蔚曉玉，吳慧，牛廣明*，任嘉梁，蔚納，錢洛丹，吳靜

卵巢癌(ovarian cancer，OC)在婦科腫瘤中病死率居于首位，其中上皮性卵巢癌是最常見的類型，占所有卵巢癌的85%～90%。卵巢癌的特點(diǎn)是腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移(peritoneal carcinomatosis，PC)，患者預(yù)后多較差，且病死率高，五年生存率僅為30%[1-3]。如果能夠在早期發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，有利于避免不必要的切除和選擇最佳的治療方法。

放射組學(xué)是一個(gè)以定量成像技術(shù)為基礎(chǔ)的新興的有前途的研究領(lǐng)域，通過從醫(yī)學(xué)圖像中提取高通量定量放射學(xué)特征，能夠低成本無創(chuàng)性地為腫瘤學(xué)提供決策支持[4]。該方法已成功地用于腫瘤的診斷、分級(jí)和治療監(jiān)測(cè)等方面[5-7]。近年來，該方法已成功應(yīng)用于胃癌的術(shù)前腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)[8-9]，本研究推測(cè)這種方法也同樣適用于上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)。到目前為止，關(guān)于EOC 的腹膜轉(zhuǎn)移尚未開發(fā)出個(gè)性化的預(yù)測(cè)模型。因此，本研究旨在評(píng)估基于MP-MRI 放射組學(xué)在預(yù)測(cè)EOC 患者術(shù)前腹膜轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科研醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：YKD202001145)，免除受試者知情同意?；仡櫺允占?015 年6 月至2020 年5 月在我院就診的EOC 患者86 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)為上皮性卵巢癌；手術(shù)前一周接受多參數(shù)MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往卵巢癌治療史；盆腔MRI上有明確的腹膜轉(zhuǎn)移征象；CA125等臨床資料不完整。所有患者均行全子宮雙附件切除術(shù)加大網(wǎng)膜切除手術(shù)，在肝門、盲腸、大網(wǎng)膜、道格拉斯袋、橫隔、橫結(jié)腸、腸系膜等處發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)移灶，直徑小于1 mm。腹膜轉(zhuǎn)移的存在是由病理學(xué)專家和婦科醫(yī)生根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)指南一致確定的[10]。最終證實(shí)39 例患者腹膜轉(zhuǎn)移陽性，47例患者腹膜轉(zhuǎn)移陰性。所有患者的臨床病理特征均從病歷中獲得，包括年齡、術(shù)前CA125水平、腹部癥狀、絕經(jīng)史、遺傳史、分型。

1.2 MR成像采集

所有MRI檢查均在3.0 T系統(tǒng)(Discovery MR750，GE Healthcare，美國(guó))上進(jìn)行，使用8通道相控體部線圈。掃描前患者適度充盈膀胱，取仰臥位，掃描參數(shù)：軸位脂肪抑制T2加權(quán)成像(fat suppression-T2 weighted imaging，F(xiàn)S-T2WI)視野320 mm×320 mm，TR 3429 ms，TE 68 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距 2 mm；擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI) FOV 320 mm×320 mm，TR 2400 ms，TE 20 ms，矩陣128×256，層厚5 mm，層間距2 mm，b=0、1000 s/mm2；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced，DCE)-T1WI 掃描TR 2.8 ms，TE 1.3 ms，層厚5 mm，層間距2 mm，對(duì)比劑采用釓螯合物(Omniscan，GE Healthcare，Ireland)，劑 量0.1 mmol/kg，流 率3.0 mL/s。

1.3 圖像分割與數(shù)據(jù)分析

MRI 數(shù)據(jù)：兩位分別具有3 年和10 年女性盆腔MRI 成像經(jīng)驗(yàn)的放射醫(yī)生，不知道病理結(jié)果，但知道EOC 的診斷，一同回顧了MRI 圖像，并記錄以下內(nèi)容：(1)單側(cè)和雙側(cè)卵巢腫瘤；(2)腫瘤大小(最大層面腫瘤體積)；(3) T2 信號(hào)，分為均勻和欠均勻(對(duì)比肌層信號(hào))；(4)增強(qiáng)程度；(5) ADC值。對(duì)于雙側(cè)病灶的患者，根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果確定其為同一病理類型，最終選擇最大的腫瘤進(jìn)行分析。

