王宇棟 劉歡年 夏野 周睿 蔣煜 王本文 巢益群

(常州市第四人民醫(yī)院 1心血管內(nèi)科，江蘇 常州 213032；2急診醫(yī)學(xué)科)

我國超過40%的人群死于心血管疾病，在所有死亡原因中排名第一，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是我國當(dāng)前最常見的一種心臟病。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)是目前針對CHD患者的臨床有效方法之一，然而術(shù)中所用到的藥物涂層本身可增加PCI術(shù)后患者血管內(nèi)血栓形成風(fēng)險。因此，CHD PCI術(shù)后有效的抗血小板治療對于患者尤其是老年患者來說至關(guān)重要。術(shù)后長期口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d是常規(guī)抗凝治療方案〔1〕，能有效防止血栓再次形成，但仍有部分患者會發(fā)生心血管不良事件(MACE)。

氯吡格雷在人體內(nèi)主要由CYP2C19、CYP3A4等基因編碼的肝細(xì)胞色素P450氧化形成活性代謝產(chǎn)物從而發(fā)揮血小板抑制功能。而據(jù)研究顯示，CYP2C19基因突變可致氯吡格雷代謝不良從而降低抗血小板聚集能力〔2,3〕。依據(jù)CYP2C19基因突變類型可將氯吡格雷代謝表型分為超快代謝(UM)、快代謝(EM)、中代謝(IM)和慢代謝(PM)4種〔4〕，其中最常見的功能喪失型突變?yōu)镃YP2C19*2和 CYP2C19*3突變〔5〕。近年來研究顯示，CYP2C19基因的多態(tài)性與CHD患者PCI術(shù)后的MACE及患者預(yù)后存在相關(guān)性，但其在老年CHD患者中的情況鮮有特別報道。本研究旨在探索CYP2C19基因多態(tài)性在老年CHD患者PCI術(shù)后抗血小板治療中的指導(dǎo)價值及其與患者血小板聚集率、心血管發(fā)生情況及生存預(yù)后的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取168例2015年10月至2020年10月于常州市第四人民醫(yī)院收治的接受PCI手術(shù)及CYP219基因檢測的老年CHD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)CHD診斷符合美國心臟病學(xué)會(ACC)和美國心臟病協(xié)會(AHA)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)經(jīng)倫理委員會審批，患者已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前已服用抗血小板藥物治療；(2)患有嚴(yán)重心血管疾病、感染性疾病、肝腎功能不全、腫瘤、電解質(zhì)紊亂等影響研究檢測的情況。回顧性收集患者性別、年齡、吸煙史、合并疾病、支架部位、支架數(shù)量等基線資料。術(shù)后規(guī)律服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，隨訪12個月內(nèi)患者出血、急性心肌梗死、腦卒中、非計劃二次血運重建、支架內(nèi)血栓、心源性死亡等MACE發(fā)生情況及患者術(shù)前、術(shù)后血小板聚集率情況。

1.2基因型分組 使用DNA提取試劑盒對患者CYP2C19基因型進(jìn)行檢測。根據(jù)檢測結(jié)果將患者分為3組，其中UM組因人數(shù)較少(3例)而與EM組合并：U/EM組(CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*1)66例；IM組(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17、CYP2C19*3/*17) 60例；PM組(CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *3/* 3和CYP2C19* 2/*3)42例。U/EM、IM、PM組平均年齡分別為(68.52±8.97)歲、(70.30±9.23)歲及(69.78±9.15)歲，組間無顯著差異(P>0.05)。3組性別、吸煙史、合并疾病(包括高血壓、高脂血癥和糖尿病)、PCI治療支架部位及數(shù)量無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較(n)

1.3血小板聚集率檢測 抽取入組患者晨起空腹血漿2 ml，運用光學(xué)原理的透射比濁法檢測患者治療前后血小板最大聚集率。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗及多因素Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1血小板聚集率比較 U/EM、IM、PM組治療前血小板聚集率〔(45.85±11.43)%、(47.23±10.53)%、(46.32±10.87)%〕差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個月，3組平均血小板聚集率〔(22.36±10.18)%、(40.22±13.12)%及(44.21±13.98)%〕有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且IM組及PM組下降幅度均明顯小于U/EM組(P<0.05)。

2.2MACE及出血事件隨訪比較 相比于U/EM組，IM+PM組治療后非計劃二次血運重建發(fā)生率顯著上升(P<0.05)。支架內(nèi)血栓、心肌梗死、腦卒中、心源性死亡及出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.3MACE發(fā)生相關(guān)風(fēng)險因素 經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，患有合并疾病及CYP2C19基因型為IM或PM是術(shù)后發(fā)生MACE事件的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 各組MACE及出血事件比較(n)

