陳國驥 楊華 王存川

肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥對健康的損害已被人們?nèi)找嬷匾暎诮?jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和生活方式改變的背景下，我國肥胖人群已逾8500萬[1]。肥胖及相關(guān)代謝紊亂引起多種疾病，涵蓋了多學(xué)科內(nèi)容，具體可細(xì)至分子水平。肥胖及其相關(guān)疾病在內(nèi)科治療不佳甚至無效的情況下，減重手術(shù)能有效、持久地達(dá)到減肥、并治愈或改善肥胖相關(guān)合并癥。我國肥胖代謝外科經(jīng)過二十余年的發(fā)展，已是相對成熟的學(xué)科，越來越多的外科醫(yī)生能夠熟練掌握減重手術(shù)主流術(shù)式，其學(xué)術(shù)廣度和深度不斷被發(fā)掘、拓展，社會(huì)對減重手術(shù)的接納程度也逐漸增加。

目前接受減重手術(shù)的肥胖病人逐年上升，考慮到肥胖病人可能存在較嚴(yán)重的代謝合并癥，為使減重病人順利、安全接受手術(shù)，國內(nèi)、外減重代謝外科專家經(jīng)過研究，制定了客觀可行的疫情期間減重手術(shù)管理方案[2-3]。根據(jù)中國肥胖代謝外科數(shù)據(jù)庫(Chinese Obesity and Metabolic Surgery Database,COMES Database)2020年度報(bào)告顯示，估算全國年手術(shù)量超過14000例[4]。國內(nèi)外都以腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy,LSG)與腹腔鏡胃旁路術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB)為主要術(shù)式[4-5]，是《中國肥胖代謝外科手術(shù)方式推薦立場聲明》中“積極推薦”的兩種術(shù)式[6]。減重手術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)證及禁忌證，與療效報(bào)告規(guī)范已形成共識(shí)指南[7-8]。本文將簡要?dú)w納并論述近年減重手術(shù)對肥胖及其相關(guān)疾病的療效新進(jìn)展。

一、減重手術(shù)對2型糖尿病療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療

一直有學(xué)者進(jìn)行減重手術(shù)與藥物療法的比較。Yoshino等[9]進(jìn)行的飲食療法和RYGB手術(shù)對2型糖尿病(T2DM)療效對比的隨機(jī)對照研究值得我們注意。該研究創(chuàng)新之處在于兩組病人的肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素敏感度無差異，體重減輕后，胰島素敏感度、胰腺β細(xì)胞、24小時(shí)血糖分泌量等指標(biāo)均明顯改善且兩組無明顯差異。這項(xiàng)RCT僅納入35例病人，多項(xiàng)指標(biāo)的同質(zhì)性保證了研究質(zhì)量，但兩組病人從平均體重指數(shù)(BMI)約43 kg/m2降至約35 kg/m2，大概減輕18%體重，未考慮餐后血糖、糖尿病病程、術(shù)前藥物強(qiáng)度和其他代謝并發(fā)癥指標(biāo)，但也進(jìn)一步證實(shí)體重減輕對合并T2DM的肥胖病人起關(guān)鍵作用。

Schauer等[10]進(jìn)行5年隨訪的隨機(jī)對照研究顯示，接受LSG或LRYGB病人T2DM緩解率明顯優(yōu)于藥物治療組(26% vs 5%)，血糖控制情況也更好。Mingrone等[11]最近發(fā)表的前瞻性隨機(jī)對照研究為減重手術(shù)提供了更強(qiáng)的證據(jù)等級。該結(jié)果顯示，經(jīng)長達(dá)10年的隨訪后，減重手術(shù)(RYGB和十二指腸轉(zhuǎn)流術(shù)，BPD)對于肥胖合并T2DM的療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療。RYGB組術(shù)后糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)甚至比藥物治療組更低(OR=0.7)，藥物治療組在5年隨訪時(shí)T2DM反而出現(xiàn)進(jìn)展。所納入病人T2DM病程≥5年，接受手術(shù)治療的病人在術(shù)后2年T2DM皆獲得緩解，即使超過一半病人隨后復(fù)發(fā)，但糖化血紅蛋白僅輕度升高，且術(shù)后10年都能獲得改善或緩解。RYGB作為“金標(biāo)準(zhǔn)”術(shù)式，進(jìn)一步展現(xiàn)了并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低、術(shù)后生活質(zhì)量好、血糖控制效果佳的優(yōu)勢。

