李婧 郭明全 蔡雨

【摘要】腸道菌群平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能失調(diào)，研究表明當(dāng)體內(nèi)嗜粘蛋白艾克曼菌Akkermansia muciniphila （A. muciniphila，AKK菌）的豐度減少時(shí)，腸黏膜層變薄使腸壁通透性增加，引發(fā)更多的細(xì)菌成分滲漏入侵宿主，從而促進(jìn)了結(jié)腸炎、代謝綜合征、免疫疾病和癌癥等一系列相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。AKK菌的豐度與體內(nèi)外多種因素相關(guān)，包括飲食、抗生素、益生菌和益生元、天然產(chǎn)物、溫度、體內(nèi)免疫蛋白等均能夠影響AKK菌。本文總結(jié)了AKK菌目前的研究現(xiàn)狀，如何提升AKK菌，以及對(duì)未來AKK菌相關(guān)腸道產(chǎn)業(yè)的展望，以期為腸道靶向治療和相關(guān)治療藥物的開發(fā)提供基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：AKK菌、藥食同源

【中圖分類號(hào)】R472.9+1 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）09--03

隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，宿主與腸道微生物互利共生的關(guān)系引起了廣泛的關(guān)注。腸道菌群是機(jī)體的重要組成部分，種類復(fù)雜，包括細(xì)菌、真菌、病毒和原生生物，能夠參與宿主多方面的生理活動(dòng)功能，對(duì)腸道菌群特征的研究是目前生物醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究方向之一。有報(bào)道證明了腸道菌群調(diào)節(jié)腸道的各方面功能，以“后天獲得的器官”的角色維持并修護(hù)腸屏障的完整性，維護(hù)并調(diào)控免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動(dòng)等。嚴(yán)重的腸道菌群紊亂能引起腸易激綜合征、炎性腸道疾病和肝性腦病等相關(guān)疾病發(fā)生，其對(duì)大腦產(chǎn)生的影響與腸-腦軸途徑密切相關(guān)[1]。

2004年，荷蘭瓦赫寧根大學(xué)微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員從健康成年人類糞便中分離鑒定出了一種新的黏液降解菌：Akkermansia muciniphila（A. muciniphila，AKK菌），它以瓦赫寧根著名微生物生態(tài)學(xué)者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的姓名而命名。AKK菌在腸道內(nèi)的共生細(xì)菌中，因其促進(jìn)健康的作用而引起人們?cè)絹碓蕉嗟呐d趣，作為一種潛在的益生菌被越來越多的研究證實(shí)其具有廣闊的醫(yī)療應(yīng)用前景。越來越多的研究表明，AAK 菌可發(fā)揮益生菌作用，在糖尿病、肝臟疾病、心血管疾病、炎癥性腸病、神經(jīng)退行性疾病等疾病中都發(fā)現(xiàn)其豐度降低。此外，在抗癌免疫中或許也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但背后作用機(jī)制需要繼續(xù)進(jìn)行深入研究。AKK菌或許有絕對(duì)的實(shí)力成為改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、漸凍癥、孤獨(dú)癥、肥胖、脂肪肝、Ⅱ型糖尿病及其他代謝系統(tǒng)紊亂疾病的潛在靶點(diǎn)。

1. AKK菌的概況

1.1 AKK菌的生理特性及定植情況

AKK菌屬于疣微菌門、疣微菌綱、疣微菌目、疣微菌科中被培養(yǎng)出來的第一株細(xì)菌，多表現(xiàn)為橢圓形、無鞭毛的形態(tài)，是不產(chǎn)芽孢的革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌，單細(xì)胞長(zhǎng)軸為 0.6 μm-1.0 μm，可單獨(dú)或成對(duì)生長(zhǎng)，在含有黏蛋白的培養(yǎng)基中還可抱團(tuán)生長(zhǎng)。菌落呈現(xiàn)白色菌膜，菌落之間通過絲狀結(jié)構(gòu)相連接，單菌落大小約為0.7 mm，是人類腸道微生物群最豐富的成員之一。正常情況下，占人類腸道微生物總量的0.5%-5%，也在包括嚙齒動(dòng)物在內(nèi)的許多動(dòng)物的腸道中普遍存在，有研究表明小鼠的AKK菌主要在結(jié)腸黏液層活動(dòng)。通過由三個(gè)發(fā)酵器構(gòu)成的體外模擬腸道環(huán)境的裝置進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)， AKK菌在結(jié)腸的定植量高于在小腸的定植量。在橫結(jié)腸和降結(jié)腸里有大量AKK菌的定植，而在升結(jié)腸沒有發(fā)現(xiàn)AKK菌的定植。作為典型腸道厭氧菌，AKK菌可以分解一種主要在結(jié)腸產(chǎn)生和分解的糖蛋白，稱為黏蛋白，從而為其他細(xì)菌在機(jī)體缺乏其他聚糖時(shí)提供糖源等營養(yǎng)成分，進(jìn)一步獲得了生態(tài)優(yōu)勢(shì)。

