王紅梅， 郭真俊， 張麗杰

(長春工業(yè)大學(xué) 計算機科學(xué)與工程學(xué)院， 吉林 長春 130012)

0 引 言

在生物信息領(lǐng)域，預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用對藥物重定位[1]和藥物發(fā)現(xiàn)[2]具有重要意義。通過實驗來預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用，實驗成本昂貴又耗時，所以，采取有效方法預(yù)測潛在的藥物-靶標(biāo)的相互作用很有必要。大量生物實驗數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)的出現(xiàn)使生物數(shù)據(jù)庫越來越豐富，這有利于計算方法的發(fā)展。目前主流計算輔助藥物發(fā)現(xiàn)的方法主要有三種：基于相似性的方法[3]、基于深度學(xué)習(xí)的方法[4]、基于網(wǎng)絡(luò)的方法[5]，但它們均有一定的缺陷。由于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在非歐幾里得空間的快速發(fā)展，越來越多基于圖的算法涌現(xiàn)出來，如圖卷積網(wǎng)絡(luò)、圖注意力網(wǎng)絡(luò)、圖自動編碼器、圖嵌入網(wǎng)絡(luò)等。通過對數(shù)據(jù)分析，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以有效處理特定的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，研究人員將圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)引入藥物-靶標(biāo)相互作用的預(yù)測，可以探索藥物和靶標(biāo)的深度信息，有利于藥物發(fā)現(xiàn)，提高實驗速度，降低實驗成本。

1 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的簡述

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最初是由Sperduti A等[6]應(yīng)用在有向無環(huán)圖上，促使了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN)的發(fā)展。Gori M等[7]最先提出圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的概念。Scarselli F等[8]和Gallicchio C等[9]對圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)做了進(jìn)一步闡述。由于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)在視覺領(lǐng)域的成功發(fā)展，圖卷積的概念被提了出來，分為基于頻譜和基于空域兩種類型。由于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興起，基于頻域的卷積網(wǎng)絡(luò)ChebNet[10]、GCN[11]、CayleyNet[12]的改進(jìn)和擴(kuò)展不斷增加?；诳沼虻木矸e神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究遠(yuǎn)早于基于頻域的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，DCNN[13]、PATCHY-SAN[14]、MPNN[15]、GraphSage[16]對基于空域的卷積網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了不斷改進(jìn)。Perozzi B等[17]提出圖嵌入網(wǎng)絡(luò)中最基本的深度隨機游走算法，除了能處理同構(gòu)圖外。Chen S等[18]提出基于異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的圖嵌入方法。近幾年來，許多圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變體被開發(fā)出來，包括門控圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、圖注意力網(wǎng)絡(luò)、圖自動編碼器網(wǎng)絡(luò)、圖嵌入網(wǎng)絡(luò)等。

2 基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法

2.1 基于圖注意力網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測

Lim J等[19]提出一種使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型來預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用。使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接將蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)信息嵌入到鄰接矩陣，可以通過鄰接矩陣了解蛋白質(zhì)-配體相互作用如何影響每個原子的節(jié)點特征，相比用網(wǎng)格表示三維結(jié)構(gòu)，鄰接矩陣是緊湊和旋轉(zhuǎn)不變的，比網(wǎng)格更能有效表達(dá)原子間的精確距離。為了區(qū)分每個相互作用對預(yù)測的影響，還設(shè)計了距離感知圖注意力機制[20]算法區(qū)分不同類型的分子間相互作用，此外，通過從復(fù)合物的圖形特征中減去靶蛋白和給定配體的每個特征而獲得的圖形特征來進(jìn)行差熱分析預(yù)測。這些方法使模型能夠通過關(guān)注分子間相互作用,而不是僅僅記住配體分子的某些模式來學(xué)習(xí)準(zhǔn)確的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測。

