周澤琴，蔡延渠，梁素娌

（1.深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 深圳 518000；2.廣東藥科大學(xué)中藥開發(fā)研究所，廣東 廣州 510006）

隨著科技的發(fā)展、制劑工藝的提高，中成藥品種日益豐富，為臨床用藥提供了更多的選擇。但近年來，中成藥的不良反應(yīng)報道也日漸增多[1-4]，療效不如湯劑，除制劑工藝等原因外，用量偏小也是一個重要因素[5-8]。兒童正處在生長發(fā)育階段，肝臟解毒功能不足，腎臟排泄功能不足，藥物在組織內(nèi)的分布及小兒對藥物的反應(yīng)與成人不同[9]，兒童用藥劑量尤為關(guān)鍵，是決定其有效和安全的重要因素?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）不僅是藥品質(zhì)量控制和保障公眾健康的有效工具，同時對規(guī)范行業(yè)秩序、引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面都具有重要作用[10-11]?！吨袊幍洹肥撬幤费兄?、生產(chǎn)、使用和監(jiān)督管理等相關(guān)單位均應(yīng)遵循的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。2020年版《中國藥典》無論是在品種收載、標(biāo)準(zhǔn)增修、限度標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定，還是在藥品及輔料標(biāo)準(zhǔn)體系的完善、質(zhì)控水平方面都得到了整體提升，以其收載的兒科中成藥為研究對象進(jìn)行統(tǒng)計分析，具有一定參考價值，可較好地反映現(xiàn)階段兒科中成藥的基本情況。

本文以《中國藥典》2020年版一部收載的兒科用成方制劑和單味制劑為研究對象，探討目前兒科用中成藥在用量方面存在的問題，以期為《中國藥典》的修訂及兒科用中成藥的研發(fā)設(shè)計提供參考。

1 資料與方法

《中國藥典》2020年版一部共收載成方制劑和單味制劑1 607個，將制劑名包含“兒童、小兒”；“功能與主治”項涉及“兒童、小兒”的表述；“用法與用量”項涉及兒童用量的制劑作為此次研究內(nèi)容，合計223個，對其“用法與用量”的表述進(jìn)行歸納與統(tǒng)計。

根據(jù)制劑項下“處方”“制法”“用法與用量”“規(guī)格”提供數(shù)據(jù)進(jìn)行單味藥的日服用量計算。具體計算方法如下：

制劑中單味藥日服用量=（該單味藥處方用量/制劑總量）×制劑日服用量。

《中國藥典》2020年版一部藥材與飲片“性味與歸經(jīng)”項下標(biāo)注含“大毒”、“有毒”、“小毒”的中藥共84種，對于處方中含有毒性中藥的制劑，計算其制劑中單味藥日服用量，與對應(yīng)中藥“用法與用量”項下規(guī)定用量進(jìn)行對比分析；對于處方的君藥，計算其制劑中單味藥日服用量，與對應(yīng)制劑中單味藥日服用量進(jìn)行對比分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 兒童用藥無確切用藥劑量

對篩選出的223個兒科用方劑的用法用量表述進(jìn)行歸納整理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對兒童的用法與用量以“酌減”“酌增”“酌量”等表述的共有136個，占比61.00%。而這136個沒有確切用藥劑量的方劑中，含有毒性藥材的方劑有安腦丸、小兒至寶丸、小金丸等合計33個，占24.26%。例如，安腦丸具有清熱解毒、鎮(zhèn)驚熄風(fēng)等功效，用于高熱神昏、抽搐驚厥等。處方含有“朱砂、雄黃”毒性藥材，但在《中國藥典》用法與用量項下，對兒童的用量并無明確表述，僅有“小兒酌減或遵醫(yī)囑”。另外，小兒至寶丸，方中含全蝎、雄黃、朱砂等藥材，具有疏風(fēng)鎮(zhèn)驚、化痰導(dǎo)滯的功效，常用于小兒風(fēng)寒感冒、發(fā)熱鼻塞、咳嗽痰多、嘔吐泄瀉等。按藥典規(guī)定用法用量：口服。1次1丸，1日2～3次，即所有兒童不分年齡、體重均按照此法服用即可，如此對于用藥劑量的設(shè)置顯然不夠嚴(yán)謹(jǐn)與合理。