1.2 AKK菌的時(shí)間動(dòng)態(tài)變化

AKK菌在人類從嬰兒到老年的生命周期中廣泛存在，其豐度呈現(xiàn)出一定的變化規(guī)律。經(jīng)過研究證實(shí)，AKK菌在嬰兒期就有定植，在一年內(nèi)上升至接近成年人的水平，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人體內(nèi)的AKK菌定植量呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。此外，母乳可能是嬰幼兒腸道中AKK菌最早的來源，據(jù)報(bào)道母乳可作為AKK菌轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，在哺乳的生命階段，AKK菌用主動(dòng)耐酸系統(tǒng)及降解新生兒胃中人乳低聚糖的能力，可以成功地定植于胃腸道，這解釋了它在新生兒胃腸道中就存在的現(xiàn)象。

2. AKK菌對(duì)腸道疾病的影響

AKK菌或AKK菌的外膜蛋白Amuc 1100可以重塑免疫景觀，以減輕炎癥相關(guān)的腫瘤發(fā)生。AKK菌作為腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子可能是結(jié)腸炎IBD和結(jié)直腸癌CAC的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。

2.1預(yù)防腸癌

結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因，腸道內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡的維持依賴于微生物、腸道上皮和宿主免疫系統(tǒng)之間的協(xié)同作用， CD8+結(jié)腸浸潤性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）被認(rèn)為是抗腫瘤免疫的主要細(xì)胞介質(zhì)，也是CRC的預(yù)后指標(biāo)。研究表明口服滅活的AKK菌或是AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100，可通過調(diào)節(jié)CTL的比例，同時(shí)影響程序性死亡配體-1（Programmed Death-Ligand 1，PD-1）的表達(dá)來改善結(jié)腸炎，通過降低結(jié)腸上皮細(xì)胞中γH2AX的表達(dá)，裂解的Caspase 3酶和ki67的表達(dá)，從減輕DNA損傷、減少細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞異常增殖來預(yù)防腸癌的發(fā)生[2]。

2.2 緩解結(jié)腸炎癥

潰瘍性結(jié)腸炎UC患者糞便中的微生物組成與健康人顯著不同。位于腸道粘液層的AKK菌作為一種有益菌，能顯著改善宿主腸道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，其含量在潰瘍性結(jié)腸炎和DSS所致結(jié)腸炎小鼠中明顯減少，且會(huì)隨著腸炎的發(fā)展而逐漸遞減，AKK菌通過微生物與宿主的相互作用，保護(hù)腸道上皮屏障功能，降低相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的水平，或通過改善微生物群落，可以減輕黏膜炎癥，結(jié)果提示AKK菌可能是一種潛在改善結(jié)腸炎的益生菌制劑[3]。

2.3調(diào)節(jié)腸道功能

5-羥色胺（5-hydroxy trptamine，5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，是調(diào)節(jié)胃腸道等器官功能的關(guān)鍵信號(hào)分子，參與多種生理病理過程。由于腸道菌群對(duì)5-HT生物合成有重要影響，而Toll樣受體2（toll-like receptor2，TLR2）可以直接接受腸道菌群的刺激，調(diào)節(jié)細(xì)菌識(shí)別和腸道穩(wěn)態(tài)，它們也可以影響宿主的新陳代謝，因此腸道菌群、宿主TLR2和5-HT之間可能存在著密切的關(guān)系。有研究表明，AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100通過TLR2信號(hào)途徑促進(jìn)5-HT合成限速酶，色氨酸羥化酶1 （Recombinant Tryptophan Hydroxylase 1，Tph1）的表達(dá)，進(jìn)一步抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SERT的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)宿主腸道5-HT水平的改變。Amuc_1100可以改善抗生素治療小鼠的腸道運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)腸道微生物的數(shù)量和種類。這闡明了AKK菌與宿主相互作用的潛在機(jī)制，并解釋了AKK菌和Amuc_1100改善宿主腸道功能、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，恢復(fù)腸道微生物的數(shù)量和豐富度，調(diào)節(jié)炎癥和代謝紊亂可能的作用途徑。

