周 揚(yáng)，邱慶歡，鐘其新，曾 峰，洪燕龍

1.蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)院，蘇州檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215009

2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203

3.廣東省第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510317

4.廣州中醫(yī)藥大學(xué) 青蒿研究中心，廣東 廣州 510445

5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院 老年病科，廣東 深圳 518034

6.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

中藥原生藥粉是由中藥材或中藥飲片粉碎后所得的粉體，是中藥制劑的一種重要使用形式[1]，芳香類中藥原生藥粉直接入藥可避免主要活性成分的揮發(fā)，人參、西洋參等貴重藥材可減少藥物在提取過(guò)程中的損失，對(duì)于含有蛋白水解產(chǎn)物或主要活性成分不溶于水的動(dòng)物藥，直接制成制劑療效更優(yōu)。大部分丸劑可由部分中藥原生藥粉加入適宜輔料制成[2]。

微丸是藥物粉末和輔料構(gòu)成的直徑小于2.5 mm 的圓球狀實(shí)體，屬于多劑量劑型，具有生物利用度高、腸道刺激小等優(yōu)點(diǎn)[3]。中藥制劑的原料藥一般較易吸潮、流動(dòng)性差，不利于后續(xù)制劑成型[4]，將其制成流動(dòng)性好、物理性質(zhì)較為穩(wěn)定的微丸，可改善原料易吸濕和流動(dòng)性差等問(wèn)題。

目前中藥微丸的研究主要集中在中藥提取物微丸處方或工藝的優(yōu)化研究[5-6]，對(duì)于中藥原生藥粉制備微丸的相關(guān)研究報(bào)道較少。擠出滾圓法是目前最常用的制備微丸方法之一，羅云等[7]進(jìn)行了三七總皂苷微丸的成型性研究，發(fā)現(xiàn)擠出滾圓法制得微丸的成型性與原料物性存在相關(guān)性。Gao 等[8]采用中藥提取物擠出滾圓考察軟材物理性質(zhì)與微丸成型性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者存在一定相關(guān)性?；谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)以分別來(lái)源于根、莖、葉、花、果實(shí)、種子6 類藥用部位的8 種中藥飲片（陳皮、枳殼、白芍、牡丹皮、木瓜、干姜、菊花、山藥）制得的原生藥粉作為模型藥物，以微晶纖維素（microcrystalline cellulose，ΜCC）為載體，在30%載藥量分別以4 種含水量進(jìn)行擠出滾圓制備微丸，對(duì)微丸的外觀形態(tài)進(jìn)行分類，測(cè)定軟材的物理性質(zhì)參數(shù)，探尋軟材物理性質(zhì)與微丸形態(tài)之間的相關(guān)性，并與計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）結(jié)合，采用CFD 模擬驗(yàn)證微丸形態(tài)分類結(jié)果，為后續(xù)進(jìn)行軟材的物理改性和制備高載藥量中藥微丸奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也提供一種新的微丸處方前研究途徑。

1 儀器與材料

1.1 儀器

E50/S250 型擠出滾圓機(jī)，重慶艾伯特機(jī)電有限公司；TA-XT Plus 型物性測(cè)試儀，英國(guó)Stable Μicro Systems 公司；BSA2245-CW 型電子分析天平，德國(guó)賽多利斯公司；GeminiSEΜ 500 型場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡（SEΜ），德國(guó)Zeiss 公司。

1.2 試藥

ΜCC SH-101（批號(hào)190702）、ΜCC SH-102B（批號(hào)190101）、ΜCC SH-CG1（批號(hào)190829），均為安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn)。陳皮（產(chǎn)地浙江）、枳殼（產(chǎn)地江西，批號(hào)190513）、白芍（產(chǎn)地安徽，批號(hào)190105）、牡丹皮（產(chǎn)地安徽，批號(hào)190621）、木瓜（產(chǎn)地四川，批號(hào)191216）、干姜（產(chǎn)地四川，批號(hào)190510）、菊花（產(chǎn)地浙江，批號(hào)190312）、山藥（產(chǎn)地河北，批號(hào)190709），均為蘇州市天靈中藥飲片有限公司生產(chǎn)，經(jīng)蘇州衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院中藥學(xué)教研室朱纓教授鑒定，陳皮為蕓香科柑橘屬植物橘Citrus reticulataBlanco 的干燥成熟果皮，枳殼為蕓香科酸橙植物酸橙C.aurantiumL.的干燥未成熟果實(shí)，白芍為毛茛科芍藥屬植物芍藥Paeonia lactifloraPall.的干燥根，牡丹皮為毛茛科芍藥屬植物牡丹P.suffruticosaAndr.的干燥根皮，木瓜為薔薇科木瓜屬植物貼梗海棠Chaenomeles speciosa(Sweet) Nakai 的干燥近成熟果實(shí)，干姜為姜科姜屬植物姜Zingiber officinaleRosc.的干燥根莖，菊花為菊科菊屬植物菊Chrysanthemum morifoliumRamat.的干燥頭狀花序，山藥為薯蕷科薯蕷屬植物薯蕷Dioscorea oppositaThunb.的干燥根莖。

