韋若蕖，余 紅，姚志榮

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科，上海 200092）

成纖維細(xì)胞結(jié)締組織痣（fibroblastic connectivetissue nevus,FCTN）較為罕見，是由de Feraudy 等[1]在2012 年提出的一種新的組織病理學(xué)實(shí)體，這擴(kuò)大了結(jié)締組織痣的病譜。迄今為止，全球僅報(bào)道了45 例FCTN 病例，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。在光學(xué)顯微鏡下，F(xiàn)CTN 細(xì)胞表現(xiàn)為纖維細(xì)胞樣形態(tài)，浸潤(rùn)于真皮深部，累及皮下脂肪層，免疫組織化學(xué)（免疫組化）檢測(cè)結(jié)果顯示CD34 陽(yáng)性，這導(dǎo)致其與部分疾病[特別是嬰兒纖維錯(cuò)構(gòu)瘤 （fibrous hamartoma of infancy,FHI）]間的鑒別診斷較困難。目前人們對(duì)FCTN 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究探討。本研究報(bào)道1 例FCTN 患者,分析其臨床病理特征，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行探討，以期進(jìn)一步提高醫(yī)師對(duì)該軟組織腫瘤的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、臨床資料

患者為2 歲女童，出生時(shí)其右腿即出現(xiàn)不規(guī)則、多毛、生長(zhǎng)緩慢的斑塊，淡紅色，質(zhì)硬，當(dāng)時(shí)并未予重視，后皮損逐漸擴(kuò)大?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治，至我院皮膚科就診。

二、方法

予患者行活體組織檢查（活檢）手術(shù)，手術(shù)標(biāo)本用4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋后切片，厚度為4 μm，行蘇木精-伊紅（hematoxylineosin,HE）染色。免疫組化檢測(cè)采用EnVision 二步法，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，并設(shè)陰性及陽(yáng)性對(duì)照。一抗CD34、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）、S100、Ki-67、NTRK、H3K27me3、myoD1 均購(gòu)自長(zhǎng)島生物試劑有限公司。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

患兒右大腿病變呈鮮紅色硬化斑塊（見圖1），邊界清晰，形狀不規(guī)則，并伴多毛特征；壓痛陰性，表面無(wú)破潰。皮膚專科檢查可見皮疹大小約2 cm×8 cm，呈多灶性，邊界清晰，形狀不規(guī)則，為鮮紅色斑塊，質(zhì)硬，皮損表面毛發(fā)旺盛。

圖1 右大腿鮮紅硬化斑塊

二、病理學(xué)檢查

在光學(xué)顯微鏡下，病理組織表現(xiàn)為界限不清的梭形細(xì)胞增生，主要分布于真皮深部（見圖2A）。病變由厚而扁平、排列整齊的細(xì)胞束組成；細(xì)胞核豐滿，呈梭形，無(wú)明顯核分裂象；細(xì)胞質(zhì)呈輕度嗜酸性；未觀察到細(xì)胞異型性或細(xì)胞多形性；纖維瘤組織束包圍皮膚附件和淺表脂肪細(xì)胞，并沿纖維間隔延伸至皮下組織，纖維包圍脂肪組織（見圖2B）。

圖2 病理組織圖片（HE）

三、免疫組化檢測(cè)

免疫組化檢測(cè)結(jié)果示，腫瘤細(xì)胞CD34+（見圖3A），SMA 呈局灶弱陽(yáng)性（見圖3B），S100（-），結(jié)蛋白（-），Ki-67（1%+），NTRK（弱+），H3K27me3（散在+），myoD1（-）。

圖3 免疫組化染色圖片（EnVision）

四、病理學(xué)診斷

最終，患者的病理學(xué)檢查診斷結(jié)果為，右大腿真皮深層纖維脂肪組織增生，結(jié)合形態(tài)及免疫組化表型，F(xiàn)HI 不能除外，建議臨床隨診。該例病理表現(xiàn)與我科既往所熟知的皮膚軟組織腫瘤表現(xiàn)不符，參加上海市疑難病例討論也未能有明確診斷。最后通過(guò)查閱文獻(xiàn)確診為FCTN。

