賴仕宇，尹文國，聶 虎△

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 急診科(成都 610041);2.攀枝花市中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科(攀枝花 617067)

急性消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)是一種嚴(yán)重的、潛在威脅生命的疾病，其出血部位可發(fā)生在上消化道或下消化道，但以上消化道出血更常見，主要病因包括消化性潰瘍、食管靜脈曲張和惡性腫瘤等[1]。臨床上用于治療急性GIB的藥物主要包括：質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素、氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，TXA)等[2-4]，其中TXA是一種合成的賴氨酸類似物，具有抗纖維蛋白溶解作用，競爭性抑制纖維蛋白溶酶原對纖溶酶的活化。在高濃度條件下，非競爭性地阻斷纖溶酶，因此TXA可抑制由纖溶酶所致的纖維蛋白分解，從而產(chǎn)生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血，對產(chǎn)后、創(chuàng)傷、術(shù)后出血等均具有良好療效及耐受性[5-8]。目前，國內(nèi)外尚無指南明確TXA有助于急性GIB的治療[9-11]。有研究[12]提出，在進(jìn)一步的有力證據(jù)出現(xiàn)前，不建議對急性GIB患者使用TXA。血栓彈力圖試驗(yàn)(thrombelastography，TEG)是一種全血黏彈性檢測，能夠?qū)δ袄w溶全程進(jìn)行全面評估。與傳統(tǒng)凝血檢測相比，TEG被認(rèn)為是評估凝血功能更可靠的檢驗(yàn)方法，其可提供凝血-纖溶級聯(lián)反應(yīng)期間血小板與凝血因子相互作用的綜合信息[13-15]。本研究旨在通過應(yīng)用TEG的監(jiān)測優(yōu)勢，對急性GIB患者的凝血-纖溶功能進(jìn)行監(jiān)測并探討TXA的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年10月至2020年12月，就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科的急性GIB患者74例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)臨床診斷確診為急性GIB患者；2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)肝硬化或腎功能衰竭患者；2)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、休克患者；3)明確對TXA過敏或有使用禁忌者、妊娠期婦女；4)服用抗凝藥或抗血小板藥而停藥不足1周患者；5)合并血液病，有岀血性疾病家族史患者；6)靜脈血栓栓塞、肺栓塞、腦梗塞、冠心病病史，血栓形成高?；颊撸ǚ款?、心臟起搏器和支架植入術(shù)后[16]。本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[審批號：2020 年審 (1323) 號]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組與處理

通過獨(dú)立兩樣本設(shè)計(jì)均數(shù)比較的樣本含量估計(jì)方法，計(jì)算出總樣本量為70.56，最終納入74例患者。通過隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組37例。對照組給予注射用艾司奧美拉唑鈉(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093314)8 mg/h微量泵持續(xù)泵入和注射用生長抑素(瑞士Merck Serono SA Aubonne Branch，進(jìn)口藥品注冊證號：H20140873) 250 μg/h微量泵持續(xù)泵入治療；試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合TXA氯化鈉注射液(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20031101)1 g靜脈滴注30 min，后續(xù)1 g靜脈滴注8 h治療[17]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基本資料 兩組患者性別、年齡、診斷及病因；首次生命體征：體溫、心率、呼吸、血壓、外周血氧飽和度；血常規(guī)指標(biāo)(血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù))。

1.3.2 TEG檢查 入急診后首次和用藥后24 h復(fù)查的TEG參數(shù):凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、血凝塊形成時(shí)間(K)、血凝塊形成最大切角(α)、TEG描記圖最大振幅(MA)、血塊溶解百分比預(yù)測值(EPL), MA達(dá)到30 min血塊溶解百分比(LY30)。

1.3.3 臨床療效指標(biāo) 通過電子病歷系統(tǒng)或電話隨訪采集資料：患者住院時(shí)間、介入手術(shù)率(內(nèi)鏡或手術(shù)止血)、輸血率及輸血量(紅細(xì)胞懸液和新鮮冰凍血漿)、不良反應(yīng)發(fā)生率(惡心、嘔吐)、并發(fā)癥發(fā)生率(靜脈血栓栓塞事件、腦血管意外、短暫腦缺血發(fā)作或急性冠脈綜合征)及出院28 d病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者年齡19～89(59.08±17.24)歲，其中男52例(70.27%)，女22例(29.73%)；急性上消化道出血患者52例(70.27%)，急性下消化道出血患者22例(29.73%)，病因主要包括潰瘍、腫瘤、息肉、賁門撕裂、血管發(fā)育不良等。兩組心率、體溫比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、出血部位、病因、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率、外周血氧飽和度、血紅蛋白及血小板計(jì)數(shù)等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組基本臨床資料比較

