張蕊 秦詩陽 何建秋 王艷新 明穎 劉曉燕

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1內(nèi)分泌科，河北 承德 067000；2超聲科)

2型糖尿病(T2DM)是全球范圍的公共衛(wèi)生問題，近年隨著全球老齡化加劇，糖尿病在老年人群中發(fā)病率也急劇升高，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國60歲及以上老年糖尿病發(fā)病率高達(dá)19.4%〔1〕。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病及其并發(fā)癥成為繼癌癥、心腦血管疾病之后的老年人群第三大死亡原因〔2〕。老年T2DM患者常伴較長病程，病變多累及全身，合并大血管病變率較高，其中合并心腦血管疾病是致死及致殘的主要原因〔3〕。目前，臨床普遍認(rèn)為T2DM合并大血管病變的病理基礎(chǔ)為動脈硬化，且與脂代謝紊亂、增齡、氧化應(yīng)激等多種因素相關(guān)，緩解病理狀態(tài)、抑制病情進(jìn)展是治療的主要方向〔4〕。研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者還可并發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)，高水平的促甲狀腺素(TSH)可加劇脂代謝紊亂，加速病情惡化〔5〕。因此，分析影響合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的危險因素，并予以針對性控制，對改善老年T2DM預(yù)后有利。本研究就血脂及血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C等指標(biāo)與合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的關(guān)系展開分析，為老年T2DM治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年1月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院224例合并大血管病變的T2DM老年患者臨床資料，根據(jù)是否出現(xiàn)SCH分為SCH組及非SCH組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合世界衛(wèi)生組織制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；年齡≥60歲；大血管病變診斷標(biāo)準(zhǔn)如下〔7〕：①四肢大血管病變：糖尿病血管疾病導(dǎo)致間歇性跛行等相應(yīng)癥狀體征，足背動脈搏動明顯減弱或消失；經(jīng)彩色多普勒證實下肢動脈或頸動脈有動脈硬化；②腦血管?。撼霈F(xiàn)偏癱等腦局灶性損傷癥狀，顱腦影像學(xué)檢查見缺血或出血改變；③心血管病：典型心絞痛史或心前區(qū)供血不足史，心電圖顯示缺血性ST-T改變，或經(jīng)冠脈造影見冠脈狹窄、閉塞；SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)為〔8〕：TSH>4.0 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸及游離甲狀腺素處于正常水平，分別為3.5～5.5 pmol/L、10.7～17.8 pmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個月內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥；合并家族性高脂血癥、大動脈炎等遺傳性、免疫性血管疾??；伴嚴(yán)重感染或腫瘤；合并肝腎損害。

1.2方法 224例合并大血管病變的T2DM老年患者均在隔夜空腹10 h后抽取外周靜脈血，使用自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5800)檢測空腹血糖(FPG)水平，采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：AU5800)檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測血清hs-CRP水平(試劑盒購自上海奧普醫(yī)藥有限公司)；采用乳膠免疫比濁法檢測血清CysC水平(試劑盒購自天津中成佳益生物科技有限公司)。記錄224例患者入院28 d死亡情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；臨界值采用受試者工作特征(ROC)曲線分析，危險因素采用Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、體重指數(shù)(BMI)、T2DM病程、吸煙史及FPG、HbA1c、TC、HDL-C水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；SCH組年齡及TG、LDL-C、hs-CRP、CysC水平均顯著高于非SCH組(P<0.05)；見表1。

2.2TG、LDL-C、hs-CRP、CysC診斷SCH的截斷值分析 經(jīng)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)TG、LDL-C、hs-CRP、CysC均對SCH具有較高診斷價值(P<0.05)，見表2、圖1。

表1 兩組臨床資料比較

表2 TG、LDL-C、hs-CRP、CysC診斷SCH的截斷值

圖1 TG、LDL-C、hs-CRP、CysC診斷SCH的ROC曲線

2.3合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的多因素分析 年齡≥75歲=1，<75歲=0；TG≥3.27 mmol/L=1，<3.27 mmol/L=0；LDL-C≥3.50 mmol/L=1，<3.50 mmol/L=0；hs-CRP≥5.11 mg/L=1，<5.11 mg/L=0；CysC≥1.90 mg/L=1，<1.90 mg/L=0。經(jīng)Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲、TG≥3.27 mmol/L、LDL-C≥3.50 mmol/L、hs-CRP≥5.11 mg/L、CysC≥1.90 mg/L均為影響合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

