邢彩君 安雅臣

【摘要】 缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）是在臨床上頻繁發(fā)生發(fā)展的腦血管事件，患者的日常行為活動受到影響，呈現(xiàn)出發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后不佳且致殘、致死比率高的特點(diǎn)。急性腦血管病常并發(fā)不同損傷程度的認(rèn)知障礙，包括卒中后認(rèn)知功能下降以及卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD），約80%腦梗死患者出現(xiàn)認(rèn)知損傷時(shí)間在急性期或發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)，即卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）[1]。認(rèn)知是高級大腦功能，包括定向能力、記憶、言語能力、視力、執(zhí)行力、計(jì)算等多方面，PSCI患者可能在不同領(lǐng)域出現(xiàn)損傷，其中執(zhí)行功能障礙、記憶是常出現(xiàn)的首要癥狀。腦梗死患者并發(fā)認(rèn)知損害后常不能配合各種康復(fù)訓(xùn)練，致使各項(xiàng)神經(jīng)功能不能得到有效恢復(fù)，出現(xiàn)生活質(zhì)量降低、不能回歸社會及家庭等問題，對于家庭和社會來說，同時(shí)伴隨而來的是經(jīng)濟(jì)壓力，已然成為全球研究的熱點(diǎn)課題，也是臨床上干預(yù)的難點(diǎn)問題。PSCI的相關(guān)危險(xiǎn)因素可以調(diào)節(jié)、干預(yù)及控制，以對缺血性腦卒中后認(rèn)知功能減退的早期評估和診治尤其重要。本文主要就卒中后認(rèn)知障礙的相關(guān)預(yù)測因子進(jìn)行探究和討論。

【關(guān)鍵詞】 認(rèn)知障礙;預(yù)測因子

【中圖分類號】R255.2 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ? 【文章編號】2026-5328（2021）09--03

1 預(yù)測因子

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)蛋白

β淀粉樣蛋白沉積引起淀粉樣血管病，在病理改變過程中發(fā)揮著神經(jīng)毒性作用[2]，腦脊液中的β淀粉樣蛋白以及tau蛋白水平是阿爾茨海默病的敏感生化標(biāo)志，但在PSCI中特異性低[3]。有研究表明缺血性腦卒中患者發(fā)病短期內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9、神經(jīng)元特異性烯醇化酶對卒中后認(rèn)知障礙的診斷有一定意義[4]。S100β及髓鞘堿性蛋白都是由中樞神經(jīng)分泌的，具有高特異性，有研究結(jié)果示S100β與缺血性卒中患者呈現(xiàn)出的大腦神經(jīng)功能缺損程度及伴發(fā)的認(rèn)知損害關(guān)系相當(dāng)密切，有一定預(yù)測價(jià)值，但是相關(guān)研究較少，有必要在前人基礎(chǔ)上進(jìn)行深度研究;文獻(xiàn)報(bào)道中提出血清髓鞘堿性蛋白水平與腦梗死患者呈現(xiàn)出的神經(jīng)功能受損程度和梗死面積大小呈緊密的正相關(guān)關(guān)系，在缺血性卒中的疾病發(fā)生、進(jìn)展的病理過程中發(fā)揮必不可少的作用，而是否與缺血性卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)及致病原理仍需要進(jìn)一步大樣本實(shí)驗(yàn)研究，這也是近年來國際研究熱點(diǎn)。

