呂蕊 王賽 陶妍

(1三亞市婦幼保健院(三亞市婦女兒童醫(yī)院)麻醉科，海南 三亞 572000；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心麻醉科；3三亞市中心醫(yī)院麻醉科)

胰腺癌是人類最致命的癌癥之一，在2030年可能成為癌癥死亡原因中的第二位〔1〕。胰腺癌最常見的組織學(xué)類型是腺癌〔1〕，胰腺癌預(yù)后較差，中位生存期僅6個(gè)月，5年生存率只有5%左右〔1〕。手術(shù)切除是治療包括胰腺癌在內(nèi)的很多惡性腫瘤的重要手段〔2〕。然而，外科手術(shù)也可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝的改變，可能導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)的功能受損〔3〕。這種潛在的免疫反應(yīng)受損和癌細(xì)胞接種增加了癌癥的易感性和癌癥手術(shù)患者術(shù)后轉(zhuǎn)移，與胰腺癌的生存率下降有關(guān)。麻醉過程中麻醉技術(shù)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的潛在作用已引起重視〔3〕。

研究數(shù)據(jù)表明，不同的麻醉劑可能通過不同途徑影響免疫系統(tǒng)〔4～9〕。研究表明，不穩(wěn)定的麻醉藥(VAs)具有促炎癥作用，可能影響免疫過程，這可能導(dǎo)致炎癥增加術(shù)后轉(zhuǎn)移的發(fā)生率〔8～12〕。有研究報(bào)道圍術(shù)期給予地塞米松與提高胰腺癌手術(shù)患者的生存率有關(guān)〔13〕。同時(shí)，有研究表明丙泊酚麻醉與較低的術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)〔14〕。然而，截至目前，很少有研究比較七氟烷與丙泊酚麻醉對(duì)胰腺癌手術(shù)后患者的預(yù)后的影響。本研究旨在比較七氟烷與丙泊酚麻醉對(duì)老年胰腺癌患者存活率、術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 納入解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2014年1月至2016年12月就診的100例老年胰腺癌患者，隨訪4年。見表1。

表1 兩組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具備完整手術(shù)記錄，胰腺癌手術(shù)使用七氟烷或丙泊酚麻醉；②年齡≥60歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時(shí)基線臨床資料缺失；②合并胰腺癌以外的其他腫瘤；③胰腺癌手術(shù)以腹腔鏡進(jìn)行。隨機(jī)分為七氟烷組與丙泊酚組，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 麻醉誘導(dǎo)前未用藥。手術(shù)中對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控，包括心電圖、無創(chuàng)血壓測試、脈搏血氧儀、潮氣末二氧化碳(ETCO2)測量、中心靜脈導(dǎo)管插入進(jìn)行動(dòng)脈血壓監(jiān)測。麻醉誘導(dǎo)使用芬太尼、丙泊酚、順式阿曲庫銨或羅庫溴銨。使用丙泊酚在效應(yīng)部位濃度維持為3～4 μg/ml靶控輸注(TCI)維持麻醉。丙泊酚麻醉患者接受流速為300 ml/min 的100%氧氣。七氟烷麻醉患者以0.3 L/min吸入含有4%～10%七氟烷的氧氣。術(shù)中根據(jù)需要調(diào)整丙泊酚和七氟烷的用量。收集研究對(duì)象的基線臨床資料，包括年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病史等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Cox回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1胰腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)Cox分析 未校正時(shí)，與七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)27%(HR=0.73,95%CI:0.52～0.94,P=0.02)；年齡每增加1歲，胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7%(HR=1.07,95%CI:1.03～1.15,P<0.001);與非高血壓患者相比，胰腺癌合并高血壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加35%(HR=1.35,95%CI:1.12～1.67,P<0.001)；與腫瘤TNM分期Ⅰ期患者相比，Ⅲ期患者腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.33倍(HR=6.32,95%CI:3.45～14.15,P<0.001);與腫瘤分級(jí)Ⅰ級(jí)患者相比，Ⅲ級(jí)患者腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.72倍(HR=3.72,95%CI:1.87～6.01,P<0.001);與術(shù)后未化療患者相比，術(shù)后化療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加49%(HR=1.49,95%CI:1.31～2.62,P=0.02);與術(shù)后未復(fù)發(fā)患者相比，術(shù)后復(fù)發(fā)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.16倍(HR=4.16,95%CI:2.27～6.83,P<0.001);與術(shù)后未轉(zhuǎn)移患者相比，術(shù)后轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.75倍(HR=2.75,95%CI:1.56～4.29,P<0.001)。在充分校正年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、腫瘤TNM分期、腫瘤分級(jí)、術(shù)后化療和術(shù)后復(fù)發(fā)后，與七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)37%(HR=0.63,95%CI:0.42～0.89,P=0.03)。根據(jù)麻醉藥使用種類進(jìn)行生存曲線分析見圖1。

