王 琪，張 霞，雷 蕾，徐 敏，張 帥，楊金蓉

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院/四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

細(xì)菌耐藥性是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1?2]。已有研究顯示，多重耐藥菌（multi drug resistant organisms，MDRO）引起的感染可增加住院病人發(fā)病率和死亡率，其已超過(guò)衛(wèi)生保健相關(guān)感染的20%[3?4]。兒童MDRO 感染發(fā)生率為8%～45%[5]，兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）醫(yī) 院 獲 得 性MDRO 感染發(fā)生率為10%～25%，PICU 患兒是MDRO 的 高 危 感 染 源[6?8]，高 于 其 他 兒 科 病 房[9]。MDRO 感染可增加臨床治療選擇用藥難度，延長(zhǎng)患兒住院時(shí)間，增加住院負(fù)擔(dān)及醫(yī)務(wù)人員健康風(fēng)險(xiǎn)，給醫(yī)院感染防控帶來(lái)極大挑戰(zhàn)[10]。目前，針對(duì)PICU 患兒的MDRO 感染危險(xiǎn)因素研究較少，且大部分研究?jī)H針對(duì)單一耐藥菌，因此，本研究針對(duì)PICU 患兒MDRO 感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta 分析，以期為PICU 的MDRO感染預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象 研究組為感染MDRO 的住院患兒，對(duì)照組為未感染MDRO 的住院患兒。

1.1.3 暴露因素 MDRO 感染。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 患兒一般因素（性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。?、治療因素[留置經(jīng)鎖骨下穿刺中心靜脈置管（CVC）、CVC 留置>7 d、機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d、留置動(dòng)脈導(dǎo)管、留置胃管、留置尿管、留置胸腔引流管、腸外營(yíng)養(yǎng)、PICU 住院時(shí)間、住院史、手術(shù)史、輸血史、發(fā)生2 種以上并發(fā)癥]、藥物因素（不合理使用抗生素、之前使用過(guò)抗生素、使用3 種以上抗生素、使用激素、使用質(zhì)子泵抑制劑、使用碳青霉烯類(lèi)抗生素、使用氨基糖苷類(lèi)抗生素、使用β 類(lèi)酰胺類(lèi)抗生素、使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、使用喹諾酮類(lèi)抗生素、使用糖肽類(lèi)抗生素、使用三代頭孢抗生素）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①灰色文獻(xiàn)、無(wú)法獲取全文或無(wú)法提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)；②重復(fù)發(fā)表。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）等數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020 年11 月19 日收錄的PICU 患兒MDRO 感染影響因素研究相關(guān)文獻(xiàn)，檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：兒童重癥監(jiān)護(hù)、兒童重癥監(jiān)護(hù)室、多重耐藥、泛耐藥、全耐藥、危險(xiǎn)因素、影響因素等；英文檢索詞包括：child*、pediatric intensive care unit、PICU、multi drug resist*、extensive drug resist*、pan drug resist*、risk factor、incidence*等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2 名研究員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索、篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，若遇分歧與第3 名研究員協(xié)商裁定。利用EndNote X9 軟件進(jìn)行計(jì)算機(jī)去重后，閱讀題目與摘要進(jìn)行初篩，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文后進(jìn)行復(fù)篩，確定最終納入文獻(xiàn)并提取納入研究的基本信息，包括研究者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究類(lèi)型、樣本量、細(xì)菌類(lèi)型、影響因素等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員采用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)，如遇分歧由第3 名研究員協(xié)助決定是否納入該研究。Conrance 協(xié)作網(wǎng)推薦的組卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）共包括9 個(gè)條目，分為3 個(gè)維度：①研究對(duì)象的選擇；②組間可比性；③暴露和結(jié)局的確定性。量表滿分9分，≥7 分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，定量資料采用加權(quán)均方差（WMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，定性資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（CI）。對(duì)納入的研究結(jié)果采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%，P>0.1 時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；I2>50%，P≤0.1 時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。對(duì)Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析確定結(jié)果是否穩(wěn)定，采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)427 篇，其中中文文獻(xiàn)63 篇，外文文獻(xiàn)364 篇，最終納入文獻(xiàn)20篇[8,11?29]，其 中 中 文 文 獻(xiàn) 7 篇[20?26]，外 文 文 獻(xiàn) 13篇[8,11?19,27?29]。文 獻(xiàn) 篩 選 流 程 及 結(jié) 果 見(jiàn) 圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入20 篇[8,11?29]文獻(xiàn)，涉及研究對(duì)象4 343 例，其中研究組1 126 例，對(duì)照組3 217 例；17 篇[8,11?12,14?16,18?26,28?29]為 病 例 對(duì) 照 研 究，3篇[13,17,27]為隊(duì)列研究。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 14 篇[8,11?19,21,27,29]文獻(xiàn)的NOS 評(píng) 分 在7 分 以 上，6 篇[20,22?25,28]文 獻(xiàn) 的NOS 評(píng) 分 為7 分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高；1 篇[26]文獻(xiàn)的NOS 評(píng)分為6 分，文獻(xiàn)質(zhì)量一般。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2、表3。