在數(shù)據(jù)分割之前需要進(jìn)行預(yù)處理。選取每個(gè)患者的FS-T2WI、DWI 序列圖像配準(zhǔn)到DCE-T1WI(僅限動(dòng)脈晚期)圖像[11]。ROI 由兩位分別具有8 年和11 年腹部影像學(xué)經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生在DWI (b=1000 s/mm2)腫瘤的最大層面沿病灶實(shí)性成分邊緣對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行勾畫。仔細(xì)對(duì)比FS-T2WI 和DCE-T1WI 避開腫瘤的囊變、壞死或出血區(qū)。一個(gè)月后，分層隨機(jī)抽樣選取30 例患者M(jìn)RI 資料，放射科醫(yī)生對(duì)其進(jìn)行第2 次分割，以評(píng)估觀察者內(nèi)部和觀察者之間的重復(fù)性。

使用AK 智能軟件(GE Healthcare)提取放射組學(xué)特征，包括灰度直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣特征、灰度游程長(zhǎng)度矩陣功能和灰度尺寸區(qū)域矩陣特征。通過組內(nèi)和組間相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評(píng)價(jià)保留穩(wěn)定性和重復(fù)性高的特征，設(shè)定ICC 閾值為0.75；按照ICC＞0.75 標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)S-T2WI、DWI 和DCE-T1WI 序列分別保留了508、557 和508 個(gè)放射組學(xué)特征。對(duì)篩選后的組學(xué)特征進(jìn)行最大相關(guān)最小冗余(Max-Relevance and Min-Redundancy，mRMR)和最小絕對(duì)收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸分析，篩選用于評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)的放射學(xué)特征(圖1)。通過10 次交叉驗(yàn)證進(jìn)行懲罰參數(shù)調(diào)整，選擇與腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)的非零系數(shù)特征。

圖1 特征篩選圖Fig.1 Feature screening diagram

1.4 放射組學(xué)和臨床模型的建立

將上述方法篩選出的放射組學(xué)特征納入多因素Logistic回歸分析，建立放射組學(xué)模型。以上所有步驟都是在FS-T2WI、DWI 和DCE-T1WI 上執(zhí)行。此外，為了進(jìn)行比較，還建立了包含臨床數(shù)據(jù)的模型。最后，將組學(xué)特征與臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，構(gòu)建了混合模型。為了提供預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移概率的可視化和個(gè)性化工具，筆者繪制了諾模圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R語言(版本3.6.3，統(tǒng)計(jì)計(jì)算基礎(chǔ))進(jìn)行。年齡、術(shù)前CA125水平、腫瘤大小、ADC 值的差異采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，腹部癥狀、絕經(jīng)史、遺傳史、分型、病變部位、T2信號(hào)、增強(qiáng)程度的差異采用卡方檢驗(yàn)。繪制模型的ROC 曲線，計(jì)算AUC和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，以量化模型的判別能力。應(yīng)用校準(zhǔn)曲線來評(píng)估諾模圖的校準(zhǔn)情況，并進(jìn)行Hosmer-Lemesshow檢驗(yàn)。決策曲線分析用于計(jì)算不同模型在不同閾值概率下的凈收益。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

有腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌與無腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌在年齡和術(shù)前CA125 水平方面有顯著差異(P＜0.001)。有腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌在腹部癥狀、絕經(jīng)史、遺傳史、分型、病變部位、腫瘤大小、T2 信號(hào)、ADC 等方面與無腹膜轉(zhuǎn)移相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 86例患者一般臨床資料對(duì)照Tab.1 Comparison of general clinical data of 86 patients