另外，降糖新藥物司美格魯肽(利拉魯肽周制劑)已于我國上市，是目前減重效果最好的降糖藥，可同時(shí)維持穩(wěn)定血壓，每周僅需注射1次，目前單純應(yīng)用該藥物的6～8周臨床試驗(yàn)結(jié)果與手術(shù)治療效果仍有較大差距[12]，但價(jià)格較昂貴，仍需長期療效觀察。藥物治療作為醫(yī)生熟知的“五架馬車”之一，減重手術(shù)對于藥物治療欠佳的肥胖合并T2DM病人不妨是“五架馬車”之外優(yōu)秀、有力的選擇，減重手術(shù)與降糖藥物的聯(lián)用相互促進(jìn)，個(gè)體化地幫助病人更快、更穩(wěn)定地獲得肥胖相關(guān)代謝疾病改善或緩解。

二、減重手術(shù)在老年人群的應(yīng)用

隨著減重手術(shù)的推廣和人口老齡化的到來，接受減重手術(shù)的老年病人有增加趨勢，國外早有文獻(xiàn)報(bào)道4年間達(dá)到了10%的增幅[13]，一般以65歲為界。對老年肥胖病人進(jìn)行減重手術(shù)的主要目的是防治T2DM、高血壓、高脂血癥等代謝并發(fā)癥，降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，減輕長期服用藥物的負(fù)擔(dān)。經(jīng)5年隨訪的SLEEVPASS隨機(jī)對照試驗(yàn)指出，LRYGB對高血壓治療效果優(yōu)于LSG[14]，改善或緩解率達(dá)73.0%；經(jīng)過中位時(shí)間6.5年的隨訪，另一項(xiàng)RCT指出減重術(shù)后(92%為RYGB)高血壓緩解率為31.9%，與SLEEVEPASS相似，且優(yōu)于藥物治療(AR=12.4%)。目前術(shù)后高血壓緩解或改善的具體機(jī)制尚未完全闡明，主要與胃腸道激素(瘦素與腦腸肽)、脂肪組織、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等有關(guān)[15]。年齡是高血壓發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，老年病人本身血管硬化，術(shù)后高血壓療效有可能不明確。最近發(fā)表的針對老年人減重手術(shù)療效的RCT指出，術(shù)后1年LRYGB比LSG的減重效果和血糖控制效果更好，高血壓皆得到改善[16]。術(shù)后并發(fā)癥方面，既往有學(xué)者認(rèn)為老年病人發(fā)生率會(huì)更高，但最近文獻(xiàn)指出兩種主流術(shù)式并無差別[16-17]，更重要的是術(shù)后并發(fā)癥、減重效果、代謝并發(fā)癥與年齡<65歲的病人群體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17-18]。減重手術(shù)對老年病人療效確切，可以根據(jù)本身代謝并發(fā)癥情況選擇術(shù)式，但尚需隨訪時(shí)間更長的研究去進(jìn)一步證實(shí)壽命、療效持續(xù)時(shí)間、發(fā)生其他疾病的相對風(fēng)險(xiǎn)等方面的獲益。我國在老年人減重手術(shù)的研究相對較少。

三、減重手術(shù)在兒童青少年人群的應(yīng)用

兒童青少年肥胖病人在我國也日益增加，并且受到社會(huì)各界和政府相關(guān)部門的關(guān)注。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)已于2020年10月印發(fā)《兒童青少年肥胖防控實(shí)施方案》，全國各省市政府亦出臺(tái)相關(guān)文件。國內(nèi)、外已有兒童青少年(2～18歲，一般國內(nèi)外文獻(xiàn)常對12～18歲進(jìn)行研究)的減重手術(shù)適應(yīng)證指南[19-20]，主要術(shù)式也是LSG或LRYGB，對未成年人采取減重手術(shù)治療肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的擔(dān)憂主要在于術(shù)后并發(fā)癥以及對生長發(fā)育的影響，因此LSG往往是首選術(shù)式。

