朱萌帝 鐘志艷 鄭翠紅 張明敏 黃光英

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，武漢 430030

近年來(lái)，由于環(huán)境污染、工作壓力增大和晚婚晚育等因素的影響，不孕癥的發(fā)病率逐年增加。以體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)為代表的輔助生殖技術(shù)為許多不孕不育夫婦解決了生育問(wèn)題。然而，IVF技術(shù)依賴于利用促性腺激素促排卵以獲得充足數(shù)量的高質(zhì)量卵子，這是成功妊娠的必備條件。不幸的是，部分婦女由于卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)無(wú)法獲得足夠或可用之卵，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠成功率低下。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DOR的發(fā)病率約為10%[1]，并呈年輕化趨勢(shì)；如果得不到及時(shí)治療，可逐漸發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)和卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)[2]。DOR目前已成為輔助生殖的一大難題，有5%～18%的IVF周期因?yàn)镈OR而終止[3]，DOR患者對(duì)促性腺激素反應(yīng)性低，其臨床妊娠率、活產(chǎn)率均較低[4]。因此，改善DOR患者卵巢儲(chǔ)備功能、提高妊娠成功率是當(dāng)前生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要問(wèn)題。

中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的寶庫(kù)，應(yīng)用中藥改善患者的卵巢功能也是臨床醫(yī)生的常用方法，但療效具有一定的局限性，且中藥價(jià)格較貴，口感也不被大眾所接受，因此，DOR的治療至今仍沒(méi)有最佳方案。針刺作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，具有成本低、不良反應(yīng)小、療效好等優(yōu)勢(shì)[5]，其在治療婦科生殖內(nèi)分泌疾病及不孕癥方面有著悠久的歷史?；诖?，本研究探討針刺對(duì)DOR患者竇卵泡數(shù)及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 方法

1.1 病例資料

回顧性分析6例DOR患者臨床資料，納入患者治療前均有近3個(gè)月內(nèi)的基礎(chǔ)檢查，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count，AFC)、抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)。6例患者年齡27～40歲，平均年齡31.7歲。月經(jīng)周期第3天(D3)平均FSH水平(11.63±3.89)IU/L，平均AMH水平(0.92±0.44)ng/ml，平均AFC(4.67±1.97)個(gè)。針刺治療時(shí)間不等，有的僅2周，有的長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前DOR沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)發(fā)布的《女性不孕診斷和評(píng)估指南》[6]，將符合以下所有條件的患者視作DOR：①年齡≤40歲；②月經(jīng)D3 FSH 5～20 IU/L；③AFC<7個(gè)，或AMH<1.1 ng/mL。

1.3 干預(yù)方式及觀察指標(biāo)

所有患者均從月經(jīng)D5開(kāi)始針刺治療(自發(fā)月經(jīng)或藥物撤退性出血均可)，每周2次，每次30 min。針刺取穴采取腹背交替的方法，腹側(cè)取穴(仰臥位)：中脘、天樞、氣海、關(guān)元、歸來(lái)(歸來(lái)、中極、大赫、子宮、卵巢交替使用)、三陰交和足三里、印堂。背側(cè)取穴(俯臥位)：腎俞、次髎、太溪、內(nèi)關(guān)。除以上基礎(chǔ)取穴外，再根據(jù)患者的病情辨證加減：肝郁型可加百會(huì)、太沖；腎陽(yáng)虛可加命門(mén)；腎陰虛可加肓俞；血瘀型可加地機(jī)、太沖、血海；脾氣虛可加脾俞、胃俞；痰濕型可加豐隆、陰陵泉等。

這些病例的促排卵方案都是拮抗劑方案或微刺激方案。拮抗劑方案是在月經(jīng)D1～D5開(kāi)始促排，F(xiàn)SH 150～300 IU/d，B超測(cè)量卵泡直徑大小，子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，根據(jù)血性激素水平進(jìn)行劑量調(diào)整和拮抗劑的添加。微刺激方案是在月經(jīng)D2～D3用氯米芬100 mg，1次/日，共5天，月經(jīng)D5加用HMG 75 IU或150 IU，可在月經(jīng)D6～D7或主導(dǎo)卵泡達(dá)14 mm時(shí)加用GnRH拮抗劑一直到HCG日。當(dāng)有直徑≥18 mm的大卵泡可考慮扳機(jī)，肌注10000 IU HCG，B超監(jiān)測(cè)下取卵，常規(guī)受精及培養(yǎng)。針刺治療期間，如遇經(jīng)期，復(fù)查AFC，AMH、FSH未作為常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目。根據(jù)生殖中心的安排，詳細(xì)記錄患者促排情況及取卵數(shù)、受精數(shù)、獲胚數(shù)等指標(biāo)，并追蹤患者妊娠結(jié)局。

2 結(jié)果

針刺治療后，6例患者AFC、取卵數(shù)、受精數(shù)及獲胚數(shù)均顯著增加(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 針刺前后患者AFC、取卵數(shù)、受精數(shù)及獲胚數(shù)比較(n=6，個(gè)，

6例患者中有2例因個(gè)人原因一直未去執(zhí)行胚胎移植，有1例針刺治療后胚胎移植前自懷成功并活產(chǎn)；有3例進(jìn)行了胚胎移植，其中1例生化妊娠，其余2例均成功妊娠并活產(chǎn)。總的臨床妊娠率為50%(3/6)，活產(chǎn)率為50%(3/6)。針刺過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討論