表3 MACE發(fā)生相關(guān)因素Logistic回歸分析

3 討 論

在CHD患者治療過程中，PCI作為針對血管病變的有效治療方法，其所運用的藥物涂層支架在抑制支架表面內(nèi)皮化的同時也增加了血栓形成風(fēng)險。因此，血小板的異?；罨图皶r有效的抗血小板治療對CHD患者預(yù)后起至關(guān)重要的作用。而老年CHD患者由于其較差的血管彈性及更常見的慢性合并癥的存在，更需要個體化的PCI術(shù)后抗凝治療。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)是CHD患者PCI術(shù)后常用的降低MACE的治療措施。然而，仍有部分患者在規(guī)律服用標(biāo)準(zhǔn)計量雙聯(lián)抗血小板藥物情況下出現(xiàn)MACE。有研究顯示〔2〕，氯吡格雷體內(nèi)代謝不良即氯吡格雷抵抗(CR)，是介導(dǎo)一系列不良事件的重要原因。氯吡格雷作為一種新型噻吩并吡啶類藥物，本身沒有藥物活性，而需經(jīng)肝細(xì)胞色素氧化酶氧化成具有活性的代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮抗血小板聚集作用。其中，20%～45%的氧化過程受CYP2C19 基因所編碼的CYP2C19酶影響〔6〕。研究表明〔7～10〕，CYP2C19 等位基因缺失可直接影響氯吡格雷在人體內(nèi)的有效代謝，從而降低抗血小板活性并增加MACE發(fā)生風(fēng)險。不同種族 CYP2C19 基因多態(tài)性分布有一定差異〔11〕。其中，CYP2C19*2和CYP2C19*3 是漢族人群中最為常見的基因變異，可導(dǎo)致酶代謝活性完全喪失，從而顯著增加CHD患者M(jìn)ACE發(fā)生率〔12〕。但CYP2C19基因多態(tài)性與老年CHD患者M(jìn)ACE及預(yù)后的相關(guān)臨床證據(jù)相對缺乏。

血小板功能檢測是判斷患者在PCI術(shù)后是否存在血小板高反應(yīng)性的重要手段，而血小板聚集率檢測是目前最為常用的功能測定方法。目前CYP2C19基因多態(tài)性及不同代謝型對CHD患者體內(nèi)血小板功能的影響已被大量研究所證實〔13～15〕。研究顯示，CYP2C19*2基因多態(tài)性與血小板高反應(yīng)性有關(guān)，CYP2C19*2基因突變可導(dǎo)致氯吡格雷抑制血小板聚集的功能減弱。因此，受CYP2C19基因多態(tài)性影響的血小板高反應(yīng)性可能作為預(yù)測臨床CHD患者術(shù)后DAPT療效及預(yù)后的潛在標(biāo)志物，并可依據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果對老年CHD患者采取個體化、針對性的抗血小板藥物調(diào)整治療〔12〕。

有研究顯示急性冠脈綜合征PCI手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生心血管事件的概率較大〔15〕。本研究結(jié)果提示CYP2C19基因多態(tài)性及氯吡格雷代謝活性可對老年CHD患者心血管事件的發(fā)生產(chǎn)生影響，這與既往研究結(jié)果較為一致。據(jù)研究報道〔16〕，支架內(nèi)血栓形成與患者基因多態(tài)性可能有關(guān)，在但本研究中，其余常見MACE事件在組間未觀察到顯著差異，部分原因可能是總體納入樣本量有限。對MACE風(fēng)險因素的Logistic回歸分析顯示，患者合并疾病(高血壓、高脂血癥、糖尿病)及CYP2C19基因多態(tài)性是獨立的預(yù)后相關(guān)因素。慢性合并疾病如高血壓等可損害患者血管內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，而該功能在協(xié)調(diào)動脈血管張力和局部血小板聚集中起關(guān)鍵作用〔17〕。糖尿病患者常合并脂質(zhì)代謝紊亂，脂質(zhì)代謝異?？蓪?dǎo)致小動脈管壁硬化和增厚，增加外周動脈血管阻力并最終引起病情加重。而CYP2C19基因多態(tài)性與MACE的高風(fēng)險性與既往研究結(jié)果一致〔14〕。

本研究存在一定不足。首先，研究所納入的老年CHD患者數(shù)量較為有限，可能對后續(xù)分析產(chǎn)生影響。但患者基線資料水平在組間未觀察到顯著差異，因此造成偏倚較小。其次，本研究并未對血小板高反應(yīng)性患者采取個體化的抗血小板治療。最后，本研究為回顧性單中心研究，今后仍需大樣本量的前瞻性研究提供相應(yīng)理論依據(jù)。

綜上，CYP2C19基因多態(tài)性可對老年CHD患者PCI術(shù)后的血小板反應(yīng)性及MACE的發(fā)生產(chǎn)生重要影響。今后應(yīng)依據(jù)CYP2C19基因型選擇具有針對性的個體化抗血小板治療方案。CYP2C19基因型可能作為構(gòu)建老年CHD患者術(shù)后預(yù)后預(yù)測模型的關(guān)鍵因素之一。