呂金富 牟興宇 蔣澤文 林純皓 李 猛 付巍

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 541001

甲狀腺髓樣癌是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其預(yù)后較差，當(dāng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)多考慮采用外科手術(shù)與局部放療進(jìn)行治療。雖然凡德他尼和卡博替尼等靶向藥物已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌的治療，但是我國(guó)國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局尚未批準(zhǔn)上述靶向藥物用于甲狀腺髓樣癌的治療。我們通過(guò)對(duì)1 例行131I 聯(lián)合125I 粒子局部植入治療的甲狀腺髓樣癌-乳頭狀癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，旨在為甲狀腺髓樣癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供新的參考方法。

1 患者資料

患者女性，53 歲，因“甲狀腺癌術(shù)后1 年，胸背部疼痛1 月余”就診。2017 年5 月，患者因頸前腫物于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行甲狀腺癌根治術(shù)（雙側(cè)甲狀腺切除+峽部切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃），術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診為甲狀腺髓樣癌-乳頭狀癌。后于2017 年6 月行131I （3700 MBq）清除殘留甲狀腺組織（簡(jiǎn)稱清甲）治療；2017 年12 月因考慮骨轉(zhuǎn)移再次行131I（7400 MBq）清甲治療。131I 全身顯像和SPECT/CT 融合顯像（圖1A、B）示第5 胸椎（T5）椎體均未見攝碘灶；采用99Tcm-MDP 行全身骨顯像及SPECT/CT 斷層融合顯像（圖1C、D），可見T5 椎體有放射性濃聚灶，考慮為腫瘤骨轉(zhuǎn)移。此后一直給予左甲狀腺素鈉片（100 μg）抑制治療。2018 年12 月胸部CT 圖像（圖1E）示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，T5 椎體骨質(zhì)破壞明顯，腫瘤向椎管內(nèi)侵犯，脊髓壓迫移位明顯。本例患者自訴1 個(gè)月前開始出現(xiàn)胸背部疼痛，活動(dòng)輕度受限，結(jié)合既往檢查結(jié)果考慮為甲狀腺髓樣癌胸椎骨轉(zhuǎn)移壓迫所致。患者情況良好，既往已行2 次131I 治療，131I 對(duì)DTC 的治療效果較好，但甲狀腺髓樣癌對(duì)131I 治療不敏感，2 次131I 治療該處病灶均未見攝碘，且降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平明顯升高，結(jié)合患者病史及上述相關(guān)檢查結(jié)果綜合考慮后認(rèn)為T5椎體為甲狀腺髓樣癌成分的骨轉(zhuǎn)移，若不及時(shí)解除患者的脊髓壓迫狀態(tài)，隨時(shí)可能出現(xiàn)高位截癱風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因患者拒絕行外科手術(shù)及放化療，且因靶向藥物治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，經(jīng)桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院多學(xué)科會(huì)診及征求患者本人治療意愿，并報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案后，最終決定采取125I 粒子植入治療并讓患者簽署了《近距離放射性125I 粒子植入治療知情同意書》 。

圖1 甲狀腺髓樣癌-乳頭狀癌骨轉(zhuǎn)移患者（女性，53 歲）的影像學(xué)檢查圖 A 為2017 年12 月131I SPECT/CT 全身顯像圖，頸前甲狀腺區(qū)未見攝碘灶；B 為2017 年12 月131I SPECT/CT 斷層融合顯像圖（從左到右依次為橫斷面、矢狀面、冠狀面；從上到下依次為SPECT、CT、SPECT/CT 斷層融合顯像圖），結(jié)合同機(jī)CT 融合圖，示T5 椎體未見攝碘灶；C 為2018 年6 月29 日術(shù)前99Tcm-MDP SPECT/CT 全身骨顯像圖，示T5 椎體異常放射性濃聚，考慮為骨轉(zhuǎn)移；D 為2018 年6 月29 日術(shù)前99Tcm-MDP SPECT/CT 斷層融合顯像圖（從左到右依次為橫斷面、矢狀面、冠狀面，從上到下依次為SPECT、CT、SPECT/CT 斷層融合顯像圖），示T5 椎體異常放射性濃聚，結(jié)合同機(jī)CT 融合圖可見骨質(zhì)破壞，考慮為骨轉(zhuǎn)移；E 為2018 年12 月術(shù)前胸部CT 圖（骨窗），示T5 椎體及附件骨質(zhì)破壞，腫瘤侵犯椎管并壓迫脊髓；F 為2018 年12 月（手術(shù)當(dāng)天）胸部CT 圖（軟組織窗），粒子植入后，用TPS 驗(yàn)證粒子分布的位置；G 為2018 年12 月（手術(shù)當(dāng)天）125I SPECT/CT 斷層融合顯像圖（從左到右依次為橫斷面、矢狀面、冠狀面；從上到下依次為SPECT、CT、SPECT/CT 斷層融合顯像圖），示T5 椎體及周圍病灶軟組織局部放射性稀疏，考慮為粒子分布不均勻所致該部位可能處方劑量不足；H 為2019 年9 月18F-FDG PET/CT 顯像圖（從左到右依次為PET 局部顯像、CT 軟組織窗、PET/CT 融合顯像、PET 全身顯像），示T5 椎體局部骨質(zhì)破壞、糖代謝輕度異常增高，病灶邊界欠清晰，病灶內(nèi)可見短棒狀高密度影，SUVmax=2.2。MDP 為亞甲基二膦酸鹽；SPECT 為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；T5 為第5 胸椎；TPS 為治療計(jì)劃系統(tǒng)Figure 1 Imaging examination images of patient with medullary and papillary thyroid cancer bone metastasis（female，53 years old）