五、隨訪結(jié)果

因疫情，患者腫物切除手術(shù)推遲，目前對(duì)其密切隨訪觀察中，患者病情無(wú)明顯變化。

六、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

FCTN 因其具有臨床異質(zhì)性而難以診斷[2-3]，先天性FCTN 很少被報(bào)道[4]，至2021 年4 月國(guó)外共報(bào)道了45 例FCTN 病例，國(guó)內(nèi)則尚未有相關(guān)病例報(bào)道[2-7]。該病最常見發(fā)生于兒童的軀干和頭頸部，表現(xiàn)為無(wú)痛斑狀或結(jié)節(jié)；組織病理表現(xiàn)為CD34 陽(yáng)性的梭形細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)真皮深部，可累及皮下脂肪。

1.一般特征：FCTN 患者的年齡差異性很大；病例最多的一次報(bào)道（25 例）顯示，F(xiàn)CTN 患者的年齡范圍為1 個(gè)月到58 歲 （中位數(shù)10 歲），其中大多數(shù)患者為兒童[5]；另一篇涵蓋了14 例病例的報(bào)道顯示，患者年齡為1～56 歲[6]。其他樣本量較小的病例報(bào)道則包括了不同年齡段的FCTN 患者，1 例 為1 個(gè)月[4]，1 例為5 個(gè)月[3]，1 例為9 歲[6]，另有3 例分別為10 歲、24 歲和32 歲[7]，1 例為15 歲[2]。FCTN 在女性（n=25 例）中可能比在男性中（n=20 例）更好發(fā)[2-7]。FCTN 病變呈緩慢生長(zhǎng)，呈無(wú)痛斑狀或結(jié)節(jié)性皮膚病變，有20 例患者的病變出現(xiàn)在軀干，12 例出現(xiàn)在頭頸部，9 例在四肢，還有4 例文獻(xiàn)未描述。

2.組織病理學(xué)：所有病灶均表現(xiàn)為界限不清，為良性梭形細(xì)胞增生，大多位于真皮，但存在局部皮下脂肪組織受累。文獻(xiàn)報(bào)道的45 個(gè)病灶中有29個(gè)表皮上有乳頭狀瘤樣結(jié)構(gòu)，網(wǎng)狀真皮內(nèi)有少量分散的脂肪細(xì)胞。FCTN 病變由扁平、排列整齊的厚細(xì)胞束組成，顯示成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的特征，細(xì)胞核豐滿或拉長(zhǎng)，呈紡錘形，未見核分裂象；細(xì)胞質(zhì)不明顯，呈淡嗜酸性，未觀察到細(xì)胞異型性和細(xì)胞多形性；纖維小梁雜亂、不規(guī)則地分布于真皮網(wǎng)狀層，有時(shí)相互交錯(cuò)，包圍著皮膚附件和淺表脂肪細(xì)胞，并沿纖維間隔伸入皮下組織。在所有病例中，彈性組織染色均顯示彈性纖維減少。45 例患者中有34 例的病灶被切除，切緣未見病變累及。28例患者獲得隨訪數(shù)據(jù)，平均隨訪時(shí)間為5 年（1～10年），患者均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。

總體而言，F(xiàn)CTN 患者具有發(fā)病年齡較輕，女性較男性多；組織病理表現(xiàn)為CD34 陽(yáng)性的梭形細(xì)胞增生，主要累及真皮深部和皮下組織。