表2 病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

表3 隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

2.4 Meta 分析結(jié)果 本研究對(duì)20 篇文獻(xiàn)中可進(jìn)行效應(yīng)量合并的29 個(gè)因素進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：留置CVC[OR=4.55，95%CI（2.89，7.16），P<0.01]、CVC留 置>7 d[OR=11.82，95%CI（2.64，52.86），P<0.01]、機(jī) 械 通 氣[OR=3.30，95%CI（2.04，5.35），P<0.01]、機(jī) 械 通 氣>7 d[OR=17.75，95%CI（5.90，53.40），P<0.01]、留置尿管[OR=1.88，95%CI（1.05，3.37），P=0.03]、腸 外 營(yíng) 養(yǎng)[OR=4.80，95%CI（1.59，14.52），P<0.01]、PICU 住 院 時(shí) 間[WMD=1.23，95%CI（0.36，2.10），P<0.01]、住 院 史[OR=1.74，95%CI（1.04，2.91），P=0.04]、輸 血 史[OR=2.98，95%CI（1.86，4.78），P<0.01]、發(fā) 生2 種 以 上 并 發(fā) 癥[OR=5.25，95%CI（2.65,10.43），P<0.01]、不合理使用抗生素[OR=4.49，95%CI（2.61，7.75），P<0.01]、之前 使 用 過(guò) 抗 生 素[OR=7.66，95%CI（3.13，18.75），P<0.01]、使 用3 種 以 上 抗 生 素[OR=2.39，95%CI（1.47，3.88），P<0.01]、使用碳青霉烯類(lèi)抗生素[OR=2.63，95%CI（1.64，4.21），P<0.01]、使用氨基糖苷類(lèi)抗生素[OR=2.26，95%CI（1.28，4.00），P<0.01]、使用糖肽類(lèi)抗生素[OR=8.24，95%CI（3.91，17.38），P<0.01]是PICU 患 兒MDRO 感 染 的 影 響 因 素。 詳見(jiàn)表4。

表4 PICU 患兒MDRO 感染影響因素的Meta 分析結(jié)果

（續(xù)表）

2.5 敏感性分析 改變每個(gè)影響因素的合并效應(yīng)模型或去除權(quán)重較大或質(zhì)量較低的文獻(xiàn)再次進(jìn)行Meta分析，并與之前結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果基本一致，說(shuō)明大部分研究結(jié)果較為穩(wěn)定可靠，詳見(jiàn)表5。

表5 敏感性分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入研究文獻(xiàn)≥10 篇的指標(biāo)（性別、機(jī)械通氣、留置尿管）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，繪制漏斗圖可見(jiàn)對(duì)稱(chēng)性較好，表明無(wú)明顯偏倚，Meta 分析結(jié)果可靠，見(jiàn)圖2～圖4。

圖2 性別漏斗圖

圖4 留置尿管漏斗圖

圖3 機(jī)械通氣漏斗圖

3 討論

MDRO 是指對(duì)三類(lèi)或三類(lèi)以上的抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，包括泛耐藥細(xì)菌和全耐藥細(xì)菌[30]，病人死亡率為20.83%[31]，是PICU 患兒死亡的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.005)[32]。El?Nawawy 等[33]的前瞻性隊(duì)列研究顯示，PICU 患兒獲得性MDRO 感染發(fā)生率為13.63%，和成人重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）病人發(fā)生率接近[28]。