2.2 君藥按標(biāo)示用法劑量不足

中藥用量是中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗積累的結(jié)晶，在中醫(yī)臨床辨證準(zhǔn)確、治則治法正確的前提下，恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝渴侨〉妙A(yù)期療效的關(guān)鍵。藥典未對兒童用量進(jìn)行具體規(guī)定，本研究數(shù)據(jù)以藥典成人日用量作輔佐參考。在223個兒科用中成藥方劑中，按上述“制劑中單味藥日服用量”公式計算，君藥最大日用量仍未達(dá)到藥材標(biāo)示最小日用量的方劑有87個，占39.01%。太子參具有益氣健脾、生津潤肺的功效，作為兒寶顆粒、健胃消食片、腎衰寧膠囊的君藥，藥典標(biāo)示用法與用量為9～30 g。兒寶顆粒標(biāo)示用法為：1~3歲1次5 g或4.5 g(低蔗糖型），4~6歲1次7.5 g或6.8 g(低蔗糖型），6歲以上1次10 g或9 g(低蔗糖型），1日2~3次。按最大服用量計算：1次10 g，1日3次，君藥太子參日服用量為3.6 g。而最小服用量為：1次5 g，1日2次，君藥太子參日服用量為1.2 g。同理計算可知，健胃消食片中君藥太子參的日服用量為0.86~2.57 g，腎衰寧膠囊則為3~6 g，均小于藥典標(biāo)示的9~30 g。再如，葛根具有生津止渴、升陽止瀉的作用，是小兒瀉痢片的君藥，用法用量：口服。1歲以下1次1片，2~3歲1次2~3片，4歲以上1日4~6片，1日4次?？芍?，按最大服用量計算，葛根日服用量為0.9 g，而按最小服用量計算，僅0.15 g，與葛根標(biāo)示用量10~15 g相比，相差近百倍。君藥日劑量小于藥材標(biāo)示最小用量的方劑例舉于表1。

表1 《中國藥典》君藥日劑量小于藥材標(biāo)示最小用量的方劑例舉Table 1 Prescriptions about maximum daily dosage less than minimum effective dose of gentleman medicine in Chinese Pharmacopoeia

2.3 含毒性藥材按標(biāo)示用法劑量超量

223個兒科方劑處方組成按其含有的毒性藥材進(jìn)行分類，結(jié)果見表2。含毒性藥材的兒科用方劑共有67個，占30.04%。方劑含有的毒性藥材主要集中在雄黃、朱砂、全蝎及有小毒的苦杏仁。以雄黃為例，雄黃主含二硫化二砷,辛溫,有毒。本次統(tǒng)計，小兒化毒散、小兒驚風(fēng)散、安宮牛黃丸等19個兒科用方劑中含有雄黃。按上述“制劑中單味藥的日服用量”公式計算雄黃的日服用量范圍，雄黃日服用量超過規(guī)定用量上限的方劑共有8個，具體如下，小兒驚風(fēng)散：0.233 5 g；小兒清熱片：0.094 0~0.282 0 g；安腦丸：0.093 4~0.373 8 g；牛黃凈腦片：0.336 0~0.672 0 g；局方至寶散：0.069 4~0.277 8 g；安宮牛黃散：0.040 0～0.160 0 g；安宮牛黃丸：0.042 0~0.167 0 g；醫(yī)癇丸：0.075 0~0.112 5 g，而《中國藥典》規(guī)定雄黃用法用量為0.05~0.1 g，其中，牛黃凈腦片按藥典標(biāo)示用量服用，最小日服用量超過單味藥材最大日限量的3倍，最大日服用量超過日限量6倍。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有雄黃入藥的記載，將含毒性藥材的中成藥用于兒童在臨床也十分常見，但仍存在較大的安全隱患。近年來關(guān)于毒性中藥的不良反應(yīng)報道愈見頻繁[12-15],根據(jù)大量研究證實(shí)，大劑量或長期應(yīng)用雄黃，可引起機(jī)體多臟器的毒性[16-19]，如肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胎兒發(fā)育等損害。