Wang S等[21]提出一個簡單而高效的基于殘差圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和注意力的配體-蛋白質(zhì)結(jié)合預(yù)測模型(GanDTI)。該模型采用殘差圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來處理復(fù)合指紋數(shù)據(jù)，并形成一個向量，該向量可以將基于產(chǎn)品的注意力投射到蛋白質(zhì)序列上，以確定序列上哪部分對預(yù)測相互作用的影響最大，然后，將得到具有豐富信息的復(fù)合載體和蛋白質(zhì)特征載體連接起來，通過多層感知器進(jìn)行處理，提高了藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測的有效性。

Cheng Z等[22]提出一個基于多頭自注意力機制和圖注意力網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測模型(MHSADTI)。該模型在提取蛋白質(zhì)特征時，使用全連接的自注意力機制模塊來學(xué)習(xí)具有變壓器編碼器結(jié)構(gòu)的氨基酸序列的特征信息，為了通過藥物-蛋白質(zhì)注意力網(wǎng)絡(luò)模塊預(yù)測其相互作用，使用注意力分?jǐn)?shù)來判斷蛋白質(zhì)中的氨基酸子序列對藥物的重要程度。多頭自注意力機制不僅可以解決卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)無法獲取上下文關(guān)聯(lián)信息的問題，同時，如果氨基酸序列長度過長，還可以獲得RNN、LSTM等結(jié)構(gòu)無法學(xué)習(xí)的序列中的長依賴信息。在提取藥物特征時，因為圖注意力網(wǎng)絡(luò)可對不同鄰域內(nèi)的不同節(jié)點指定不同權(quán)重，所以，使用圖注意力網(wǎng)絡(luò)代替了圖卷積網(wǎng)絡(luò)，避免了噪聲對圖中節(jié)點產(chǎn)生影響，并且進(jìn)一步提高了圖的代表性特征向量的有效性，拼接藥物和蛋白質(zhì)的特征通過全連接層和分類器進(jìn)行藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測。

盡管此模型的性能不錯，但是在模型的數(shù)據(jù)輸入中，只使用了藥物和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征信息中的一維數(shù)據(jù)表示，然而，藥物和蛋白質(zhì)實際上具有很復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致在預(yù)測中丟失了很多藥物和蛋白質(zhì)的高級特征信息。其次，在模型的輸入中，該模型只使用了藥物和蛋白質(zhì)的生物表示數(shù)據(jù)，未能將更全面的生物數(shù)據(jù)整合到深度學(xué)習(xí)模型中以提高預(yù)測性能。

2.2 基于網(wǎng)絡(luò)嵌入的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測

Lu Z等[23]提出一種異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)嵌入模型來預(yù)測藥物與靶標(biāo)的相互作用(HNEDTI)。該模型通過為藥物相似度矩陣和靶標(biāo)相似度矩陣分別設(shè)置兩個相似度閾值參數(shù)，過濾相似度較低的邊，然后用已知的藥物相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和靶標(biāo)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建藥物-靶標(biāo)異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。該模型可以通過從不同長度的元路徑中提取異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的局部和全局信息，不僅解決了大多數(shù)基于網(wǎng)絡(luò)的方法不能發(fā)現(xiàn)全局網(wǎng)絡(luò)信息的問題，同時，與傳統(tǒng)的基于機器學(xué)習(xí)的方法相比，該方法可以更準(zhǔn)確地學(xué)習(xí)藥物和靶標(biāo)的特征表示。最后將藥物和靶標(biāo)的低維特征表示向量通過隨機森林模型，預(yù)測給定的藥物-靶標(biāo)對是否存在相互作用。

Hu F等[24]提出一種基于關(guān)系拓?fù)涞漠悩?gòu)網(wǎng)絡(luò)嵌入方法來預(yù)測藥物與靶標(biāo)的相互作用(RTHNE_DTI)。該模型利用藥物和靶標(biāo)之間豐富的外部關(guān)系構(gòu)建了一個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點之間關(guān)系的不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，考慮藥物與靶標(biāo)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和不同的關(guān)系類型，將關(guān)系分為從屬關(guān)系和對等關(guān)系兩種類型，并為它們構(gòu)建不同的模型，以更好地捕捉節(jié)點之間豐富的拓?fù)湫畔⒓罢Z義信息，該方法解決了傳統(tǒng)的異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)方法中使用單一模型處理所有關(guān)系的問題。該模型在帶有標(biāo)簽的網(wǎng)絡(luò)和未帶標(biāo)簽的網(wǎng)絡(luò)都能獲得不錯的預(yù)測性能。