2.2兩組死亡風(fēng)險(xiǎn)亞組分析 進(jìn)一步根據(jù)主要風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，充分校正年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、腫瘤TNM分期、腫瘤分級(jí)、術(shù)后化療和術(shù)后復(fù)發(fā)后，與七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)33%(HR=0.67,95%CI:0.48～0.92,P=0.03)；在無術(shù)后轉(zhuǎn)移組內(nèi)，與七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)46%(HR=0.54,95%CI:0.38～0.87,P= 0.01)；在TNM腫瘤分期Ⅱ期組內(nèi)，與七氟烷相比，丙泊酚降低胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)34%(HR=0.66,95%CI:0.41～0.87,P=0.02)。其他亞組內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)丙泊酚與七氟烷組胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

圖1 不同麻醉類型從手術(shù)日期開始的總生存曲線

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)在開放性胰腺癌手術(shù)中，與七氟烷相比，丙泊酚麻醉可提高生存率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果與以往丙泊酚在胃腸道手術(shù)后表現(xiàn)出較好存活率的研究結(jié)果一致，如食管癌、肝內(nèi)膽管癌、肝癌或結(jié)腸癌〔15～17〕。有報(bào)道顯示80%胰腺癌患者疾病進(jìn)展(術(shù)后胰腺癌的復(fù)發(fā)或術(shù)后轉(zhuǎn)移)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)〔18〕。

手術(shù)切除是治療實(shí)體性、可切除腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。但手術(shù)可能抑制重要的宿主防御并刺激轉(zhuǎn)移的發(fā)展。因此胰腺癌手術(shù)后，結(jié)果仍然很差，中位生存期只有20～22個(gè)月〔19〕。術(shù)后轉(zhuǎn)移形成與腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后和生存有影響；因此，對(duì)胰腺癌的研究重點(diǎn)是尋找途徑，通過降低死亡率來改善患者的總體生存率〔20〕。腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)取決于腫瘤轉(zhuǎn)移灶宿主防御之間的平衡，其中自然殺傷細(xì)胞的功能和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫是重要部分〔21〕。來自人類癌細(xì)胞系和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)顯示，不同的麻醉技術(shù)或麻醉劑可能以不同的方式影響免疫系統(tǒng)〔4～9〕并影響癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)及癌癥患者的生存〔6,8～11〕。

Shoair等〔19〕研究表明，與七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉與無并發(fā)癥或低分級(jí)(1級(jí)或2級(jí))并發(fā)癥有關(guān)，且無復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移或死亡有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)與七氟烷相比，丙泊酚使得胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。之前研究報(bào)道丙泊酚麻醉與結(jié)腸癌、肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移降低有關(guān)〔20,21〕。本研究發(fā)現(xiàn)TNM分期越高，腫瘤分級(jí)越高，與胰腺癌手術(shù)后生存率低有關(guān)，與之前研究結(jié)論一致〔20，21〕。本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用地塞米松與胰腺癌手術(shù)中生存率的提高有關(guān)，與之前的研究一致〔21〕。地塞米松的抗炎作用可能是有助于更好的生存〔22〕，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

來自人類胰腺癌細(xì)胞系的數(shù)據(jù)支持丙泊酚通過不同的途徑對(duì)胰腺癌細(xì)胞的生長和存活產(chǎn)生影響〔22～24〕。有報(bào)道顯示丙泊酚通過抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體對(duì)胰腺癌細(xì)胞起作用，可以抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)和胰腺癌細(xì)胞的遷移能力〔25〕。此外，有研究揭示丙泊酚通過上調(diào)microRNA-133a的表達(dá)來抑制癌細(xì)胞，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲〔26〕。此外，Zhang等〔27〕也發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過調(diào)節(jié)miR-21/Slug信號(hào)通路，從而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長和侵襲。最近，有報(bào)道顯示丙泊酚通過上調(diào)miR-328和下調(diào)ADAM8來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移〔28〕。提示丙泊酚可能是治療胰腺癌的有效藥物，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。本研究仍然存在一定局限。首先，樣本量較小，對(duì)于研究結(jié)論的可靠性需要在更大樣本量研究中進(jìn)行驗(yàn)證。其次，不同組織類型的胰腺癌對(duì)術(shù)后生存率有較大影響，但本文沒有掌握研究對(duì)象的胰腺癌組織分型，無法在分析時(shí)校正這個(gè)重要的混雜因素，需要更全面的研究進(jìn)行更充分深入的分析。綜上，在開放性胰腺癌手術(shù)中，與七氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉可提高生存率，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。臨床麻醉藥選擇對(duì)于改善胰腺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存有重要臨床意義。