2.4兩組預(yù)后死亡情況比較 兩組入院28 d均未出現(xiàn)死亡病例。

表3 合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的多因素分析

3 討 論

SCH在普遍人群中發(fā)病率為4%～9%，在T2DM中發(fā)病率可升高至10.2%～12.02%〔9〕。而本研究224例合并大血管病變的T2DM老年患者中SCH發(fā)病率高于上述報道，原因為：本研究均為老年患者，而SCH發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，使本組SCH發(fā)病率較高〔10〕；且合并心腦血管疾病等大血管病變，糖代謝控制更為困難，需更大劑量的二甲雙胍等藥物治療，導(dǎo)致SCH發(fā)病風(fēng)險升高〔11〕。年齡≥75歲是影響合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的獨立危險因素。這說明，高齡仍是引起SCH的重要因素，對于合并大血管病變的T2DM高齡患者，應(yīng)將TSH等項目納入常規(guī)檢查范圍，以盡早發(fā)現(xiàn)SCH，并及時治療，改善患者預(yù)后。屈宏宇等〔12〕指出，女性是并發(fā)甲狀腺功能減退的獨立危險因素。本研究提示女性可能在合并大血管病變的T2DM老年患者中并非是SCH發(fā)生的危險因素。且兩組BMI、T2DM病程、吸煙史及FPG、HbA1c、TC、HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。推測該結(jié)果一方面與合并大血管病變的T2DM老年患者身體狀況均較差，導(dǎo)致糖代謝等指標(biāo)與并發(fā)SCH的相關(guān)性較小〔13〕；另一方面與本研究納入樣本量較小，可能造成檢驗效能偏低有關(guān)〔14〕。因此，為評估BMI、T2DM病程、糖代謝等因素對合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的影響，還需后續(xù)大樣本量的進(jìn)一步探析，以保證結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性與科學(xué)性。

正常生理狀態(tài)下，甲狀腺激素可通過刺激膽固醇生物合成關(guān)鍵酶，誘導(dǎo)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體活性升高、數(shù)量增多，膽固醇合成增加〔15〕。在SCH時，機(jī)體代謝減慢，一方面引起肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)目減少，代謝酶活性降低，膽固醇合成減少，另一方面也使膽固醇排泄速度減慢，引起TC、TG、LDL等堆積，進(jìn)而影響機(jī)體脂代謝〔16〕。本研究提示并發(fā)SCH者脂代謝平衡更傾向于膽固醇排泄減慢，導(dǎo)致體內(nèi)TG、LDL等嚴(yán)重堆積。且本研究結(jié)果顯示，TG≥3.27 mmol/L、LDL-C≥3.50 mmol/L為影響合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的獨立危險因素。SCH起病隱匿，且合并心血管疾病的老年患者身體功能退化，即使出現(xiàn)乏力、嗜睡等SCH相關(guān)癥狀體征，也難以盡早診斷，漏診及誤診率較高，而隨著SCH的進(jìn)展，脂代謝紊亂加劇，對靶器官、組織的損傷也進(jìn)一步增加〔17〕。因此，臨床在監(jiān)測合并大血管病變的T2DM老年患者脂代謝指標(biāo)時，在發(fā)現(xiàn)TG≥3.27 mmol/L或LDL-C≥3.50 mmol/L時，應(yīng)警惕SCH的發(fā)生，并予以積極干預(yù)，改善患者預(yù)后。另據(jù)文獻(xiàn)報道〔18〕，炎癥在介導(dǎo)T2DM病情發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)作用，亦是動脈粥樣硬化發(fā)展的重要因素之一，故監(jiān)測hs-CRP等炎癥指標(biāo)對評估合并大血管病變的T2DM患者病情進(jìn)展有利。本研究提示并發(fā)SCH者體內(nèi)炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈。從SCH發(fā)生機(jī)制分析，T2DM及大血管病變導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂、組織缺氧及炎癥等病理反應(yīng)，直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，影響甲狀腺功能，故炎癥反應(yīng)及內(nèi)環(huán)境紊亂更嚴(yán)重時，甲狀腺功能受限更嚴(yán)重〔19〕。且hs-CRP≥5.11 mg/L也為影響合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH的獨立危險因素，也表明，臨床在監(jiān)測到合并大血管病變的T2DM老年患者炎癥水平急劇升高時，應(yīng)警惕SCH發(fā)生，及時予以相應(yīng)干預(yù)措施，以降低SCH對脂代謝等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的影響。不僅如此，CysC是評估腎臟功能的敏感指標(biāo)，可影響中性粒細(xì)胞遷移、吞噬及趨化，而參與炎癥反應(yīng)過程，近年研究還發(fā)現(xiàn)〔20〕，CysC參與動脈粥樣硬化形成，其血清水平與硬化程度呈正相關(guān)。本研究說明，并發(fā)SCH者動脈硬化更為嚴(yán)重，患者病情進(jìn)展迅速。因此，對于存在并發(fā)SCH傾向者，應(yīng)積極治療，解除甲狀腺功能減退對機(jī)體代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，延緩患者病情進(jìn)展。本研究提示SCH可能對患者近期預(yù)后影響較小。但SCH引起的脂代謝紊亂、炎癥增強(qiáng)等病理變化仍可能造成嚴(yán)重后果，還需后續(xù)延長隨訪時間進(jìn)一步探析。綜上，年齡、TG、LDL-C、hs-CRP、CysC均與合并大血管病變的T2DM老年患者并發(fā)SCH相關(guān)，臨床對高齡及脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)嚴(yán)重者應(yīng)警惕SCH的發(fā)生，盡早診治，以改善T2DM患者預(yù)后。