表2 《中國藥典》兒科用中成藥含毒性藥材的方劑統(tǒng)計Table 2 Prescription statistics of pediatric Chinese traditional medicine containing toxic ingredients in Chinese Pharma‐copoeia

2.4 使用療程表述不完善

服藥療程是合理用藥的重要環(huán)節(jié)之一，服藥時間過短可能導(dǎo)致病情反復(fù)，服藥時間過長則可能發(fā)生不良反應(yīng)。《中國藥典》兒科用中成藥的用藥療程統(tǒng)計見表3。在223個兒科用中成藥方劑中，對用藥療程未作規(guī)定的方劑就有212個，占95.07%，其中，含毒性藥材的方劑有66個，占31.13%，對于此類方劑，若長時間的服用更易造成有毒重金屬的蓄積，用藥療程的指導(dǎo)及限制則十分必要。

表3 《中國藥典》兒科用中成藥對用藥療程無表述的方劑統(tǒng)計Table 3 Prescription statistics of pediatric Chinese tradi‐tional medicine with no indication of medication course in Chinese Pharmacopoeia

3 結(jié)論與討論

3.1 完善處方用量標(biāo)示十分必要

藥物劑量是取得臨床良好療效的關(guān)鍵。醫(yī)者遣方配藥能否獲得良效，除切中病機(jī)、配伍精當(dāng)外，關(guān)鍵在于用量的選擇。如日人渡邊熙氏所說：“漢藥之秘不告人者，即在藥量?！笨v觀經(jīng)方，不僅選藥精確，結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，方中每味藥的用量都是經(jīng)過無數(shù)次臨床實(shí)踐的總結(jié)?，F(xiàn)今，臨床方劑成藥化研究過程中多偏重新劑型的研發(fā)及工藝的優(yōu)化，而往往忽視了最核心的劑量設(shè)計，服用劑量恰是中藥復(fù)方制劑安全、有效的核心。中藥制劑成藥化發(fā)展中，在保障臨床安全有效的前提下，適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的需求，仍需要政府、企業(yè)及科研人員在應(yīng)用研究上更好地配合，在產(chǎn)品化、標(biāo)準(zhǔn)化及現(xiàn)代應(yīng)用等環(huán)節(jié)展開更為具體的研究與探討，將我國中醫(yī)藥傳承與發(fā)展落到實(shí)處。

3.2 兒科用含毒性藥材中成藥用藥劑量需更嚴(yán)謹(jǐn)