1.2 同型半胱胺酸

體內(nèi)代謝中的同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）與顱腦血管相關(guān)疾病存在高度聯(lián)系，是目前國際上共同認(rèn)可的動脈硬化發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素以及增加腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要原因，也增加了卒中后認(rèn)知下降、血管性癡呆和阿爾茨海默病等認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]。其致病機(jī)制可能是：1）體內(nèi)血清中過量的過氧化氫以及氧自由基易造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損，蛋白質(zhì)被Hcy化后結(jié)合相應(yīng)抗體，加重破壞血管內(nèi)皮功能，更會增加急性腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)和幾率[6];2）Hcy在激活相應(yīng)受體的過程中轉(zhuǎn)而獲得神經(jīng)毒性，激發(fā)生成氧自由基，同時(shí)造成鈣離子超載，進(jìn)而在發(fā)揮作用過程中興奮細(xì)胞外毒素，促使神經(jīng)細(xì)胞異常凋亡，最終會誘發(fā)大腦相關(guān)神經(jīng)連接功能的破壞[7]。3）Hcy阻止S-腺苷的分解，使磷脂甲基化過程受限，同時(shí)也影響了蛋白質(zhì)的甲基化，中斷了相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝通路，比如單胺類，加速顱內(nèi)海馬神經(jīng)元的病理凋亡，損傷患者記憶功能及認(rèn)知表達(dá)能力[8]。

1.3 尿酸

最近的證據(jù)表明，尿酸水平的升高會誘導(dǎo)低密度脂蛋白進(jìn)行氧化作用，促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化作用，增加生成氧自由基，并可能增加局部損傷和梗塞面積;同時(shí)，高尿酸血癥也可以減少生成一氧化氮，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮損傷，這在認(rèn)知障礙的發(fā)展中起重要作用[9]，但血清中尿酸水平具體閾值仍需未來研究。

1.4 細(xì)胞炎癥因子

血清中炎癥因子是促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成的病理基礎(chǔ)，也是斑塊不穩(wěn)定容易發(fā)生破裂的重要因素[10-11]，在PSCI患者的血清中紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10、RF、轉(zhuǎn)化生長因子β、腫瘤壞死因子α等炎癥相關(guān)因子水參與病理免疫反應(yīng)，這種炎癥級聯(lián)反應(yīng)破壞血腦屏障的保護(hù)作用，最終導(dǎo)致梗死范圍擴(kuò)大或者促發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的可能。且研究發(fā)現(xiàn)，高中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率能夠預(yù)測腦梗病人認(rèn)知受損的發(fā)生及結(jié)局[12]。血漿內(nèi)皮抑素水平升高與卒中后認(rèn)知功能損害相關(guān)，獨(dú)立于既定的常規(guī)危險(xiǎn)因素，可能是卒中后認(rèn)知下降的新標(biāo)志物[13]。腸道微生物群特征與卒中后認(rèn)知水平相關(guān)，其中梭桿菌可以通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)加重認(rèn)知障礙[14]。在急性腦缺血患者中金屬蛋白酶組織抑制劑-1的表達(dá)顯著增加，并參與神經(jīng)退行性變，與卒中后認(rèn)知下降密不可分[15]。可溶性致癌抑制因子-2（SST-2）的高濃度與卒中患者的認(rèn)知障礙顯著相關(guān)[16]。

1.5 內(nèi)分泌激素

體內(nèi)下丘腦調(diào)控的內(nèi)分泌系統(tǒng)貫穿了甲狀腺相關(guān)激素的調(diào)控和分泌，若其中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均會使甲狀腺激素水平紊亂，從而影響機(jī)體正常代謝。Chen等研究指出甲狀腺相關(guān)激素水平變化與缺血性卒中后認(rèn)知功能狀態(tài)有關(guān)[17]。脂聯(lián)素是由一類內(nèi)源性多肽激素，可以減輕炎癥、延緩動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)高血壓及內(nèi)皮功能。瘦素是一類蛋白質(zhì)類激素，主要作用是參與調(diào)節(jié)攝食行為、能量消耗和維持體重等生理過程，還參與神經(jīng)保護(hù)、改善糖代謝和胰島素敏感性的調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)和骨代謝[18]。