3. AKK菌豐度的提升

目前研究結(jié)果顯示腸道菌群的主要影響因素與年齡、性別、飲食、使用的藥物例如抗生素以及糞便硬度（stool consistency）密切相關(guān)。通過飲食或特定的營養(yǎng)干預(yù)，例如已經(jīng)得到廣泛研究和證實(shí)的雙歧桿菌（bifidobacterium）、乳酸桿菌（Lactobacillus）及糞腸球菌（Enterococcus faecalis）等傳統(tǒng)益生菌對(duì)潛在益生菌群增加、維持腸道菌群平衡、減少菌群失調(diào)發(fā)揮重要作用。補(bǔ)充AKK菌不僅可以改善酒精性肝病、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗等病癥，甚至可以提高某些癌癥的免疫治療效果，因此，提高機(jī)體AKK菌的豐度的相關(guān)研究具有重要意義。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，使用不同的物質(zhì)干預(yù)可以顯著改變腸道中AKK菌的定植量。

3.1飲食調(diào)節(jié)

在飲食中增加某些食物可能增加AKK菌的數(shù)量從而對(duì)人體健康具有益處。例如短鏈碳水化合物（FODMAP）飲食、一種富含魚油中ω-3多不飽和脂肪酸的飲食和熱量限制（CR），其中FODMAP飲食包含可發(fā)酵的寡糖、雙糖、單糖和多元醇的一類新食物的飲食方法，包括果糖（多見于水果和甜味劑）、乳糖（多見于乳制品）、果聚糖（多見于小麥產(chǎn)品）、低聚半乳糖（多見于豆類）、多元醇和糖醇（多見于水果和人工甜味劑）等。兩項(xiàng)以人類為研究對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的 FODMAP 與不同患者或健康受試者中AKK菌的豐度呈正相關(guān)，但是，目前尚不清楚低 FODMAP 飲食和高 FODMAP 飲食引起的AKK菌豐度的變化是否歸因于這種飲食方式中的寡糖的含量。另有研究表明像金銀花和食用真菌等在亞洲作為臨床藥物使用的中草藥對(duì)人體健康發(fā)揮重要的保健作用外，也能增加腸道中AKK菌的數(shù)量[4]。此外，膳食多酚的抗氧化和抗菌活性都有可能改變腸道微生物區(qū)系生態(tài)，一項(xiàng)研究表明，紅茶或紅酒葡萄提取物都含有復(fù)雜的膳食多酚混合物，顯著促進(jìn)了AKK菌在離體腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，即在模擬腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)豐度的增加。腸道中的AKK菌會(huì)受到機(jī)體攝入物質(zhì)的影響，提示了通過調(diào)控食物攝入來調(diào)節(jié)腸道中AKK菌從而促進(jìn)機(jī)體健康的可能性。

3.2藥物調(diào)節(jié)

臨床使用的藥物也能影響AKK菌的數(shù)量，二甲雙胍是臨床上常見的一種抗糖尿病的藥物，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠增加高脂飲食小鼠及正常飲食小鼠的腸道內(nèi)AKK菌的數(shù)量。并且體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在腦心浸液培養(yǎng)基中加入二甲雙胍能顯著刺激促進(jìn)AKK菌的生長(zhǎng)。然而治療胃酸過多的藥物質(zhì)子泵抑制劑一奧美拉唑，被發(fā)現(xiàn)能顯著降低腸道內(nèi)AKK菌的數(shù)量。培養(yǎng)的AKK菌株 MucT 培養(yǎng)物對(duì)萬古霉素和甲硝唑具有抗性。在暴露于治療劑量萬古霉素的成年志愿者的微生物群中，也觀察到更高豐度的AKK菌。同樣，在服用β-內(nèi)酰胺 6 天后，在一名患者中觀察到AKK菌的增加，達(dá)到總細(xì)菌的6%。

3.3益生菌與益生元

某些益生菌也可以提高AKK菌的豐度，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)口服鼠李乳桿菌LMG S-28148和動(dòng)物雙歧桿菌亞種的混合物乳酸菌LMG P-28149持續(xù)14 周使高脂肪喂養(yǎng)的DIO小鼠糞便含量中的AKK菌豐度增加了大約100倍。在該項(xiàng)研究中，體重增加與AKK菌豐度呈顯著負(fù)相關(guān)，這與其他干預(yù)研究有一致結(jié)論，這種混合益生菌對(duì)AKK豐度提升的有效性令人驚訝地與在同一小鼠模型上直接補(bǔ)充AKK菌的效果可相媲美，盡管其中機(jī)制尚不清楚。除了本身存在于人體腸道內(nèi)的益生菌對(duì)AKK菌的的益生作用，還有作為膳食補(bǔ)充劑的益生元輔助益生菌的生長(zhǎng)繁殖，也給益生菌提供能量，對(duì)AKK菌的數(shù)量有重要影響。有多項(xiàng)研究一致表明口服一種常見的益生元低聚果糖（Fructooligosaccharide， FOS），可促進(jìn)DIO和ob/ob小鼠以及Sprague-Dawley大鼠模型腸道AKK菌的豐度。對(duì) DIO小鼠進(jìn)行高脂飲食持續(xù)8 周，導(dǎo)致糞便中AKK菌減少100 倍。然而，補(bǔ)充FOS益生元持續(xù)8周，使其濃度完全恢復(fù)到與標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)的小鼠相當(dāng)?shù)乃?，且FOS提升AKK菌豐度的益生元作用在ob/ob小鼠身上體現(xiàn)的更為顯著，關(guān)于益生菌與益生元對(duì)腸道微生物區(qū)系A(chǔ)KK菌的影響的信息非常有限，AKK菌與它們之間的相互作用值得進(jìn)一步研究。