本例患者治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（括號(hào)內(nèi)為正常值范圍）如下。（1）甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（free thriiodothyronine, FT3）為5.8（3.1～6.8）pmol/L；游離甲狀腺素（FT4）為26.6（12.0～22.0）pmol/L；TSH 為0.005（0.270～4.200）μIU/mL；甲狀腺球蛋白（thyrobolulin, Tg）為0.07（3.50～77.00）ng/mL。（2）PCT>100（0～0.046）ng/mL。（3）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）為707.0（0～3.4）ng/mL。此外，血常規(guī)、止血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)均未見明顯異常。患者取俯臥位，局部麻醉，在CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I 粒子治療，過(guò)程順利，手術(shù)完成后，將CT影像傳入治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）進(jìn)行術(shù)后植入粒子位置的驗(yàn)證（圖1F），手術(shù)前計(jì)劃處方劑量為19 107 cGy，植入粒子數(shù)53 粒（22.2 MBq），手術(shù)后驗(yàn)證處方劑量為26 587 cGy，同時(shí)立即行SPECT/CT 斷層融合顯像（圖1G），可見T5 椎體及周圍病灶軟組織放射性濃聚，部分病灶放射性稀疏，考慮可能為粒子分布不均勻?qū)е戮植刻幏絼┝坎蛔慊蜻^(guò)大，因考慮術(shù)后驗(yàn)證已達(dá)處方劑量且患者不能再堅(jiān)持手術(shù)，故未對(duì)放射性稀疏區(qū)補(bǔ)種粒子，術(shù)后未見粒子移位及相關(guān)并發(fā)癥。本例患者隨訪12個(gè)月，2019 年9 月實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（正常值范圍同上）如下。（1）甲狀腺功能：FT3為3.5 pmol/L；FT4為17.0 pmol/L；TSH為0.440 μIU/mL；Tg<0.04 ng/mL。（2）PCT 為46.0 ng/mL。（3）CEA 為70.0 ng/mL。2019 年9 月行18F-FDG PET/CT 全身顯像（圖1H），示T5 椎體局部糖代謝輕度異常升高，不排除粒子干擾的可能，胸椎病灶未見進(jìn)展，PCT 水平較之前明顯下降。同時(shí)患者自訴背部疼痛較治療前明顯好轉(zhuǎn)，活動(dòng)受限較治療前改善，脊髓壓迫癥狀好轉(zhuǎn)，患者生活質(zhì)量得到改善。因此，局部植入125I 粒子治療甲狀腺髓樣癌骨轉(zhuǎn)移病灶是安全、有效的。