醫(yī)學(xué)界以0～14歲的兒童為兒科的研究對象。高等醫(yī)藥院校教材《兒科學(xué)》里把兒童按年齡分為7個時期，用藥劑量的計算則包括按體表面積計算、按年齡計算、根據(jù)成人體重折算等，根據(jù)患者病情和用藥目的調(diào)整?；純旱哪挲g、體重關(guān)乎用藥劑量，這是在兒科疾病治療的臨床實(shí)踐中需要明確的信息。但《中國藥典》2020年版一部中兒科用中成藥基本都是依照傳統(tǒng)的年齡方法計算患兒的用藥量。人體的基礎(chǔ)代謝、腎小球濾過率等與體表面積的關(guān)系更為密切，對于安全范圍窄、毒性較大的藥物，按體表面積計算劑量更為合理。含有毒性成分的中成藥在中醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合臨床治療中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用有毒中藥治療急重癥更是中醫(yī)藥的一大特色。在223個兒科用中成藥方劑中，有67個含有毒性的藥材的中成藥，占30.04%，并且都是按照傳統(tǒng)的年齡方法計算患兒的用藥量。兒童作為一個具有特殊生理特點(diǎn)的群體，由于其正處生長發(fā)育期，機(jī)體各系統(tǒng)、各器官的功能尚未完善，對藥物的耐受性較差，敏感性較強(qiáng)，極易發(fā)生藥源性危害[20-22]。因此，兒科用藥的安全性要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成年人群用藥。但是，目前缺乏含有毒性成分的中成藥對患兒產(chǎn)生影響的再評價研究。成人體內(nèi)獲得藥物的資料情況不能簡單地應(yīng)用在兒童人群，尤其應(yīng)重視兒科用藥物的使用范圍和劑量，使其用藥的安全性和有效性均得到有效的保障。

3.3 中成藥處方劑量仍需加強(qiáng)佐證

最早于《素問》中就有描述“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使”，《方劑學(xué)》教材將君藥定義為：“針對主病或主證起主要治療作用的藥物”。君藥無疑是一個方劑中的主角或核心，作用舉足輕重，無可替代。例如，少陽感冒顆粒由小柴胡湯加青蒿而成，主治外感病邪犯少陽證，仲景原方：柴胡半斤，黃芩三兩，人參三兩，半夏半升（洗），甘草（炙），生姜各三兩（切），大棗十二枚（擘）。上七味，以水一斗二升，煮取六升，去滓，再煎取三升。溫服一升，日三服?？芍?，方中君藥柴胡日服用量為24 g，而按《中國藥典》少陽感冒顆粒項下日服用量計算，則為2.2 g，君藥用量與原方相差10倍有余。醫(yī)生運(yùn)用經(jīng)方治病，往往未能取得治療效果，究其原因，并非選錯經(jīng)方，而是忽視方中用量，用量主導(dǎo)經(jīng)方效用，只有合理的選定劑量，才能切中病變證機(jī)。

3.4 中成藥用藥療程缺失嚴(yán)重

療程是兒童應(yīng)用中成藥所需要關(guān)注的重要因素之一。在223個兒科用中成藥方劑中，僅11個方劑對用藥療程作出描述，約占5%。而目前大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)將中成藥納入西藥的管理范疇，大多數(shù)中成藥也由西醫(yī)生開具[23-25]，對其用藥療程基本按照《處方管理辦法》執(zhí)行，門診處方不超過7 d用量，對于慢病患者處方用量適當(dāng)延長至30 d。實(shí)際上，中成藥是指根據(jù)療效確切、應(yīng)用廣泛的處方、驗方或秘方，以中藥材為原料配制加工而成的藥品，屬中藥范疇。其用藥療程應(yīng)該由患者疾病情況和藥物治療特點(diǎn)決定[26]。早在《傷寒論》中桂枝湯“汗出病差，停后服，不必盡劑。若不汗，更服依前法”、梔子豉湯“得吐者，止后服”等就有對服藥療程作出描述。傳統(tǒng)中醫(yī)治則的用藥療程不同于西醫(yī)相對固定的天數(shù)，小兒稚體嬌嫩，病情變化快，更需要隨證權(quán)變，若能對停藥時機(jī)及用藥療程進(jìn)行詳細(xì)表述，既為醫(yī)生處方用提供參考，也方便患兒家長選用非處方中成藥。對于含制川烏、雄黃、朱砂等毒性藥材的中成藥，盡管這些成分在制劑中占比含量很小，若長期服用，也同樣存在中毒的風(fēng)險，如相關(guān)部門能組織基礎(chǔ)研究，總結(jié)臨床經(jīng)驗，提供最長用藥時間限制作為醫(yī)生臨床用藥參考，可有效減少此類藥物蓄積中毒風(fēng)險。