2.3 基于圖卷積網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測

Cheung M等[25]提出一種圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(GNNs)用于新冠肺炎(COVID-19)藥物發(fā)現(xiàn)。該模型是將拓?fù)渥赃m應(yīng)圖卷積網(wǎng)絡(luò)(TAGCN)應(yīng)用到消息傳遞網(wǎng)絡(luò)(MPNN)中，得到拓?fù)渥赃m應(yīng)消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(TAMPNN)，通過將聚合節(jié)點的K階鄰居信息，應(yīng)用非線性激活函數(shù)進(jìn)行預(yù)測，在兩個冠狀病毒數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)良好，有助于新冠肺炎(COVID-19)藥物的發(fā)現(xiàn)。

Gao K Y等[26]提出一個端到端神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(E2E)，直接從低層表示預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用。該模型將原始信息作為輸入，使用長短期記憶遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和基于圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將蛋白質(zhì)和藥物結(jié)構(gòu)投影到密集的向量空間中，為了區(qū)分每個相互作用對預(yù)測的影響，使用雙向注意力機制計算藥物和蛋白質(zhì)之間如何相互作用，最后，基于注意力的向量表示通過分類器進(jìn)行預(yù)測。由于已知只有小部分蛋白質(zhì)是化合物的目標(biāo)，該方法能夠很好地推廣到新蛋白質(zhì)(在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中未看到的)，這有利于藥物發(fā)現(xiàn)。

Torny W等[27]提出一個圖卷積框架來預(yù)測蛋白質(zhì)與配體的相互作用(Graph-CNN)。首先，該模型構(gòu)建了一個無監(jiān)督圖自動編碼器，從一組有代表性的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合位點學(xué)習(xí)固定大小的蛋白質(zhì)口袋表示。其次，由于模型訓(xùn)練完全是由綁定的分類標(biāo)簽驅(qū)動的，所以分別構(gòu)建一個口袋圖和一個配體圖,從口袋圖和二維配體圖中自動提取特征，不需要蛋白質(zhì)配體復(fù)合物作為輸入。最后，該模型通過一個全連接層預(yù)測蛋白質(zhì)和配體之間的相互作用。

Manoochehri H E等[28]提出用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測藥物-靶標(biāo)的相互作用。該方法將藥物-靶標(biāo)的相互作用預(yù)測建模為圖上的多標(biāo)簽鏈接預(yù)測問題，考慮不同的邊類型，通過用圖卷積編碼器為異構(gòu)圖中的每個節(jié)點創(chuàng)建特征向量，解碼器通過特征向量捕獲藥物-蛋白質(zhì)的相互作用，重構(gòu)邊標(biāo)簽，通過損失函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，是一個以端到端的方式直接在完整的異構(gòu)圖上應(yīng)用編碼器和解碼器技術(shù)。該方法是將原來GraphSage[16]方法擴(kuò)展到異構(gòu)藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，將不同類型的相互作用產(chǎn)生的嵌入用獨立的權(quán)重進(jìn)行聚合，并將不同類型鏈接聚合的嵌入簡單總結(jié)，無區(qū)別地生成最終嵌入。

Jin X等[29]提出一種多分辨協(xié)作異構(gòu)圖卷積自動編碼器(MRCH-GCAE)預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用。該模型首先在每個圖卷積層中使用獨立的卷積核，協(xié)同聚合來自異構(gòu)藥物靶點網(wǎng)絡(luò)中不同類型鏈接學(xué)習(xí)到的嵌入信息，然后將來自異構(gòu)鏈接的聚合嵌入的三種信息進(jìn)行拼接，將連接后的嵌入輸入到一個密集神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，生成節(jié)點的嵌入，在集成步驟中，將不斷增加的圖卷積層的輸出嵌入序列輸入到圖循環(huán)單元網(wǎng)絡(luò)(GRUs)中，以發(fā)現(xiàn)序列之間的潛在關(guān)聯(lián)，最后將GRU的輸出狀態(tài)與最后一個圖卷積層的輸出嵌入相連接，生成最終的嵌入。