2 討論

甲狀腺癌病理類型通常分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌及髓樣癌4 種類型。甲狀腺髓樣癌是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)131I 治療不敏感。本例患者為甲狀腺髓樣癌-乳頭狀癌混合癌，我們分析了患者所有的檢查結(jié)果，結(jié)合患者病史，綜合考慮后認(rèn)為，T5 椎體為甲狀腺髓樣癌成分的骨轉(zhuǎn)移，但是未對(duì)其行胸椎活檢。甲狀腺髓樣癌分化程度低，且不攝碘，而凡德他尼和卡博替尼等靶向藥物對(duì)甲狀腺髓樣癌的治療有效率低，不良反應(yīng)大，且費(fèi)用昂貴。本例患者因拒絕行手術(shù)及放化療，綜合考慮后行125I 粒子局部植入治療。125I 粒子在5 個(gè)半衰期內(nèi)釋放的γ 射線可釋放90%以上的放射劑量來(lái)有效殺傷腫瘤細(xì)胞，其通過(guò)持續(xù)、長(zhǎng)時(shí)間釋放低能量的γ 射線以達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞核內(nèi)DNA 合成、抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，使腫瘤細(xì)胞整個(gè)分裂周期都處于射線敏感期，可以有效殺傷腫瘤組織，而腫瘤周圍正常組織的受照劑量較低，使其得到很好的保護(hù)，幾乎不會(huì)出現(xiàn)類似外放療導(dǎo)致的脊髓輻射損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以達(dá)到替代手術(shù)的目的，從而達(dá)到減小甚至清除腫瘤的治療效果[1]。行近距離125I 粒子植入治療后，本例患者的脊髓未出現(xiàn)明顯的輻射不良反應(yīng)，與國(guó)內(nèi)多數(shù)研究者的病例報(bào)道結(jié)果一致[2-4]，這說(shuō)明125I 粒子治療椎體骨轉(zhuǎn)移是安全、有效的。采用SPECT/CT 顯像對(duì)125I 粒子進(jìn)行術(shù)后驗(yàn)證的病例報(bào)道還較少，尚缺少統(tǒng)一的基礎(chǔ)研究理論數(shù)據(jù)，但張宏濤[5]和趙憲芝等[6]的研究結(jié)果表明，SPECT/CT顯像顯示的125I 粒子周圍的放射性濃聚與劑量成一定的比例關(guān)系。對(duì)本例患者手術(shù)后即刻行125I SPECT/CT 局部斷層融合顯像進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)對(duì)靶區(qū)放射性濃聚程度的評(píng)估，初步判斷植入的125I 粒子的放射性能量覆蓋腫瘤病灶的情況，通過(guò)該顯像可以及時(shí)對(duì)病灶放射性分布欠佳區(qū)域補(bǔ)種粒子，使病灶的放療效果達(dá)到最佳。該方法簡(jiǎn)單易行，劑量可視，可以彌補(bǔ)TPS 需要考慮植入的粒子活度、粒子數(shù)目及粒子位置影響的不足，同時(shí)還能及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)入血管后漂移的粒子，及時(shí)預(yù)防粒子漂移造成的重要臟器栓塞的不良后果。本病例為CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺的徒手操作，術(shù)后TPS 驗(yàn)證可見部分病灶出現(xiàn)冷區(qū)及熱區(qū)，而SPECT/CT 圖像驗(yàn)證亦可見相同部位出現(xiàn)放射性稀疏區(qū)及濃聚區(qū)，這說(shuō)明使用三維打印共面或非共面模板結(jié)合CT 引導(dǎo)下行125I 粒子植入治療可以使病灶術(shù)前、術(shù)后插植更加匹配，使病灶靶區(qū)在劑量分布適形度、內(nèi)外分布、均勻程度等方面的符合度更高，能夠?qū)崿F(xiàn)放射性粒子植入手術(shù)規(guī)范所要求的精準(zhǔn)度，為放射性粒子植入治療的規(guī)范化發(fā)展提供了重要途徑，有利于此項(xiàng)技術(shù)的規(guī)范化、程序化和同質(zhì)化開展，同時(shí)也有利于手術(shù)的質(zhì)量控制[7-8]。SPECT/CT 顯像重復(fù)操作性強(qiáng)，可以隨時(shí)采集了解因放射性粒子衰變而產(chǎn)生的放射性稀疏區(qū)情況，根據(jù)患者情況及時(shí)補(bǔ)種粒子以達(dá)到持續(xù)照射治療的效果。

通過(guò)對(duì)本病例的治療總結(jié)125I 粒子優(yōu)勢(shì)如下：（1）采取穿刺技術(shù)，無(wú)需將皮膚切開，術(shù)中損傷較小，傷勢(shì)恢復(fù)較快；（2）125I 粒子持續(xù)低劑量輻射靶病灶，對(duì)腫瘤組織具有較好的殺傷能力，同時(shí)對(duì)周圍正常組織的輻射劑量較小，不良反應(yīng)較少；（3）術(shù)后行125I 全身及局部SPECT/CT 顯像，可及時(shí)反映病灶放射性分布，彌補(bǔ)TPS 需要考慮植入的粒子活度、粒子數(shù)目及粒子位置影響的不足；（4）術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較快，住院時(shí)間縮短，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本例甲狀腺髓樣癌-乳頭狀癌骨轉(zhuǎn)移患者通過(guò)131I 聯(lián)合125I 粒子局部植入治療得到了很好的治療效果，因此，我們推斷該方法能有效治療這兩種病理類型的病灶，并能控制局部轉(zhuǎn)移病灶，緩解疼痛，改善患者的生活質(zhì)量。同時(shí)125I 粒子植入后利用SPECT/CT 斷層融合顯像可以及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估粒子植入情況，使125I 粒子在病灶內(nèi)達(dá)到最佳的放療效果。但是，由于病例數(shù)較少，后期仍需要進(jìn)一步研究。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明呂金富負(fù)責(zé)病例臨床資料的收集、論文的撰寫與修訂；牟興宇負(fù)責(zé)論文的修訂；蔣澤文負(fù)責(zé)病例影像資料的收集與整理；林純皓負(fù)責(zé)文獻(xiàn)及影像資料的收集與整理；李猛負(fù)責(zé)診斷報(bào)告的分析；付巍負(fù)責(zé)研究命題的設(shè)計(jì)、結(jié)果的審核、論文的審閱。