李平平，陳 璐，沈小芳*

1.南京大學(xué)，江蘇210008；2.南京鼓樓醫(yī)院

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease,AD）又稱老年癡呆癥，據(jù)2018 年的《世界阿爾茲海默病報告》估計(jì)，全世界患有AD 的病人超過5 000 萬例，預(yù)計(jì)在21 世紀(jì)中期將增加為1 億以上[1]。 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment,MCI）是公認(rèn)的發(fā)生AD 的主要危險因素，其特征是認(rèn)知能力下降的程度超過個體年齡和教育水平預(yù)期，但不影響日常生活[2]。已有調(diào)查顯示，MCI 病人每年進(jìn)展為AD 的概率約為10%[3]。針對MCI 進(jìn)行干預(yù)是延緩認(rèn)知功能下降、預(yù)防AD 發(fā)生的關(guān)鍵。多項(xiàng)研究顯示，藥物干預(yù)對MCI 的作用較小，不能抑制MCI 向AD 轉(zhuǎn)化，同時會有較多副作用[4?7]。相關(guān)試驗(yàn)表明，有氧運(yùn)動可以預(yù)防認(rèn)知能力下降和AD[8?10]，且無副作用。同運(yùn)動強(qiáng)度較低的人群相比，運(yùn)動強(qiáng)度較高的老年人有更好的認(rèn)知功能[11]。有氧運(yùn)動是指持續(xù)時間較長、全身大肌群富有節(jié)奏的活動[12]，包括游泳、慢跑、自行車騎行、做健身操等。國內(nèi)外關(guān)于有氧運(yùn)動對MCI 影響的研究已開展良久，但缺乏精確的運(yùn)動強(qiáng)度對于病人認(rèn)知功能影響的研究。本研究通過Meta 分析方法，通過納入采用計(jì)量運(yùn)動中最大心率和耗氧量方式確定運(yùn)動強(qiáng)度的文獻(xiàn)，明確中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動對老年MCI 病人的影響，以期為臨床工作提供循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有研究中度有氧運(yùn)動對老年MCI 病人干預(yù)效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 年齡≥60 歲的MCI 病人（參照Peterson 提出的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]診斷為MCI 的病人，或依據(jù)臨床診斷確診為MCI 的病人）。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組除給予常規(guī)治療外還進(jìn)行有氧運(yùn)動訓(xùn)練，有氧運(yùn)動包括跑步機(jī)運(yùn)動、步行運(yùn)動、腳踏車運(yùn)動、太極拳運(yùn)動、八段錦運(yùn)動等。研究者有氧運(yùn)動強(qiáng)度為中度，可通過Borg 運(yùn)動強(qiáng)度量表測量運(yùn)動強(qiáng)度或選用Bruce 改良方案確定在運(yùn)動訓(xùn)練中研究者心率達(dá)到心率儲備的50%～80%，或是耗氧量達(dá)到最大運(yùn)動負(fù)荷耗氧峰值的50%～80%。干預(yù)時間≥12周。對照組給予除有氧運(yùn)動外的常規(guī)護(hù)理或者健康教育等，可根據(jù)研究設(shè)計(jì)者的方案進(jìn)行，無指定措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 認(rèn)知功能測評工具如下：①蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA），總分為30 分，包括注意力、執(zhí)行能力、記憶、語言、視覺技能、抽象思維、結(jié)構(gòu)計(jì)算和定向力8 個維度，得分越高表示認(rèn)知功能越好[14]；②簡易精神狀況量表（MMSE），總分為0～30 分，包含認(rèn)知功能定向力、記憶、語言、視空間、計(jì)算等維度，得分越高表示認(rèn)知功能越好；③韋氏邏輯記憶量表[15]，為韋氏記憶量表的分量表，主要評價病人的短時記憶能力。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表、不能提供完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、無法獲取全文、沒有清晰的研究設(shè)計(jì)或設(shè)計(jì)出現(xiàn)錯誤、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；②研究對象為存在溝通障礙、嚴(yán)重疾患或身體殘障等問題而無法完成規(guī)定的有氧運(yùn)動項(xiàng)目，抑郁癥、頭部外傷或血管性等因素引起認(rèn)知下降的病人；③研究設(shè)計(jì)未標(biāo)明干預(yù)措施運(yùn)動強(qiáng)度；④對照組給予認(rèn)知訓(xùn)練或運(yùn)動訓(xùn)練等。