2.2 數(shù)據(jù)分析

最終選取了2 個(gè)FS-T2WI 特征、3 個(gè)DWI 特征和3 個(gè)DCE-T1WI 特征建立模型。此外，通過多變量Logistic 回歸進(jìn)一步去除特征，最終保留了5 個(gè)特征，建立了組合的多序列模型。正如預(yù)期的那樣，來自多序列組合模型比來自單一序列的模型顯示出更好的區(qū)分能力，4種模型的ROC曲線見圖2。

圖2 FS-T2WI放射模型、DWI放射模型、TIC放射模型和組合放射模型的接收器工作特性曲線Fig.2 Receiver operating characteristic curves of FS-T2WI radiation model,DWIradiation model,TIC radiation model and combined radiation model.

2.3 模型比較及諾模圖的表現(xiàn)U

根據(jù)臨床資料和放射組學(xué)特征的多變量分析，建立了包含一個(gè)臨床特征和3 個(gè)影像組學(xué)特征的放射學(xué)諾模圖(圖3)。放射學(xué)諾模圖的AUC 高于臨床模型和組學(xué)模型(0.953，95%CI：0.914～0.993)，表明放射學(xué)諾模圖可以有效區(qū)分有無腹膜轉(zhuǎn)移。臨床模型的預(yù)測(cè)性能低于組學(xué)模型(AUC=0.819 vs.AUC=0.865)。圖4 總結(jié)了這3 種模型的診斷性能和ROC 分析結(jié)果。

圖3 放射學(xué)諾模圖Fig.3 Radiology nomogram.

諾模圖的校準(zhǔn)曲線在預(yù)測(cè)值和觀測(cè)值之間顯示出較好的一致性，Hosmer-Lemesshow檢驗(yàn)無顯著性意義(P＞0.05)，表明具有良好的擬合度(圖5)。諾模圖、放射組學(xué)模型和臨床模型的決策曲線分析見圖6，研究發(fā)現(xiàn)諾模圖比臨床模型和組學(xué)模型具有更好的凈收益。

3 討論

本研究基于臨床數(shù)據(jù)和反映原發(fā)腫瘤特征信息的放射組學(xué)特征，提出了一種術(shù)前預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移的無創(chuàng)性諾模圖。本研究表明，多序列組合模型優(yōu)于單一序列模型。所構(gòu)建的諾模圖為腹膜轉(zhuǎn)移診斷提供了一種易于使用、無創(chuàng)和個(gè)體化的工具，為臨床醫(yī)生提供了決策支持。

3.1 腹膜轉(zhuǎn)移現(xiàn)狀研究

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦觀察所有腹膜表面，并應(yīng)選擇性切除任何疑似存在轉(zhuǎn)移的腹膜表面，這就需要盡可能準(zhǔn)確、全面地識(shí)別腹膜轉(zhuǎn)移灶。因此，迫切需要一種準(zhǔn)確的非侵入性技術(shù)來評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移的狀況。在此之前，已經(jīng)有一些研究探討了MRI 在評(píng)估上皮性卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移方面的價(jià)值。目前，所有已發(fā)表的研究都是小樣本量的情況下進(jìn)行的，且主要集中在常規(guī)影像學(xué)上[12-14]。很多EOC 發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)不伴腹水，由于腹膜皺褶多，在無腹水或腹水較少時(shí)極易導(dǎo)致較小的腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)被遺漏，影響患者的治療和預(yù)后。CT 是檢測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移的常用工具，但其漏診率高。18F-FDG PET/CT 雖然在評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)中取得了不錯(cuò)的效果，但因其費(fèi)用昂貴，并沒有得到廣泛使用。腹膜種植的確診主要依靠開腹探查手術(shù)及腹腔鏡檢查，但這種有創(chuàng)且昂貴的手術(shù)并不是常規(guī)的，而且存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，如術(shù)中腫瘤包膜破裂、切口轉(zhuǎn)移等[15-16]。MRI 對(duì)軟組織具有高分辨率，并且可以清楚地顯示解剖關(guān)系。迄今為止，MRI往往是卵巢癌的精確成像技術(shù)。