DOR診斷的確立是為了針對(duì)這類人群的卵巢功能給予早期診斷和早期治療，如果在卵巢儲(chǔ)備功能的下降初期即開(kāi)始干預(yù)，則患者生育問(wèn)題能較好地解決，否則可能終生不孕。因此，針對(duì)DOR、POI、POF患者，各生殖中心的普遍觀點(diǎn)是爭(zhēng)搶時(shí)機(jī)，越快越好。因此，無(wú)論哪種治療，建議同時(shí)進(jìn)行；在治療期間，結(jié)合患者自身狀況，定期復(fù)查AFC等指標(biāo)，若情況較好應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)促排周期，以免延誤時(shí)機(jī)。從本文針刺起效時(shí)間來(lái)看，有些患者僅針刺治療2周就能看到AFC的明顯增加，說(shuō)明針刺或其他治療方案的時(shí)間不一定必須3個(gè)月或者更長(zhǎng)，且不用等待。

本文病例分析結(jié)果顯示，針刺對(duì)AFC、取卵數(shù)、受精數(shù)、獲胚數(shù)等都有不同程度的改善，臨床妊娠率及活產(chǎn)率也頗高，說(shuō)明針刺有助于改善DOR患者的竇卵泡數(shù)及妊娠結(jié)局。其中1例生化妊娠，分析其原因可能主要是因?yàn)榛颊吣挲g較大(40歲)。其他患者，特別是成功妊娠的，都較為年輕，基礎(chǔ)狀況比較好，體質(zhì)量指數(shù)均在正常范圍內(nèi)，無(wú)明顯的氣血陰陽(yáng)虧虛或者痰濕內(nèi)盛的情況。這說(shuō)明年輕的DOR患者雖然可用之卵減少，但是卵子的質(zhì)量普遍較好，因此應(yīng)鼓勵(lì)此類患者保持積極的心態(tài)面對(duì)[7]。未去執(zhí)行移植的2位不孕患者是因家庭、心理等因素一直不敢前去完成移植，其體質(zhì)均較胖，BMI>26 kg/cm2，為明顯痰濕體質(zhì)；其中1例多年前因2次宮外孕，腹腔鏡手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)粘連嚴(yán)重切除了雙側(cè)輸卵管，已無(wú)自懷可能；另1例為原發(fā)性不孕，曾因巧克力囊腫行腹腔鏡下剝除術(shù)及盆腔粘連松解術(shù)。因此，除了盡量避免引起DOR或POI的醫(yī)源性因素(如盆腔手術(shù)，放、化療等)外，還應(yīng)避免長(zhǎng)期的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，學(xué)會(huì)減輕心理壓力，保持樂(lè)觀開(kāi)朗的積極心態(tài)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣以幫助受孕。

中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，主生殖。精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，也是生殖的基礎(chǔ)。肝藏血，精血同源，因此肝腎同源，肝腎為沖任之本。沖脈為十二經(jīng)氣血匯聚之所，沖為血海，具有調(diào)節(jié)十二經(jīng)氣血的作用。任脈主一身之陰，為“陰脈之?！?，且任主胞胎。腎氣充盈、任脈之氣通暢，子宮得到陰精之充養(yǎng)，則月經(jīng)、孕育正常。若腎氣不足，精不化血，氣不行血，“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸功能異常，則沖任虛衰，不能成孕。因此，DOR的中醫(yī)病機(jī)為肝腎不足，沖任氣血失調(diào)。臨床上往往通過(guò)滋補(bǔ)肝腎以體現(xiàn)調(diào)養(yǎng)沖任。同時(shí)，腎雖為先天之本，又依賴后天的滋養(yǎng)，而脾胃為后天之本，脾胃功能正常，氣血才會(huì)充足，精氣才能化生，因此常常要配合健運(yùn)脾胃。除此以外，還要注意調(diào)暢患者的情志，不孕癥患者多有焦慮、抑郁情緒，心寧神安，才能滋腎充腎。因此，補(bǔ)充腎中精氣、調(diào)理沖任是治療DOR的基本原則，同時(shí)應(yīng)兼顧健脾胃、調(diào)情志。

大赫為沖脈與足少陰腎經(jīng)的交匯穴，體內(nèi)五臟六腑之氣血在此處與腎經(jīng)先天之氣相匯合，因此選用大赫及與腎經(jīng)相表里的膀胱經(jīng)穴位腎俞、次髎等補(bǔ)腎益精，同時(shí)選用中脘、天樞、足三里、氣海、關(guān)元、三陰交等健脾胃、補(bǔ)肝腎、調(diào)沖任，印堂、百會(huì)、太沖等安神定志，加上子宮、卵巢、中極、歸來(lái)等婦科經(jīng)驗(yàn)要穴，共奏補(bǔ)肝腎、益沖任、調(diào)和氣血之效。本研究表明針刺治療DOR有顯著療效，然而，由于門(mén)診隨訪的局限性，本報(bào)告中的6例患者病例信息以及針刺后相關(guān)性激素檢查結(jié)果并不完善，雖然通過(guò)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)竇卵泡以及隨訪其妊娠結(jié)局初步確定了針刺治療DOR有一定療效，這與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致；且相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與安慰劑對(duì)照組相比，針刺可以降低DOR患者FSH水平，增加AFC并改善焦慮狀態(tài)[9-10]；但針刺治療DOR仍需要更高級(jí)別設(shè)計(jì)且更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。