1.2 檢索策略 系統(tǒng)檢索Web of Science、MedLine、PubMed、The Cochrane Library、Elsevier SDOL、EMbase、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2020 年4 月22 日。中文檢索詞包括：認(rèn)知障礙、老年輕度認(rèn)知障礙、認(rèn)知減退、有氧運(yùn)動、太極拳、八段錦、腳踏車、步行。英文檢索詞包括：mild cognitive impairment、cognitive decline、mild neurocognitive disorder、aerobic、aerobic exercise、Taichi、Baduanjin、walk、cycling。檢索時采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，所有檢索策略通過初期多次預(yù)檢索后確定。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 利用EndNote X9 對檢索獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行初步查重，根據(jù)題目、摘要、研究內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)等對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行逐步分析篩選，確定最終納入文獻(xiàn)。根據(jù)研究內(nèi)容進(jìn)行數(shù)據(jù)提取：①文獻(xiàn)基本情況，包含題目、第一作者及發(fā)表年份；②納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量信息；③研究對象基本情況，包含樣本量、干預(yù)時間等；④具體干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)，包含MoCA、MMSE 和韋氏邏輯記憶量表評分。

1.4 質(zhì)量評價 由2 名護(hù)理學(xué)專業(yè)碩士研究生進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，并對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評價，當(dāng)二者意見相左時由第3 名研究者決定。本研究根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評估內(nèi)容包含7 個方面：隨機(jī)分配方法、分配方案的隱藏、研究對象與實(shí)施者盲法、結(jié)果測評者盲法、數(shù)據(jù)報告的完整性、選擇性報道和其他偏倚。評價等級分為3 級：所有條目評估結(jié)果為“是”，其偏倚風(fēng)險小，評為A 級；只要有1 項(xiàng)條目評估結(jié)果為“不清楚”且無條目評估為“否”，其偏倚風(fēng)險中度，評為B 級；只要有1 項(xiàng)條目評估結(jié)果為“否”，其偏倚風(fēng)險大，評為C 級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對納入文獻(xiàn)的資料進(jìn)行整合，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。本研究納入數(shù)據(jù)均為定量資料，計(jì)算均方差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均方差（standardized mean difference,SMD）作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，當(dāng)P>0.1，I2<50%時說明異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行分析，找出影響異質(zhì)性的因素予以剔除并再次合并效應(yīng)量，若無法判斷異質(zhì)性來源，則放棄Meta 分析，采用描述性研究進(jìn)行表述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 149篇，其中，中文文獻(xiàn)446 篇，英文文獻(xiàn)1 703 篇。采用EndNote X9 去 除 重 復(fù) 文 獻(xiàn)407 篇，剩 余 文 獻(xiàn)1 742 篇，經(jīng)過閱讀文題和摘要初篩后剩余文獻(xiàn)177 篇，其中無法獲得全文的文獻(xiàn)67 篇，未提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)5 篇，研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)與本研究不符合的文獻(xiàn)93 篇，予 以 剔 除，最 終 納 入RCT 文 獻(xiàn)12 篇[16?27]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納 入 文 獻(xiàn) 的 基 本 特 征 12 篇[16?27]文 獻(xiàn) 中，10篇[16,18?19,21?27]文 獻(xiàn) 采 用MoCA 評 價，5 篇[17?18,20,26?27]文 獻(xiàn) 采用MMSE 評價，3 篇[18,21,27]文獻(xiàn)采用韋氏邏輯記憶量表評價，文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的12 篇[16?27]文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并利用Review Manager 5.3 軟件制作風(fēng)險偏倚評估表，其中質(zhì)量等級為A 的文獻(xiàn)有2篇[17,21]，質(zhì) 量 等 級 為B 的 文 獻(xiàn) 有9 篇[16,18?20,22?23,25?27]，質(zhì) 量等級為C 的文獻(xiàn)有1 篇[24]。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評估表

2.4 Meta 分析結(jié)果 根據(jù)Cochrane 手冊顯示，試驗(yàn)前后基線變化值為結(jié)局的研究可以和最終測量值為結(jié)局的研究進(jìn)行合并分析，因此本研究將納入文獻(xiàn)中的基線改變值結(jié)局同最終測量值共同納入分析。部分文獻(xiàn)存在多個試驗(yàn)組，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)組納入分析，結(jié)果如下。