討 論

結(jié)締組織痣是指一大類皮膚錯(cuò)構(gòu)瘤性病變，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)的一種成分，即膠原蛋白、彈性蛋白和糖胺聚糖的含量增加或減少[8]。多年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道了幾種不同形式的結(jié)締組織痣，學(xué)者試圖對(duì)這些病變進(jìn)行正確分類。最廣泛使用的分類系統(tǒng)在1980 年被提出，其根據(jù)皮膚的主要成分和遺傳模式以及其他器官的異常，將結(jié)締組織痣分為3 類，分別為膠原增生、黏蛋白沉積和彈力纖維增生[9-11]。FCTN 是一種新發(fā)現(xiàn)的皮膚間充質(zhì)良性軟組織腫瘤，具有成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞的特性。2012 年，de Feraudy 等[1]首次將其歸入結(jié)締組織痣中膠原增生的一類。

一、FCTN 的臨床及病理學(xué)特征

本研究報(bào)道的該例患者，其臨床及病理學(xué)特征與文獻(xiàn)報(bào)道的45 例FCTN 患者病理學(xué)特征相符。該病多見于兒童，最常見臨床的表現(xiàn)為軀干、頭部、頸部和四肢的孤立斑塊狀或結(jié)節(jié)性病變。但有最新文獻(xiàn)報(bào)道稱，孩童腿部也可觀察到多個(gè)FCTN 病灶聚集的現(xiàn)象[4]。FCTN 病灶組織由縱橫交錯(cuò)的梭形細(xì)胞組成，這些梭形細(xì)胞雜亂地排列在深網(wǎng)狀真皮內(nèi)并延伸到皮下；皮膚的附件結(jié)構(gòu)正常，可出現(xiàn)梭形細(xì)胞包圍脂肪組織的現(xiàn)象；表皮可出現(xiàn)乳頭瘤樣增生改變。FCTN 表現(xiàn)出明顯的成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞特性，細(xì)胞有紡錘狀核，核仁明顯，細(xì)胞質(zhì)呈弱嗜酸性；一般無(wú)細(xì)胞異型性或多形性，且不存在有絲分裂及其他惡性特征，皮膚附件不受累。實(shí)際上，F(xiàn)CTN 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)在毛囊和汗腺周圍，可使汗腺導(dǎo)管表現(xiàn)出輕微擴(kuò)張。免疫組化染色示，梭形細(xì)胞CD34 表達(dá)呈陽(yáng)性，SMA 呈局灶弱陽(yáng)性，結(jié)蛋白、S100、EMA 呈陰性[4，12]。

二、兒童FCTN 的鑒別診斷

軟組織腫瘤在新生兒和嬰兒中很少見，其中3/4 的病例為良性病變，如嬰兒先天性血管瘤和FHI。在兒童患者中發(fā)現(xiàn)類似FCTN 的病變時(shí)，臨床需與以下5 種疾病相鑒別。

1.斑塊樣CD34 陽(yáng)性真皮纖維瘤：該病為一種罕見的先天性病變，更常見于女性。患者通常在出生時(shí)頸部或軀干部出現(xiàn)一個(gè)界限分明的萎縮斑塊[13]。該病表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞樣的扁平細(xì)胞增生，且細(xì)胞CD34 表達(dá)為陽(yáng)性。相較于FCTN，該病變組織中的梭形細(xì)胞主要局限于真皮上層，很少累及皮下組織，且梭形細(xì)胞排列表現(xiàn)出獨(dú)特的方向性，即垂直于表皮細(xì)胞但與深層細(xì)胞相平行。然而，該病變組織的免疫組化特征與FCNT 有重疊[14]。

