻礙NF-κB 通路激活。利用含25 μmol/L DHA 的5% 胎牛血清培養(yǎng)基培養(yǎng)小膠質(zhì)細胞24 h 后,DHA 處理組TLR4 表達水平增高,IκK 磷酸化受抑制,IκBα表達水平下降,顯著降低NF-κB 通路下游TNF-α、IL-6 釋放量[37]。沈云海等[34]利用DHA 干預(yù)大鼠肝臟中NF-κB 通路及其下游細胞因子TNF-α的mRNA 表達水平發(fā)現(xiàn),TNF-α含量較對照組下降26.92%。TNF-α分泌量降低可以下調(diào)同源異形盒基因Msx2 表達,使Wnt/β-catenin 信號通路活性降低,作為脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運酶基因的關(guān)鍵因子——過氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ,PPARγ)表達上調(diào),加快細胞對脂肪酸攝取利用,促進脂解[35]。且TNF-α水平下降還可下調(diào)SREBP-1表達,降低FAS 分泌量,抑制脂質(zhì)合成[36]。

        此外,NF-κB 通路活性下降常伴隨其下游COX-2基因表達水平降低,抑制花生四烯酸代謝,減少細胞膜磷脂質(zhì)中花生四烯酸和二十烷類物質(zhì)等促炎因子表達,降低脂肪因子(Fasting-induced Adipose Factor,F(xiàn)iaf)分泌量,阻礙脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase,LPL)抑制因子合成,促進脂肪降解[38]。研究發(fā)現(xiàn),分別以0、10、40 μmol/L DHA 處理雄性大鼠,發(fā)現(xiàn)腦血管生成素-2、內(nèi)皮生長因子表達顯著下調(diào),抑制COX-2表達,并隨DHA 添加量增大,COX-2 蛋白分泌量逐漸降低[39]。Leyre 等[40]發(fā)現(xiàn),利用富含DHA 的魚油以5 g/d 飼喂大鼠24 d 后,LPL 活性顯著提高,機體脂沉積向氧化轉(zhuǎn)變,脂肪含量降低。綜上所述,DHA 通過阻礙Akt 和IκBα磷酸化,抑制NF-κB 通路活性,下調(diào)其下游細胞因子TNF-α表達水平,不僅可以通過下調(diào)Msx2表達來抑制Wnt/β-catenin 通路,促進PPARγ表達,加速脂解,還具有下調(diào)SREBP-1表達、降低FAS 分泌量、抑制脂肪合成的作用。NF-κB 通路活性下降還可降低COX-2基因表達,減少Fiaf 分泌,抑制LPL 抑制因子合成,促進脂肪降解,調(diào)節(jié)動物機體脂代謝(圖2)。

        圖2 DHA 介導(dǎo)NF-кB 信號通路調(diào)節(jié)動物脂代謝

        3 DHA 在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用

        DHA 在畜牧生產(chǎn)實踐中發(fā)揮著重要作用,具體應(yīng)用見表1。

        表1 DHA 在畜牧生產(chǎn)實踐中的應(yīng)用

        3.1 畜禽動物 在飼糧中添加DHA 可激活葡萄糖轉(zhuǎn)運基因,促進腸道對葡萄糖的消化吸收,提高機體多種代謝酶活性,加速仔豬生長,降低體脂率,還可提高肉雞飼料利用率,并能改善反芻動物精液產(chǎn)量和質(zhì)量,增強種畜繁殖性能。Gabler 等[41]發(fā)現(xiàn),在妊娠母豬日糧中添加160 mg/d DHA 后,母豬所產(chǎn)仔豬的葡萄糖轉(zhuǎn)運基因SGLT1、GLUT2表達上調(diào),仔豬空腸內(nèi)外葡萄糖含量約增加4 倍,顯著促進肌糖原合成水平,提高斷奶仔豬日增重。仔豬飼喂添加富含 DHA 日糧后,顯著增加了血漿中天門冬酰胺、谷氨酰胺、β-丙氨酸等氨基酸濃度,腦、肝臟中三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶、還原性輔酶Ⅱ和四氫生物蝶呤等活性均顯著增強,可調(diào)節(jié)仔豬肝臟、肌肉和血漿中氨基酸組成,加快機體代謝,提高仔豬生長速率[42]。利用152.6 g/kg DHA 飼喂生長豬28 d 后,皮下脂肪及腰部DHA 含量上升,胰島素樣生長因子-1(Insulin-like Growth Factors -1,IGF-1)mRNA 水 平顯著提高,促進骨骼肌蛋白形成,促進動物生長[43]。肉雞飼喂含37 g/kg DHA 飼糧14 d 后,與對照組相比,肉雞的平均采食量提高251 g,肌肉脂肪含量降低44%,肉雞平均體重增加319 g,并提高了飼料轉(zhuǎn)化率[44]。此外,利用103 g/kg DHA 飼喂荷斯坦奶牛63 d 后,采精量增加3.04 mL,精子濃度提高0.21×109/mL,精子漸進運動率和活力分別增加4.28%、2.99%,精子異常率下降5.49%,解凍后較對照組精子漸進運動率和活力分別增加4.07%、7.06%,可改善動物繁殖性能[45]。綜上可知,DHA 可顯著上調(diào)機體IGF-1及葡萄糖轉(zhuǎn)運基因SGLT1、GLUT2表達,促進動物對蛋白質(zhì)及葡萄糖的吸收轉(zhuǎn)化,提高淀粉酶及腸道蛋白酶等多種酶活性,同時影響機體脂肪合成,改善動物生產(chǎn)性能;攝入適量DHA 可改善反芻動物精液產(chǎn)量和質(zhì)量,增強精子漸進運動及精子活力,降低精子異常率,還可顯著恢復(fù)解凍后精子活力,并對母畜生殖器官的生長發(fā)育、卵子受精率、孵化率及幼齡動物存活率也具有積極作用,增強動物繁殖性能。