2.4.1 MoCA 測 量 結(jié) 果 10 篇[16,18?19,21?27]文 獻(xiàn) 采 用MoCA 評價MCI 病人認(rèn)知狀況變化。對于相同測量工具得到的結(jié)果，采用MD 合并效應(yīng)量，各研究間異質(zhì)性可以接受（P=0.13，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組MoCA 評 分 升 高1.61 分[MD=1.61，95%CI（1.25，1.98），P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組MoCA 測量結(jié)果比較的森林圖

2.4.2 MMSE 測 量 結(jié) 果 5 篇[17?18,20,26?27]文 獻(xiàn) 采 用MMSE 評價MCI 病人認(rèn)知狀況變化。對于相同測量工具得到的結(jié)果，采用MD 合并效應(yīng)量，各組間異質(zhì)性較大（P=0.04，I2=61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分 析 結(jié) 果 顯 示：MD=1.11，95%CI（0.34，1.89），P=0.005。見圖4。為降低研究異質(zhì)性，使合并效應(yīng)量更具可信度，對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性來源分析。分析5 篇文獻(xiàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)情況，其中1 篇文獻(xiàn)[17]運(yùn)動干預(yù)方 案 為 每 周2 次，每 次60 min，其 余4 篇 文 獻(xiàn)[18,20,26?27]的運(yùn)動干預(yù)方案均為每周3～5 次，每次30～35 min，干預(yù)頻次與時間基本一致，故剔除Langoni 等[17]的文獻(xiàn)，對其 余4 篇 文 獻(xiàn)[18,20,26?27]進(jìn) 行Meta 分 析，各 研 究 間 異 質(zhì) 性較小（P=0.87，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組MMSE評分升高0.78 分[MD=0.78，95%CI（0.37，1.20），P=0.000 2]。見圖5。

圖4 兩組MMSE 測量結(jié)果比較的森林圖

圖5 剔除文獻(xiàn)后兩組MMSE 測量結(jié)果比較的森林圖

2.4.3 韋氏邏輯記憶量表測量結(jié)果 3 篇[18,21,27]文獻(xiàn)采用韋氏邏輯記憶量表評價MCI 病人短時記憶能力狀況。對于相同測量工具得到的結(jié)果，采用MD 合并效應(yīng)量，各研究間異質(zhì)性可以接受（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta 分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組韋氏邏輯記憶量表評分升高3.08 分[MD=3.08，95%CI（1.77，4.39），P<0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組韋氏邏輯記憶量表測量結(jié)果比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 MoCA 測量結(jié)果納入10篇[16,18?19,21?27]文獻(xiàn)，可繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：散點(diǎn)分布不對稱。提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 MoCA 測量結(jié)果漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量分析 本次Meta 分析納入的12 篇文獻(xiàn)均為RCT，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。12 篇文獻(xiàn)中病人年齡、疾病類型等基線資料均具有可比性，其中7 篇[17,19,21?23,26?27]文 獻(xiàn) 明 確 指 出 隨 機(jī) 分 組 的 方 法，5篇[17?19,21,27]文獻(xiàn)采用分配隱藏，2 篇[17,21]文獻(xiàn)研究對象、實(shí)施者以及研究結(jié)果測評者均不了解分組情況，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量大部分在中等及以上，結(jié)局指標(biāo)以評估病人認(rèn)知功能為主，Meta 分析3 項(xiàng)指標(biāo)合并結(jié)果較為一致，即對MCI 病人進(jìn)行中度有氧運(yùn)動訓(xùn)練可以改善病人認(rèn)知功能。

3.2 中度有氧運(yùn)動對MCI 病人的干預(yù)效果分析

3.2.1 中度有氧運(yùn)動改善認(rèn)知功能的機(jī)制 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能為以下幾個方面。①有氧運(yùn)動可以增加腦部血流灌注量，維持大腦長時間高水平活動，有利于神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）、血管內(nèi)皮營養(yǎng)因子（VEGF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和胰島素樣生長因子I（IGF?I）的產(chǎn)生[28]，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動相較于低強(qiáng)度運(yùn)動可更有效地增加腦部血流量，更有利于神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生，進(jìn)而刺激大腦血管、突觸、膠質(zhì)和神經(jīng)生成，增加神經(jīng)遞質(zhì)及其受體產(chǎn)生，增強(qiáng)大腦可塑性和修復(fù)能力[29]。②有氧運(yùn)動可以增加大腦中受衰老和疾病影響而萎縮的區(qū)域體積，如海馬、額葉、顳葉和扣帶皮層[30]，其有利于大腦空間記憶等功能改善[31]。Erickson 等[32]研究指出強(qiáng)度較高的有氧運(yùn)動可以增加病人海馬體積，從而增加老年病人記憶能力，防止皮質(zhì)衰退和認(rèn)知障礙進(jìn)展。