我們團(tuán)隊(duì)對接受LSG或LRYGB的未成年病人進(jìn)行1年隨訪，BMI從(42.4±13.0)kg/m2降至(31.6±9.6)kg/m2，合并癥獲得不同程度的緩解或改善[21]，有研究指出，術(shù)后1年額外體重減輕百分比(percentage of excess weight loss，EWL%)達(dá)(73.47±22.12)%，以EWL%>50%為界，超過80%病人獲得滿意的減重效果[22]。一項(xiàng)隨訪5年的多中心前瞻性隊(duì)列研究(Teen-LABS研究)發(fā)現(xiàn)，盡管肥胖合并T2DM的成年組病人體內(nèi)經(jīng)歷了更長時(shí)間的病理反應(yīng)，未成年組尿蛋白/肌酐比值接近成年組的2倍；未成年肥胖病人胰島素抵抗程度更高，這可能會(huì)導(dǎo)致更高的糖尿病腎病發(fā)病率[23]。有趣的是，RYGB術(shù)后未成年病人反而更早出現(xiàn)好轉(zhuǎn)或緩解，術(shù)后5年腎功能更好。Teen-LABS數(shù)據(jù)與藥物治療青少年肥胖合并糖尿病的RCT數(shù)據(jù)(TODAY研究)比較發(fā)現(xiàn)，后者治療5年反而有更高的糖尿病腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]。我們要注意，對于兒童青少年，兩種主流術(shù)式術(shù)后均需規(guī)律、加量補(bǔ)充微量元素和維生素，但RYGB術(shù)后比袖狀胃切除術(shù)面臨更大的營養(yǎng)缺乏風(fēng)險(xiǎn)，尤其是鐵元素和維生素B12，而增加補(bǔ)充量可有效預(yù)防營養(yǎng)缺乏的發(fā)生而不對生長發(fā)育產(chǎn)生負(fù)性影響[25]，這對于所有肥胖病人都是相似的。另外，肥胖病人由于體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)、脂肪細(xì)胞相關(guān)通路激活、飲食結(jié)構(gòu)不均衡等原因，術(shù)前常合并某種營養(yǎng)缺乏，如鐵、維生素D等[26]。維生素D是骨生長的重要因素，能促進(jìn)儲(chǔ)存鈣磷吸收，歐洲有研究顯示，49%肥胖青少年術(shù)前缺乏25-羥維生素D，但RYGB術(shù)后病人若堅(jiān)持補(bǔ)充，術(shù)后5年相關(guān)指標(biāo)依然能令人滿意[27]。此外，對于特殊類型肥胖，如Prader-Willi綜合征、下丘腦性肥胖等，盡管長期減重效果仍有爭議，但對于危及生命健康的肥胖代謝并發(fā)癥仍具有非常積極的意義?？傊瑴p重手術(shù)對于兒童和青少年人群有嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證。

四、減重手術(shù)顯著降低肥胖病人癌癥風(fēng)險(xiǎn)

