熊波良

（廈門大學附屬中山醫(yī)院 福建廈門361004）

非小細胞肺癌是臨床中常見的惡性腫瘤，該病早期癥狀隱匿，大多患者確診時已發(fā)展至中晚期，錯過了手術時間，臨床針對晚期非小細胞肺癌患者主要采取放化療的治療手段，以延長其生存時間[1]?；熆稍谝欢ǔ潭壬蠚⑺滥[瘤細胞、抑制腫瘤細胞繁殖，但在殺傷腫瘤細胞的過程中也會引起導致機體免疫損傷。恩度屬于重組人血管內皮抑素，可通過特異性抑制肺癌組織血管形成，提高放化療效果[2]。本研究旨在探討恩度聯(lián)合同步放化療對晚期非小細胞肺癌患者血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素 -2（Ang-2）、熱休克蛋白 90α（Hsp90α）水平的影響及安全性?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用隨機數(shù)字表法將2016 年9 月~2019 年3 月廈門大學附屬中山醫(yī)院收治的晚期非小細胞肺癌患者84 例分為對照組和觀察組各42例。對照組年齡 40~68 歲，平均（52.61±9.07）歲；男24 例，女18 例。觀察組年齡42~66 歲，平均（53.24±8.42）歲；男 25 例，女 17 例。比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可對比性。診斷標準：以《非小細胞肺癌診療指南：循證醫(yī)學與治療學基礎》[3]作為參考。納入標準：滿足上述診斷標準；經病理學檢查確診；患者及其家屬知情同意等。排除標準：伴有多器官功能衰竭者；對本研究所用藥物過敏者。本院醫(yī)學倫理委員會對本研究進行審批。

1.2 治療方法 兩組患者均于化療前口服葉酸片（國藥準字 H12020597），10 mg/次，1 次 /d，直至化療結束后3 周；肌肉注射維生素B12注射液（國藥準字 H32022608），1 000 μg/次，3 周重復 1 次；靜脈注射注射用培美曲塞二鈉（國藥準字H20051288），500 mg/m2，15 min/次，3 周重復 1 次；放療：放射劑量以腫瘤等中心為處方劑量，45~60 Gy/25~30 次，1.8~2.0 Gy/次，1 次 /d。選擇 6 mV 的 X 線照射病灶及轉移淋巴結，以三維適形放療貫穿全程。觀察組在常規(guī)放化療基礎上聯(lián)合使用恩度（重組人血管內皮抑制素注射液，國藥準字S20050088）治療，將15 mg 本品溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，持續(xù)14 d，3 周重復1 次。21 d 為一個療程，兩組均持續(xù)治療3~4 個療程，評估療效后對有效患者完成6 個周期治療，并隨訪1 年。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組1 年生存率、中位進展時間、中位生存期。（2） 血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平，分別于治療前后，抽取兩組患者外周靜脈血3 ml，3 500 r/min 的轉速離心15 min，得上清，使用酶聯(lián)免疫法測定。（3）不良反應發(fā)生情況，包括治療期間腹痛腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、白細胞下降等。

1.4 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)均應用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，P＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者1 年生存率、中位進展時間、中位生存期比較 觀察組1 年生存率90.48%高于對照組71.43%，中位進展時間、中位生存期長于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者1 年生存率、中位進展時間、中位生存期比較（）

表1 兩組患者1 年生存率、中位進展時間、中位生存期比較（）

組別 n 1 年生存[例（%）]中位進展時間（月）中位生存期（月）對照組觀察組t/χ2 P 42 42 30（71.43）38（90.48）4.941＜0.05 6.05±0.95 7.86±1.28 7.359＜0.05 7.86±1.39 9.98±1.74 6.169＜0.05

2.2 兩組患者血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平比較 兩組治療后血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平均低于治療前，且與對照組比，觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平比較（pg/ml，）

表2 兩組患者血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平比較（pg/ml，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

Hsp90α治療前 治療后對照組觀察組組別 n VEGF治療前 治療后Ang-2治療前 治療后42 42 tP 652.33±287.19 651.30±277.20 0.017＞0.05 435.10±263.10*321.47±135.27*2.489＜0.05 2 331.78±985.21 2 243.74±946.19 0.418＞0.05 1 549.88±673.86*1 084.30±432.32*3.769＜0.05 377.70±165.30 366.68±170.33 0.301＞0.05 125.74±55.24*72.89±26.37*2.959＜0.05

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，兩組腹痛腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、白細胞下降發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

非小細胞肺癌是呼吸系統(tǒng)腫瘤，是目前發(fā)病率和增長率較快的惡性腫瘤，癌細胞主要起源于支氣管的黏膜上皮，晚期非小細胞肺癌患者常會出現(xiàn)咳嗽等癥狀[4~5]。目前臨床上常采用同步放化療方案治療該病，培美曲塞可通過抑制細胞葉酸代謝影響腫瘤細胞合成，發(fā)揮抗癌作用，但長期化療會破壞患者免疫屏障，進一步損傷腎臟等其他等器官的正常生理機能[6]。

恩度是我國最新研發(fā)的血管生成抑制類新生物制品，最初從大鼠的成血管細胞株培養(yǎng)液中所分離、提純所得，其通過阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移目的[7]。本研究結果顯示，觀察組1 年生存率高于對照組，中位進展時間、中位生存期長于對照組，提示恩度聯(lián)合同步放化療可延長晚期非小細胞肺癌患者生存期，延緩病情進展。VEGF 是血管內皮細胞特異性生長因子，可調節(jié)腫瘤血管形成，其水平升高促進病情發(fā)展；Ang-2 可與VEGF 相互作用，加快患者血管增生和腫瘤轉移，其水平升高提示病情加重；Hsp90α 可參與多種基因轉錄激活，增加腫瘤細胞的侵襲性，其水平升高不利于預后。恩度具有阻止血管內皮細胞的遷移，并調控內皮細胞生長周期，誘導細胞凋亡，進而發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用[8~9]。此外，恩度還可抑制血管內皮生長因子表達，使肺癌新生血管有序化[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清 VEGF、Ang-2、Hsp90α 水平低于對照組，提示恩度聯(lián)合同步放化療可抑制晚期非小細胞肺癌患者腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細胞生長產生。

綜上所述，恩度聯(lián)合同步放化療可延長晚期非小細胞肺癌患者應用生存周期，提高生存質量，減少腫瘤血管形成，抑制腫瘤細胞增殖，值得臨床中推廣應用。