3.4植物天然產(chǎn)物

某些植物代謝的天然化合物也可以提高AKK菌的豐度，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)給3 周齡C57BL/6雄性小鼠日糧中加入10%的食用亞麻籽，飼喂3周，糞便中普氏菌屬相對(duì)豐度增加20 倍，AKK菌相對(duì)豐度減少30 倍。結(jié)腸中AKK菌豐度減少10 倍。對(duì)8 周齡C57BL/6J雄性小鼠，飼喂含褐藻多糖（來源于海帶和泡葉藻）的高脂日糧共16 周，發(fā)現(xiàn)有利于AKK菌相對(duì)豐度增加。

熟大黃作為一種藥食同源的植物，用于治療便秘、黃疸、消化道出血和潰瘍。研究表明，大黃提取物改變了標(biāo)準(zhǔn)飲食 （AIN93M） 喂養(yǎng)的 DIO 小鼠的腸道微生物群。給予DIO 小鼠補(bǔ)充大黃提取物（標(biāo)準(zhǔn) AIN93M 飲食中的 0.3%，持續(xù) 17 天）將AKK菌的相對(duì)豐度增加至糞便總細(xì)菌的 38.9%，還改善了腸道穩(wěn)態(tài)和酒精引起的肝臟氧化應(yīng)激和炎癥。此外，有研究證明金銀花、黃芪、連翹葉等藥食同源植物單體及其有效成分均可顯著提高AKK菌豐度[5]。

4. 展望

在動(dòng)物和人類身上發(fā)現(xiàn)AKK菌與代謝和免疫疾病的強(qiáng)烈相關(guān)性提示了AKK菌是一種潛在的可以改善人體健康的益生菌。定植于腸上皮表面的AKK菌對(duì)機(jī)體的健康具有重要的作用，因?yàn)锳KK菌定植于腸道的黏液層，有助于維持機(jī)體腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，恢復(fù)腸道菌群的多樣性。而使用AKK菌進(jìn)行動(dòng)物干預(yù)的實(shí)驗(yàn)也證明了AKK菌的良好療效，有益作用體現(xiàn)在降低宿主異常產(chǎn)生的炎癥因子，減少凋亡信號(hào)表達(dá)、增加抗凋亡因子表達(dá)、調(diào)節(jié)菌群代謝、影響“腸-肝軸”及 “腦 -腸軸”等等。然而，也有關(guān)于AKK菌相反作用的報(bào)道，提示了我們需要更多詳細(xì)深入地研究AKK菌與機(jī)體的關(guān)系。

腸粘膜屏障是腸道的重要防線，其中腸上皮細(xì)胞的緊密連接是保證腸屏障完整性、通透性，維護(hù)腸道健康的基礎(chǔ)。腸黏膜屏障主要包括菌群屏障、腸黏膜上皮物理屏障和腸黏膜免疫屏障三部分，補(bǔ)充免疫營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的干預(yù)與影響在這三方面中都發(fā)揮著極其重要的作用。腸道疾病與腸道菌群有最直接的關(guān)系，腸道菌群被認(rèn)為在腸易激綜合癥（Irritable Bowel Syndrome，IBS），炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）和結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要，尤其是豐富的AKK菌與腸道菌群充分相互作用，在維持腸道屏障完整性和腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用。腸道 微生物作為新的治療靶點(diǎn)和方向?yàn)槿祟惖慕】祹砹讼Ｍ虼?，通過多種手段實(shí)現(xiàn)AKK菌的數(shù)量可控，對(duì)人類和動(dòng)物機(jī)體趨向于更加健康有著重要意義。

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作者簡(jiǎn)介：第一作者：李婧，1988年6月， 女 ， 漢族， ?廣東深圳 ，本科，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)