1.6 纖維蛋白原

纖維蛋白原在肝內(nèi)合成，在凝血機(jī)制展開過程中是極為重要的參與因子，參與體內(nèi)非特異性炎癥的表達(dá)，其血漿水平升高形成高凝狀態(tài)，會增加心、腦血管等疾病的發(fā)病率，同時(shí)使認(rèn)知功能受損的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大幅上升。纖維蛋白原參與并激活炎癥的發(fā)生發(fā)展過程，Carcaillon、Van等的在研究中發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白、D-二聚體可能是血管性認(rèn)知功能障礙的預(yù)測因子[19-20]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活也可能與認(rèn)知損害發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭到損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過形成膠質(zhì)瘢痕修復(fù)腦組織，但也抑制軸突的再生。在另一項(xiàng)研究中，纖維蛋白原激活星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌TGF-β至神經(jīng)元，抑制神經(jīng)突起生長，最終使得認(rèn)知功能受損[21]。

1.7 糖代謝及脂代謝

大樣本臨床研究證實(shí)[22-23]，2型糖尿病或糖耐量異常、高水平糖化血紅蛋白患者患有認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)更高。載脂蛋白Eε4在參與血脂代謝過程中扮演了重要角色，還與阿爾茨海默樣的病理生理的發(fā)生發(fā)展過程關(guān)系密切。

1.8 基因

Huang等[24]在腦卒中后認(rèn)知障礙與基因表達(dá)的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，PSCI患者的血清中表達(dá)microRNA-132，但需要大樣本量的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論的科學(xué)性。Rezaei等[25]在基因相關(guān)實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，纈氨酸等位基因?qū)ρ苄园V呆的發(fā)生、發(fā)展可能起加速作用。隨研究深入進(jìn)展，miRNAs能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元的可塑性，如血清miR-132、miR-93-5P表達(dá)上調(diào)與急性腦梗死后認(rèn)知功能損害相關(guān)[26];與正常組及患有AD組相比，血管性癡呆組的miR-130b-3p下降明顯，通過進(jìn)一步研究可用來鑒別及診斷血管性癡呆和AD;研究發(fā)現(xiàn)在PSCI組miR-191-5p和miR-20a-5p的表達(dá)水平明顯高于卒中后認(rèn)知正常組和對照組，進(jìn)一步通過ROC曲線分析表明兩者聯(lián)合對于診斷PSCI的靈敏度和特異度均高于單一指標(biāo)診斷價(jià)值[27]。MicroRNA Let-7i是一種在認(rèn)知障礙相關(guān)方面的血清生化標(biāo)志物，很有研究價(jià)值和希望，可以在調(diào)節(jié)Bcl-2的途徑中減輕由大腦持續(xù)缺血缺氧而誘發(fā)產(chǎn)生的細(xì)胞損傷[28]。在目前研究中我們發(fā)現(xiàn)，MiR-217通過調(diào)節(jié)MEF2D-HDAC5 / ND6信號通路進(jìn)一步參與大腦缺血后氧化應(yīng)激作用和炎癥爆發(fā)過程，MiR-217在缺血性卒中模型中顯著上調(diào)，與卒中后出現(xiàn)的認(rèn)知損害相關(guān)[29]。在大鼠大腦缺血模型中，發(fā)現(xiàn)Cdh1過表達(dá)可通過調(diào)節(jié)缺血后突觸和軸突生長相關(guān)蛋白，挽救海馬突觸和樹突棘的丟失，防止樹突網(wǎng)絡(luò)解體，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，從而改善情緒及認(rèn)知行為。

2展望

目前國際上對卒中后認(rèn)知障礙的管理越來越嚴(yán)格要求，由于缺血性腦卒中尚無確立可靠的血清生物學(xué)標(biāo)志物、影像等輔助檢查，單純依賴主觀認(rèn)知測評予以PSCI診斷勢必會出現(xiàn)漏診誤診風(fēng)險(xiǎn)，錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)，甚至進(jìn)展為癡呆。因此目前迫切需要開展更多臨床、實(shí)驗(yàn)研究來探討PSCI可靠的生物標(biāo)志物、有效的影像學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)一步詮釋PSCI的發(fā)病的基本原理，能夠?yàn)镻SCI早期診斷、疾病進(jìn)展、早期預(yù)防及治療等方面提供更多依據(jù)。

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