本研究結(jié)果顯示：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等基本特征不是MDRO 感染的影響因素（P>0.05），而不合理使用抗生素、之前使用過(guò)抗生素、使用3 種以上抗生素以及使用碳青霉烯類(lèi)抗生素、使用氨基糖苷類(lèi)抗生素或使用糖肽類(lèi)抗生素等是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素（P<0.01）?？股啬退幮栽黾涌蓪?dǎo)致臨床療效差、住院時(shí)間延長(zhǎng)和臨床結(jié)局不佳，同時(shí)也可促使醫(yī)院感染風(fēng)險(xiǎn)增加和更高級(jí)抗菌藥物使用，是MDRO感染的直接原因[34]。

PICU 患兒病情危重、存在基礎(chǔ)疾病、免疫力低下、接受的侵入性操作多、處于生長(zhǎng)發(fā)育階段可能存在營(yíng)養(yǎng)不良等風(fēng)險(xiǎn)，更容易發(fā)生MDRO 感染[2]。Meta 分析結(jié)果顯示：在治療因素中，留置CVC、留置尿管和進(jìn)行機(jī)械通氣等侵入性操作是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素（P<0.05）?；純涸谠\療和操作過(guò)程中配合程度較差，各種侵入性操作難度增加，可能導(dǎo)致侵入性操作增多，感染風(fēng)險(xiǎn)提高[35]。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示：CVC 留 置>7 d 和 機(jī) 械 通 氣>7 d 也 與PICU 患 兒MDRO 感染發(fā)生相關(guān)，導(dǎo)管留置時(shí)間延長(zhǎng)，可增加病原體進(jìn)入機(jī)體的風(fēng)險(xiǎn)，引起導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，縮短CVC 留置時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間是臨床預(yù)防MDRO 感染的主要措施[5]。但本研究結(jié)果顯示：留置動(dòng)脈導(dǎo)管、留置胃管、留置胸腔引流管等操作對(duì)PICU 患兒MDRO 感染發(fā)生率影響不明顯（P>0.05），可能與上述導(dǎo)管在臨床使用中有相關(guān)集束化措施，可以得到有效維護(hù)有關(guān)[36]。此外，PICU 住院時(shí)間延長(zhǎng)使患兒長(zhǎng)期接觸抗菌藥物，既往住院史可增加院內(nèi)感染概率，發(fā)生2 種以上并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致患兒免疫功能減退，均是MDRO 感染的危險(xiǎn)因素。接受腸外營(yíng)養(yǎng)是MDRO 感染的危險(xiǎn)因素，患兒因病情危重、胃腸道功能受損、進(jìn)行機(jī)械通氣等不能經(jīng)口進(jìn)食，長(zhǎng)期通過(guò)腸外營(yíng)養(yǎng)獲得營(yíng)養(yǎng)支持，會(huì)造成胃腸道菌群紊亂，而使用抗菌藥物可加劇胃腸道菌群失調(diào)程度，最終引起MDRO 感染。接受輸血作為PICU 患兒MDRO 感染的危險(xiǎn)因素，可能與輸血增加免疫抑制，進(jìn)而導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)和院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[37]。已有研究發(fā)現(xiàn)，有輸血史的患兒MDRO 感染率是無(wú)輸血史患兒的2.6 倍，但研究表明輸血與感染革蘭陰性菌或革蘭陽(yáng)性菌無(wú)關(guān)[15]。今后還需進(jìn)一步探究其關(guān)系。

4 不足之處

Meta 分析納入的文獻(xiàn)為病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但證據(jù)等級(jí)存在局限性；納入研究樣本量較少，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。今后需更多高質(zhì)量、前瞻性研究以論證PICU 患兒MDRO 感染的危險(xiǎn)因素。

5 小結(jié)

Meta 分析結(jié)果顯示：留置CVC、CVC 留置>7 d、機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d、留置尿管、腸外營(yíng)養(yǎng)、PICU住院時(shí)間、住院史、輸血史、發(fā)生2 種以上并發(fā)癥、不合理使用抗生素、之前使用過(guò)抗生素、使用3 種以上抗生素、使用碳青霉烯類(lèi)抗生素、使用氨基糖苷類(lèi)抗生素、使用糖肽類(lèi)抗生素是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素。