2.2 兩組治療前后TEG參數(shù)比較

試驗(yàn)組用藥前后，R值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；K、α、MA、EPL和LY30值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組用藥前后，R、K、α、MA、EPL和LY30值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組R、K、α、MA、EPL和LY30值組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后TEG參數(shù)比較

2.3 兩組臨床療效指標(biāo)比較

兩組住院時(shí)間、介入手術(shù)率、輸血率及輸血量、不良反應(yīng)發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率、出院28 d病死率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組臨床療效指標(biāo)比較[n(%)，M(P25,P75)，n=37]

3 討論

急性GIB是臨床常見疾病,其嚴(yán)重程度從自限性出血到危及生命的緊急出血[18]。臨床治療急性GIB過程中，醫(yī)生常使用藥物進(jìn)行止血治療。因此，合理應(yīng)用止血藥物治療急性GIB非常重要。

本研究兩組用藥前后TEG參數(shù)比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組用藥后R值高于用藥前(P<0.05)；用藥前后對照組R值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。本研究兩組患者R值均數(shù)均低于正常參考值，與在手術(shù)和創(chuàng)傷的相關(guān)研究[19-20]中TEG監(jiān)測到的結(jié)果類似，表明急性GIB患者可能存在凝血因子功能活躍。但反應(yīng)纖維蛋白原功能、血小板聚集功能及纖溶功能的TEG參數(shù)(K、α、MA、EPL、LY30)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且中位數(shù)都在正常參考值范圍內(nèi)，表明急性GIB患者的纖維蛋白原功能、血小板聚集功能及纖溶功能并不活躍。兩組組間用藥前后TEG參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者中反應(yīng)纖溶功能的EPL和LY30值小于表示纖溶功能亢進(jìn)的參考值，表明急性GIB患者的纖溶功能并不活躍。目前關(guān)于GIB患者纖溶系統(tǒng)功能的研究極少，Kumar等[21]利用TEG指導(dǎo)GIB患者成分輸血的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)纖溶功能的LY30參數(shù)測量值也偏低，其纖溶功能不亢進(jìn)。結(jié)合本研究的結(jié)果可初步認(rèn)為，急性GIB患者存在凝血因子功能活躍，而纖溶功能不亢進(jìn)。

2014年發(fā)表的1篇薈萃分析[22]認(rèn)為，使用TXA可大大降低GIB患者的全因死亡率，且不會(huì)增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。但2018年Smith等[23]的一項(xiàng)關(guān)于TXA治療下消化道出血的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究則發(fā)現(xiàn)，TXA不能減少出血或改善下消化道出血患者的臨床結(jié)果。最近一項(xiàng)大型國際隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)研究[24]結(jié)果表明，TXA并不能降低GIB患者的死亡率，且增加了GIB患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為TXA不該應(yīng)用于GIB的治療。本研究兩組患者住院時(shí)間、介入手術(shù)率、輸血率及輸血量、不良反應(yīng)發(fā)生率、并發(fā)癥發(fā)生率、出院28 d病死率等臨床療效指標(biāo)組間比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加TXA使用并不能改善上述指標(biāo)，與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果一致。本研究通過監(jiān)測患者TEG指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，急性GIB患者存在凝血因子功能活躍而纖溶功能不亢進(jìn)現(xiàn)象，恰好能解釋TXA在治療中的無效性。

本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組有增長趨勢。TXA在給藥速度較快時(shí)，易引起患者惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)[25]。在消化道持續(xù)出血的前提下，惡心、嘔吐等應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)加重急性GIB患者的病情?；诒狙芯考捌渌嚓P(guān)研究，不推薦TXA作為治療急性GIB患者的常規(guī)用藥。

綜上所述，本研究應(yīng)用TEG證明了急性GIB患者的凝血因子功能活躍，而纖溶功能不亢進(jìn)，抗纖溶劑TXA對急性GIB患者的臨床療效并不顯著，且可能會(huì)增加急性GIB患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究也存在一些不足之處，作為一項(xiàng)單中心前瞻性研究，樣本量較小，患者來源有一定局限性，TEG監(jiān)測時(shí)間較短，以及在急診科就診的大多數(shù)GIB患者病情較危重，因此本研究的設(shè)計(jì)不能實(shí)現(xiàn)如臨床藥物試驗(yàn)用安慰劑作為對照研究，以后需要更大樣本量及多中心試驗(yàn)進(jìn)行更廣泛深入研究。