肥胖是多種癌癥發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(The International Agency for Research on Cancer，IARC)是WHO的機(jī)構(gòu)之一，其確認(rèn)的與肥胖高度相關(guān)的癌癥有14種，包括子宮內(nèi)膜癌、絕經(jīng)后乳腺癌、肝癌、胰腺癌和卵巢癌等[28]，其背后的相關(guān)基礎(chǔ)研究非常豐富，亦一直是研究的熱點(diǎn)。Schauer等[29]進(jìn)行的多中心大型匹配回顧性隊(duì)列研究顯示，BMI≥35 kg/m2的肥胖病人[平均BMI(45.02±11.08)kg/m2]接受減重手術(shù)后平均3.5年、最長10年，手術(shù)組(22198例)與非手術(shù)組(66427例)相比，癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低33%。這項(xiàng)研究中，約81%為女性，再考慮到男性惡性腫瘤以前列腺癌、肺癌等與肥胖無明顯相關(guān)性的腫瘤為主，所以男性病人術(shù)后癌癥風(fēng)險(xiǎn)有降低趨勢而未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)病人體內(nèi)釋放促炎因子、TNF、IL-6等而促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展。Rustgi等[30]針對這類病人(BMI≥40 kg/m2)，進(jìn)行大型匹配回顧性隊(duì)列研究(手術(shù)組33435例vs非手術(shù)組64655例)，結(jié)果與Schauer等[29]相似。兩項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，對癌癥風(fēng)險(xiǎn)的降低程度非常相似，見表1。Rustgi等[30]受限于所納入病人的年齡(18～64歲)，絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)病率未得到足夠長時(shí)間的觀察而未明顯降低發(fā)病率，而對肝癌的預(yù)防起到了很好的效果。減重手術(shù)對癌癥發(fā)生、發(fā)展的影響通過大數(shù)據(jù)分析得到充分的體現(xiàn)，肥胖引起腫瘤相關(guān)通路激活的基礎(chǔ)研究亦能夠進(jìn)一步證實(shí)減重手術(shù)對預(yù)防癌癥的積極作用。

表1 減重手術(shù)對癌癥風(fēng)險(xiǎn)的降低程度[HR(95%CI)]

五、減重手術(shù)對肥胖合并多囊卵巢綜合征女性的療效

肥胖是多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的重要危險(xiǎn)因素，PCOS發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗、卵巢分泌高雄激素和下丘腦垂體性腺軸調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)[31]。肥胖合并PCOS病人以月經(jīng)紊亂、不孕不育、多毛、痤瘡、脫發(fā)等臨床表現(xiàn)為主，PCOS也是罹患T2DM、高血壓等代謝疾病的高危因素。病人接受減重手術(shù)后胰島素敏感性、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等代謝功能逐漸恢復(fù)正常，理論上可對PCOS產(chǎn)生顯著的療效。已有Meta分析證實(shí)，減重手術(shù)術(shù)后月經(jīng)異常發(fā)生率下降77%，高雄激素相關(guān)臨床表現(xiàn)和指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，T2DM和高血壓發(fā)并風(fēng)險(xiǎn)分別降低91%和80%[32]。但由于女性病人術(shù)后懷孕、分娩時(shí)間差異很大，獲取分娩相關(guān)資料比較困難，以減重手術(shù)對肥胖合并PCOS病人生育療效為主要結(jié)局的文章并不多。Benito等[33]對術(shù)前合并PCOS與無PCOS的肥胖病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，PCOS組病人僅分娩嬰兒體重低于非PCOS組[(2.76±0.62)kg vs (3.16±0.59)kg，P<0.05]，兩組圍產(chǎn)期并發(fā)癥和新生兒并發(fā)癥方面無顯著差異，甚至PCOS病人術(shù)后懷孕分娩百分比有更高趨勢(34.7% vs 22.5%，P=0.101)?？紤]到PCOS病人非?？赡苄g(shù)前未生育、而且并非所有病人都尋求術(shù)后再生育，所以該趨勢存在一定的偏移。Casals等[34]進(jìn)行平均10.1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，與無PCOS病人相比，PCOS病人術(shù)前流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更高，術(shù)后兩組在流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、接受生育治療等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)目前文獻(xiàn)，肥胖合并PCOS且未生育的病人接受減重手術(shù)是安全有效的，但仍需更多樣本去證實(shí)。