Zhao T等[30]提出使用圖卷積網(wǎng)絡(luò)和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測藥物-靶標(biāo)的相互作用(GCN-DTI)。該模型將邊預(yù)測問題轉(zhuǎn)換為DPP分類問題。首先，通過整合多種交互構(gòu)建由任何藥物和蛋白質(zhì)構(gòu)成的DPP網(wǎng)絡(luò)，使用圖卷積網(wǎng)絡(luò)從DPP網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中學(xué)習(xí)每個DPP的特征，最后使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測DPP的標(biāo)簽。其次，將特征表示作為輸入，使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測最終的標(biāo)簽。

Cheng S等[331]提出一個端到端網(wǎng)絡(luò)模型(GraphMs)，從低層表示預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用。首先該方法遵循NeoDTI[32]的思想，將每個節(jié)點(不包括同一類型的節(jié)點)的鄰域信息與其自身的嵌入集成到一個更豐富的特征表示中，將得到的特征表示使用圖卷積網(wǎng)絡(luò)編碼器計算節(jié)點級表示，對于藥物表示，將藥物鄰接矩陣即同構(gòu)矩陣加到其中一個單位矩陣上，然后利用拉普拉斯分解得到網(wǎng)絡(luò)矩陣，類似地，蛋白質(zhì)表示向量通過相同的步驟進(jìn)行處理。為了保證節(jié)點表示的可靠性，使用了互信息來衡量節(jié)點級和圖級表示之間的相關(guān)性，在預(yù)測部分，提出端到端的自動編碼器預(yù)測藥物-靶標(biāo)的相互作用，有利于藥物發(fā)現(xiàn)。由于在使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)嵌入圖級表示時，訓(xùn)練參數(shù)較大，會導(dǎo)致模型訓(xùn)練時間較長，所以，可以考慮使用加速算法提高計算效率。

Peng J等[33]提出一個基于異構(gòu)圖卷積網(wǎng)絡(luò)的端到端框架預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用(EEG-DTI)。該模型結(jié)合多個生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，使用圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中的邊類型信息進(jìn)行建模，得到所有節(jié)點在每一層的特征表示，使用三個圖卷積層，聚集了節(jié)點的三階鄰居信息，為了防止出現(xiàn)梯度消失等問題，將節(jié)點每一層的特征表示拼接起來，得到蛋白質(zhì)和藥物的特征表示，最后通過全連接層，使用內(nèi)積的方法預(yù)測藥物-靶標(biāo)之間的相互作用概率。

Zhao B W等[34]提出一種基于大規(guī)模圖形表示學(xué)習(xí)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法(LGDTI)。該方法可以學(xué)習(xí)關(guān)于節(jié)點的三種信息，包括節(jié)點的屬性、局部結(jié)構(gòu)和全局結(jié)構(gòu)。具體來說，使用圖卷積網(wǎng)絡(luò)聚合圖中節(jié)點的一階鄰域信息，一階鄰域信息包含節(jié)點屬性，使用分子指紋技術(shù)[35]提取藥物屬性，使用K-mer[36]方法提取靶標(biāo)屬性；另一方面，使用隨機游走的方法對圖進(jìn)行采樣，從采樣獲得的序列來訓(xùn)練Skip-gram模型學(xué)習(xí)節(jié)點的高階鄰域信息，高階鄰域信息包含節(jié)點的整個網(wǎng)絡(luò)信息。最后，將這兩種特征輸入隨機森林分類器，訓(xùn)練和預(yù)測潛在的藥物-靶標(biāo)相互作用。