2.FHI：FHI 為一種良性間充質(zhì)瘤。新近文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，該病患者存在EGFR 基因20 號(hào)外顯子插入突變[15]。FHI 的臨床特點(diǎn)及病理學(xué)表現(xiàn)類似于FCTN，但兩者間也存在區(qū)別[16-17]。兩者幾乎均以孤立性病變出現(xiàn)，且好發(fā)于四肢和軀干。FHI 多發(fā)生在出生后2 年內(nèi)；FCTN 則多見于兒童，但成人也可出現(xiàn)。兩者均病因不明，主要是累及深層真皮和皮下組織。此外，F(xiàn)HI 梭形細(xì)胞的免疫組化檢測(cè)結(jié)果也與FCTH 類似，SMA、CD34 均為陽(yáng)性[18]。而兩者主要區(qū)別在于，F(xiàn)HI 在鏡下主要由以下3 種成分組成：①縱橫交錯(cuò)的纖維組織，富含膠原；②似原始間葉細(xì)胞組成，細(xì)胞呈小巢或漩渦狀排列，并富含黏液基質(zhì)；③脂肪組織。這3 種成分混雜，比例不一，彼此間有明顯界限，但纖維組織與原始間葉樣小巢之間有互相過(guò)渡現(xiàn)象。而FCTN 則呈現(xiàn)出單一的纖維組織束排列，這些纖維組織束由梭形成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞組成，彌漫分布于網(wǎng)狀真皮和皮下纖維間隔，缺乏黏液樣區(qū)和成熟脂肪組織。因FCTN 僅由纖維成分組成，故其可能是FHI 的單一變體。

3.隆突性皮膚纖維組織肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP）：臨床上某些FCTN 患兒的表現(xiàn)與DFSP 非常相似。但在光學(xué)顯微鏡下，DFSP 表現(xiàn)為梭形細(xì)胞中有彌漫性不規(guī)則的脂肪浸潤(rùn)，呈花邊樣外觀或與表皮平行；而在FCTN 中，腫瘤細(xì)胞沿著纖維小梁增生，并延伸到皮下，多為彌漫性浸潤(rùn)，也可為局灶性增生。此外，在DFSP 中還可觀察到輕度的細(xì)胞異型性，腫瘤細(xì)胞具有深染的細(xì)胞核和少量的細(xì)胞質(zhì)，而這種現(xiàn)象在FCTN 中不存在。支持DFSP 診斷的其他線索包括，梭形細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織形成特征性的蜂窩狀或蕾絲樣（或稱花邊樣）浸潤(rùn)圖像和正常的表皮結(jié)構(gòu)（即沒有乳頭狀瘤樣增生）。

4.先天性嬰兒型纖維肉瘤（congenital-infantile fibrosarcoma，CIFS）：約1/3 的CIFS 患者生時(shí)就可發(fā)生皮疹出[17]，且這些快速生長(zhǎng)的圓形腫塊通常伴有皮色變化和潰瘍形成。在光學(xué)顯微鏡下，可觀察到梭形細(xì)胞形成的細(xì)胞束，排列成人字形，存在細(xì)胞異型性和核分裂象；免疫組化染色示CD34、SMA均為陰性。ETV6-NTRK3 融合轉(zhuǎn)錄本陽(yáng)性是CIFS的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5.橫紋肌肉瘤：先天性橫紋肌肉瘤很少見，僅占1%～2%[19]，其最初表現(xiàn)為面積較大、快速生長(zhǎng)的非特異性腫瘤，免疫組化檢測(cè)示myoD1、成肌蛋白、結(jié)蛋白為陽(yáng)性，光學(xué)顯微鏡下可見小而圓形細(xì)胞增生。

三、治療和預(yù)后

總之，兒童FCTN 較罕見,患兒的臨床表現(xiàn)與DFSP 有部分重疊，而免疫組化檢測(cè)結(jié)果與FHI 及斑塊樣CD34 陽(yáng)性真皮纖維瘤相似，故在診斷FCTN 時(shí)，需要與病理特征相結(jié)合，多取材并仔細(xì)觀察顯微鏡下的形態(tài)學(xué)特征，同時(shí)應(yīng)用免疫組化檢測(cè)等方法確定其相關(guān)組成成分。對(duì)于FCTN 患者常采取深切治療，目前的隨訪數(shù)據(jù)未顯示該病有復(fù)發(fā)跡象。本研究的患兒年齡尚小且皮損面積過(guò)大，故將采用分次切除的方式進(jìn)行治療。