六、減重手術(shù)對阻塞性睡眠呼吸暫停的療效

肥胖病人常合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)。OSA病人睡眠時(shí)會(huì)因上氣道完全或部分阻塞而導(dǎo)致不同程度的短暫呼吸減緩或停止，夜間憋醒時(shí)通過刺激咽喉部具擴(kuò)張功能的肌肉防止氣管塌陷。OSA除了影響睡眠質(zhì)量，還會(huì)導(dǎo)致持續(xù)反復(fù)的低氧血癥、日間困倦及頭痛，明顯影響日常工作生活，最嚴(yán)重可出現(xiàn)睡眠呼吸暫停引起缺氧而猝死。有研究指出，70%的OSA病人合并肥胖[35]，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，代謝健康肥胖和代謝非健康肥胖病人術(shù)前OSA患病率并無差別[36]。長期OSA會(huì)提高T2DM、心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；OSA有多種風(fēng)險(xiǎn)因素：肥胖，頸圍>40 cm(脂肪積聚于頸部導(dǎo)致上呼吸道狹窄)，中心性肥胖致上氣道慢性炎癥反應(yīng)及頸部肌肉功能下降，扁桃體或腺樣體肥大，男性，>50歲，嗜好煙酒等[37]。中心性肥胖更多見于男性，可能是肥胖男性更易合并OSA的原因之一。由于睡眠監(jiān)測并不是所有醫(yī)療中心的術(shù)前常規(guī)檢測項(xiàng)目，OSA發(fā)病率是被低估的。

我們團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)回顧性分析482例術(shù)前病人睡眠監(jiān)測結(jié)果，71.0%病人術(shù)前合并OSA，其中重度OSA占44.8%(推薦夜間睡眠時(shí)使用持續(xù)正壓通氣)[38]。構(gòu)建了簡易、實(shí)用的術(shù)前OSA預(yù)測模型，對中、重度OSA預(yù)測準(zhǔn)確度較高，預(yù)測因子包括六項(xiàng)，相關(guān)數(shù)據(jù)臨床上都容易獲得：性別，平時(shí)有無睡眠打鼾，是否合并T2DM，頸圍、BMI，年齡[38]。我國學(xué)者對接受LSG病人進(jìn)行平均9.6個(gè)月的隨訪，術(shù)前是否合并代謝綜合征并未影響術(shù)后OSA的緩解或改善，兩組中、重度OSA緩解率分別32.2%和36.3%，呼吸暫停指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI,events/h)分別從平均32.7和27.8降至13.8和10.8[36]。

英國國家減重手術(shù)數(shù)據(jù)庫(The UK National Bariatric Surgery Registry,NBSR)資料顯示，4015例術(shù)前合并OSA病人接受減重手術(shù)至少1年后，OSA緩解率達(dá)59.2%，腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(LAGB)術(shù)后減重效果劣于兩組主流術(shù)式，接受LSG和LRYGB的病人比LAGB組OSA緩解率高約50%，因此減重效果與OSA的緩解正相關(guān)[39]。隨著體重減輕后OSA相關(guān)發(fā)病機(jī)制得到逆轉(zhuǎn)，減重手術(shù)對OSA的療效是明顯的，能明顯提升病人術(shù)后的生活質(zhì)量。

七、總結(jié)與展望

我們通過查閱近年大樣本、多中心、長期隨訪或受到學(xué)者關(guān)注的研究，從六個(gè)方面通過簡要的發(fā)病機(jī)制和療效呈現(xiàn)，論述了減重手術(shù)對肥胖病人代謝情況以及肥胖相關(guān)疾病的影響。限于篇幅，未能一一詳述。我國減重手術(shù)從零開始，逐漸成熟，肥胖代謝外科醫(yī)護(hù)及研究人員在國內(nèi)、外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的文獻(xiàn)逐年增加，但與國外學(xué)者通過多中心、隨機(jī)對照、前瞻性隊(duì)列研究或國家級臨床數(shù)據(jù)庫等途徑發(fā)表的臨床文獻(xiàn)相比，我們?nèi)孕柘蚯斑~步。中國肥胖代謝外科協(xié)作組140多家醫(yī)院參與的中國肥胖代謝外科數(shù)據(jù)庫(COMES數(shù)據(jù)庫)，以及各地多中心或單中心數(shù)據(jù)庫的陸續(xù)建成，將為中國肥胖代謝外科領(lǐng)域提供更多、更高質(zhì)量的臨床研究及證據(jù)。