14種基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測算法見表1。

表1 基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法

由表1可以看出，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對于藥物-靶標(biāo)相互作用的預(yù)測具有較好的性能?，F(xiàn)有的一般方法主要分為特征提取和預(yù)測兩個步驟，經(jīng)過不斷改進(jìn)，提出端到端的預(yù)測模型，可以在預(yù)測任務(wù)中優(yōu)化特征提取步驟中涉及的參數(shù)，而在實際圖中，每個節(jié)點的特征通常由各種屬性組成，節(jié)點關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，因此節(jié)點的特征提取也是多維和多角度的，針對以上方法，圖表示學(xué)習(xí)的方法被提出來深入了解已知藥物和靶標(biāo)關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，提取更復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)中藥物和目標(biāo)的隱藏特征。以上計算方法均是可擴(kuò)展的，除了用于藥物-靶標(biāo)相互作用的預(yù)測外，還可用于預(yù)測其他生物學(xué)鏈接，如藥物-藥物相互作用、藥物-疾病關(guān)聯(lián)、疾病-疾病關(guān)聯(lián)等。雖然以上準(zhǔn)確并高效的計算模型可以提高藥物-靶標(biāo)相互作用的識別過程，但學(xué)業(yè)界和工業(yè)界仍然存在較大差距。未來還可以開發(fā)出更高效的計算方法，保證性能準(zhǔn)確性的同時提高預(yù)測效率，比如可以考慮處理加權(quán)網(wǎng)絡(luò)或者有向網(wǎng)絡(luò)，挖掘更多的深層信息，加快藥物研發(fā)速度。

3 常用數(shù)據(jù)集

為了支持上述方法，許多優(yōu)秀團(tuán)隊制作并公開發(fā)布了用于預(yù)測的數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集包含不同類型的藥物相關(guān)信息。2008年，Yamanishi等[3]制作出四種藥物-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)，包括酶(E)、離子通道(IC)、g蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和核受體(NR)。

2009年，Keshava等[37]創(chuàng)建數(shù)據(jù)集HPDR；Kuhn M等[38]在2010年創(chuàng)建數(shù)據(jù)集SIDER，同年,Knox C等[39]創(chuàng)建了數(shù)據(jù)集DrugBank(3.0);Wishart S等[40]在2018年更新了數(shù)據(jù)集DrugBank(5.0)，2013年數(shù)據(jù)集CTD[41]被創(chuàng)建出來;Luo Y等[42]在2017年將以上四種數(shù)據(jù)集構(gòu)建了一個異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測潛在的藥物-靶標(biāo)相互作用。

2012年,Mysinger M M等[43]創(chuàng)建數(shù)據(jù)集DUD-E;2015年,Liu H等[44]通過負(fù)采樣方法創(chuàng)建數(shù)據(jù)集Human和C.elegans;2016年,Gilson M K等[45]創(chuàng)建數(shù)據(jù)集BindingDB;2017年,Liu Z等[46]創(chuàng)建數(shù)據(jù)集PDBbind。

數(shù)據(jù)集的詳細(xì)信息見表2。

表2 數(shù)據(jù)集詳細(xì)信息

表2數(shù)據(jù)集除了用來預(yù)測藥物-靶標(biāo)的相互作用之外，還可以用來預(yù)測藥物-藥物相互作用、藥物-疾病關(guān)聯(lián)、疾病-疾病關(guān)聯(lián)以及蛋白質(zhì)相互作用等[47]其它生物學(xué)鏈接。

4 結(jié) 語

隨著生物信息學(xué)及深度學(xué)習(xí)鄰域相關(guān)研究的發(fā)展，基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法成為新藥物研發(fā)和藥物重定位的重要手段。文中對基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測方法進(jìn)行綜述，簡要概述圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)近年來的發(fā)展歷程，詳細(xì)闡述圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變體用于預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用的方法，包括圖注意力網(wǎng)絡(luò)、圖嵌入網(wǎng)絡(luò)、圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，最后，總結(jié)已公開發(fā)布用于預(yù)測的數(shù)據(jù)集。

目前，預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用在不同的方向均有好的研究成果，未來預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用需要在保證預(yù)測準(zhǔn)確率的同時,提高預(yù)測速度，為生物實驗提高潛在候選靶標(biāo)的概率，縮短藥物研發(fā)周期，降低實驗研發(fā)成本。