        3.2 水產(chǎn)動物 在飼糧中添加DHA 可提高水產(chǎn)動物腸道營養(yǎng)吸收和生長性能,并能促進繁殖相關(guān)細胞及器官成熟,提高動物繁殖力及幼苗存活率。研究發(fā)現(xiàn),以8、10、12、16、20 g/kg DHA 藻 油(含DHA 50%)飼喂中華鱉稚鱉,隨飼料中DHA 水平增加,胃淀粉酶活性顯著升高,當(dāng)飼料DHA 水平為12 g/kg 時,胃淀粉酶活性達到峰值284.80 U/g prot,中華鱉稚鱉增重率達到最大值379%,粗蛋白質(zhì)消化率最大值為64.8%,較對照組提高16.12%[46]。由此表明,飼糧中添加1.2%DHA 時可顯著提高中華鱉稚鱉粗蛋白消化率,促進機體生長發(fā)育。利用1.00% DHA 藻粉(含DHA6.5 g/kg)飼喂鯉幼魚14 d 后,SOD、過氧化氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶活性均分別提高14.89%、1.19%、1.97%,較對照組增重15.13 g[47]。Sophie 等[48]研究發(fā)現(xiàn),DHA 為魚類性腺磷酸甘油酯中磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的重要組分,對魚類生殖細胞活力及生殖器官發(fā)育成熟具有積極作用。研究發(fā)現(xiàn),以14.10 g/kg DHA 飼喂西伯利亞鱘魚幼苗后,繁殖力增長11.60 g/kg,受精率、孵化率及幼苗存活率分別提高22.65%、10.90%、14.43%[49]。總之,飼糧中添加DHA 可促進水產(chǎn)動物胃淀粉酶、過氧化氫酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等多種酶活性,提高粗蛋白質(zhì)消化率,加快水產(chǎn)動物生長速率,改善動物生產(chǎn)性能。此外,攝入適量DHA 可提高魚類性腺磷酸甘油酯含量,促進性腺發(fā)育成熟,并對水產(chǎn)動物孵化率及幼苗存活起顯著積極作用。

        4 小結(jié)與展望

        DHA 調(diào) 控AMPK 和NF-кB通路參與動物機體脂代謝調(diào)節(jié):①DHA 通過激活GPR120 提高GLP-1 合成釋放,促進AMPKα磷酸化,抑制SREBP-1表達,調(diào)控動物機體內(nèi)ACC、FAS、SCD 等多種脂代謝酶的活性;DHA 還可提高LKB1 活性,上調(diào)AMPKα表達,抑制動物機體內(nèi)ACC 活化,減少脂肪合成;同時,DHA 可提高GLP-1 水平,上調(diào)PPARα表達,促進過氧化物酶?;o酶A 氧化酶2、長鏈脂酰輔酶A 脫氫酶等脂肪酸β氧化相關(guān)mRNA 表達,加速脂肪氧化分解。②DHA 不僅阻礙Akt 和IκBα磷酸化,還可直接作用于NF-κB 活化關(guān)鍵因子IкBα,使其磷酸化受阻,共同抑制NF-κB 通路,降低下游細胞因子TNF-α表達。TNF-α水平降低一方面可下調(diào)Msx2表達,抑制Wnt/β-catenin 通路,促進PPARγ磷酸化,加速脂解;另一方面,還可使SREBP-1表達下調(diào),降低FAS 分泌量,抑制脂肪合成。此外,DHA 抑制NF-κB 通路活性還下調(diào)COX-2基因表達,抑制Fiaf 分泌,阻礙LPL 抑制因子合成,促進脂解。目前,DHA 在維護動物機體健康、調(diào)控動物機體脂代謝、改善畜禽生產(chǎn)繁殖性能中有重要作用。但對于如何快速穩(wěn)定合成DHA、DHA 是否參與更多細胞因子調(diào)控脂代謝等問題尚未明確,并且DHA在畜牧生產(chǎn)中對改善畜禽生產(chǎn)、繁殖性能的具體應(yīng)用較少,還需進一步探究。

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