3.2.2 中度有氧運(yùn)動治療MCI 的有效性 本研究納入的12 項(xiàng)研究均為中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動對老年MCI 病人干預(yù)的RCT，干預(yù)措施主要包括步行運(yùn)動、有氧運(yùn)動操、八段錦等，干預(yù)持續(xù)時間為3～6 個月，運(yùn)動過程中監(jiān)測的運(yùn)動強(qiáng)度為中度，Meta 分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗(yàn)組MoCA、MMSE 和韋氏邏輯記憶量表得分均有不同程度提高，提示在短時間內(nèi)，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動可以有效改善MCI 病人認(rèn)知功能，包括語言、記憶、定向力、運(yùn)用能力等。Porto 等[33]闡述了有氧運(yùn)動與大腦中靜息區(qū)域腦葡萄糖代謝（rBGM）變化的關(guān)系，指出經(jīng)過有氧運(yùn)動后，MCI 病人大腦中前扣帶皮層的rBGM 代謝減少，后扣帶皮層和楔前葉rBGM代謝增加，這與病人認(rèn)知功能改善顯著相關(guān)。Choi等[34]研究也表明，有氧運(yùn)動后可增加腦血流量，有效改善老年MCI 病人認(rèn)知功能。Baker 等[35]研究表明6 個月的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動相對于拉伸運(yùn)動而言，可以使病人認(rèn)知功能明顯改善，同時也可以使病人心肺健康有不同程度改善。以上證據(jù)均表明，3～6 個月的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動可以改善MCI 病人認(rèn)知功能。

3.3 研究局限性 ①由于檢索文獻(xiàn)均為中英文公開發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚、檢索不全的風(fēng)險；②本研究納入了12 篇文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)較少，樣本量較小，納入文獻(xiàn)雖經(jīng)過判斷不為同一項(xiàng)研究，但存在第一作者相同情況，不排除有共同研究對象的情況，論證強(qiáng)度受到一定限制，且納入文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，論證強(qiáng)度受到一定限制；③納入研究干預(yù)持續(xù)時間為3～6 個月，持續(xù)時間較短，長期干預(yù)效果和干預(yù)時間的一致性有待進(jìn)一步研究。建議在今后研究中選擇大樣本、長期RCT，同時除將認(rèn)知功能作為結(jié)局指標(biāo)外，還可以納入運(yùn)動功能、執(zhí)行功能等，還可深入探討性別差異引起的結(jié)局差異等，全面評價中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動對于MCI 病人的影響。

4 小結(jié)

本研究采用Meta 分析對已有研究進(jìn)行整合分析，結(jié)果表明持續(xù)3～6 個月進(jìn)行每周2 次或3 次、每次30 min 及以上、運(yùn)動強(qiáng)度達(dá)50%～80%的心率儲備或是50%～80%的最大耗氧量有氧運(yùn)動后，老年MCI 病人認(rèn)知功能,包括語言、記憶、定向力等方面會有明顯改善，效果優(yōu)于常規(guī)治療。但是目前對于有氧運(yùn)動干預(yù)的具體方式尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議根據(jù)病人具體情況選擇適合的鍛煉方式，運(yùn)動方案由專業(yè)人員進(jìn)行個性化定制，可采取每周≥2 次、每次30 min、持續(xù)時間至少3 個月的方案，根據(jù)病人情況及時調(diào)整，在運(yùn)動過程中需由專業(yè)人員進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷和強(qiáng)度監(jiān)測，使病人在專業(yè)指導(dǎo)下進(jìn)行精確強(qiáng)度訓(xùn)練,從而增強(qiáng)運(yùn)動療法的有效性。有氧運(yùn)動作為綠色、健康、經(jīng)濟(jì)的MCI 病人干預(yù)措施，低成本、低風(fēng)險，應(yīng)推動有氧運(yùn)動訓(xùn)練在MCI 病人中的應(yīng)用，促進(jìn)社會公共衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展。