3.2 影像組學(xué)方法的優(yōu)勢(shì)

本研究選取了MRI上沒有明確轉(zhuǎn)移征象的病例，這是因?yàn)楸狙芯恐荚谔剿饕环N能夠發(fā)現(xiàn)隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的工具。本研究從MP-MRI 圖像提取了1000 多個(gè)特征，評(píng)估了上皮性卵巢癌患者在FS-T2WI、DWI、DCE-T1WI 及它們?nèi)呓Y(jié)合時(shí)，MR 成像特征對(duì)有無腹膜轉(zhuǎn)移的鑒別能力。當(dāng)FS-T2WI、DWI 與DCE-T1WI 結(jié)合時(shí)，對(duì)癌癥有無腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能最好，這與之前的文獻(xiàn)報(bào)道相一致[17-18]。本研究是結(jié)合解剖、擴(kuò)散和灌注MRI，并使用基于原發(fā)腫瘤的放射組學(xué)分析來預(yù)測(cè)上皮性卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究。

在本研究中，術(shù)前CA125水平被認(rèn)為是腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，年齡對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)有一定潛力，但不如CA125 有效，因此建立了基于CA125 的臨床模型。本研究數(shù)據(jù)表明，高水平的CA125發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，這與之前的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[19-20]。與此同時(shí)，為了便于臨床使用，本研究開發(fā)了一種包含術(shù)前CA125 水平和放射組學(xué)特征的諾模圖，其AUC值為0.953，在預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移方面具有更高的診斷性能，DCA 曲線也表明其具有令人滿意的臨床實(shí)用性。諾模圖綜合臨床數(shù)據(jù)與放射組學(xué)特征，包含了多維的定量和詳細(xì)的信息，因此其得出的結(jié)果更客觀和準(zhǔn)確。

腹膜轉(zhuǎn)移常見于胃、膽囊、胰腺、肺、腸、子宮和卵巢[21-23]。最近，有研究表明放射組學(xué)可以用來預(yù)測(cè)癌癥患者的腹膜轉(zhuǎn)移[8-9]。Dong 等[8]開發(fā)了一種個(gè)體化的諾模圖來鑒別晚期胃癌的隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移，并取得了較好的結(jié)果。本研究的主題與他們相同，但是在細(xì)節(jié)上卻有許多不同之處。首先，本研究采用了MP-MRI提取特征，能夠更全面、更詳細(xì)地反映腫瘤信息。其次，本研究不僅建立了單一序列模型，還建立了它們的組合模型，通過比較發(fā)現(xiàn)，組合模型在預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移方面具有更好的性能。此外，本研究建立的諾模圖也顯示出了較好的臨床實(shí)用性，能為臨床術(shù)前預(yù)測(cè)卵巢癌的腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)提供診斷依據(jù)。

3.3 本研究的局限性

首先，這是一項(xiàng)樣本量較小的回顧性研究，因此結(jié)果可能是有偏見的，未來需要進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。其次，本研究選取了最大層面的實(shí)性成分作為研究對(duì)象，也許整個(gè)腫瘤能提供更全面豐富的信息。此外，本研究?jī)H對(duì)動(dòng)脈晚期MRI 圖像進(jìn)行放射組學(xué)分析，也許靜脈期MRI 圖像可能會(huì)提供更多有用的放射組學(xué)信息，這需要繼續(xù)探討。最后，本研究只選取了原發(fā)腫瘤，腹膜的放射組學(xué)特征沒有常規(guī)使用，未來腹膜的放射組學(xué)分析值得進(jìn)一步研究，探索其價(jià)值。

總之，本研究建立了基于術(shù)前CA125和來源于原發(fā)腫瘤放射組學(xué)特征的諾模圖，用于上皮性卵巢癌患者術(shù)前預(yù)測(cè)腹膜轉(zhuǎn)移。這一有效且易于操作的新方法為上皮性卵巢癌患者制定個(gè)性化治療計(jì)劃提供了一種非侵入性的可靠工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。