1.3 軟件

Uncrambler9.7 軟件，挪威Camo 公司；SPSS21.0軟件，美國(guó)IBΜ 公司；Weka3.7 軟件，新西蘭懷卡托大學(xué)；UGNX10.0 軟件，德國(guó)西門(mén)子公司；ICEΜ CFD 軟件，美國(guó)ANSYS 公司；Fluent 軟件，美國(guó)ANSYS 公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 微丸制備中擠出滾圓參數(shù)的確定

2.1.1 ΜCC 型號(hào)的確定 取3 種型號(hào)ΜCC 各稱取30 g，固定擠出和滾圓速度分別為60 r/min 和1000 r/min，分別在水和輔料的比例0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1、1.0∶1、1.1∶1 含水量下制得15 份空白軟材，經(jīng)擠出滾圓制得微丸，置于紅外線快速干燥箱中，以40 ℃恒溫烘干3 h 以上。通過(guò)比較所得微丸的成型情況確定合適的ΜCC。將各型號(hào)ΜCC 制得的微丸形態(tài)進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表1，與型號(hào)SH-101 和型號(hào)SH-CG1 在5 種含水量下制得的微丸形態(tài)相比，型號(hào)SH-102B 的ΜCC 在5 種含水量下制得的微丸細(xì)粉相對(duì)較少、不易黏壁，形態(tài)較為圓整。因此，選擇型號(hào)SH-102B 的ΜCC 作為制備微丸的輔料。

表1 3 種型號(hào)MCC 在不同加水量下制得的微丸形態(tài)Table 1 Morphology of pellets prepared under different amount of water content using three types of MCC

2.1.2 擠出速度的確定 取6 份型號(hào)SH-102B 的ΜCC，每份30 g，在1.0∶1 含水量下制得6 份空白軟材，分別以10、20、30、40、50、60 r/min 進(jìn)行擠出，以1000 r/min 進(jìn)行滾圓。因軟材擠出形成的短圓柱狀擠出物過(guò)短會(huì)導(dǎo)致滾圓過(guò)程中細(xì)粉過(guò)多，從而使微丸的得率下降，因此，對(duì)比各擠出速度下擠出所得短圓柱擠出物的長(zhǎng)度，并結(jié)合最終得到的微丸得率情況，確定擠出速度。

微丸得率的計(jì)算方法如下：取40 ℃恒溫烘干3 h 以上的微丸，稱定其質(zhì)量為m1，再將此微丸過(guò)篩，回收通過(guò)60 目篩且不過(guò)80 目篩的微丸，稱定其質(zhì)量為m2，則得率為m2/m1。

擠出機(jī)的擠出速度范圍為0～72 r/min，軟材在擠出過(guò)程中機(jī)器會(huì)產(chǎn)生熱量，隨著擠出速度的提高，擠出過(guò)程中軟材的失水率也相應(yīng)提高，從而使擠出物的物理性質(zhì)發(fā)生一定變化，為避免機(jī)器產(chǎn)熱過(guò)高對(duì)擠出過(guò)程產(chǎn)生影響從而影響擠出物的物理性質(zhì)，因此，選擇10、20、30、40、50、60 r/min 共6 種轉(zhuǎn)速進(jìn)行擠出速度的確定。圖1為軟材在不同擠出速度所得擠出物形態(tài)對(duì)比圖，隨著擠出速度的增加，得到的擠出物長(zhǎng)度相應(yīng)增加。結(jié)合表2數(shù)據(jù)，在60 r/min 所得擠出物在滾圓時(shí)得到的微丸得率較高，因此確定擠出速度為60 r/min。

表2 各擠出速度下制得的微丸得率Table 2 Pellets yield at different extrusion speeds

圖1 各擠出速度下所得擠出物形態(tài)Fig.1 Morphology of extrudates at different extrusion speeds

2.1.3 滾圓速度的確定 取6 份型號(hào)SH-102B 的ΜCC，每份30 g，在1.0∶1 含水量下制得6 份空白軟材，經(jīng)60 r/min 的擠出速度擠出后，分別以1000、1100、1200、1300、1400、1500 r/min 的速度進(jìn)行滾圓，由于滾圓機(jī)速度將直接影響微丸的圓整度，因此可比較滾圓后微丸的形態(tài)來(lái)確定適宜的滾圓速度。由于滾圓機(jī)的速度范圍為0～2830 r/min，速度太低，得到的微丸圓整度較差，速度太高，機(jī)器發(fā)熱嚴(yán)重，會(huì)導(dǎo)致滾圓過(guò)程中失水較多，因此，選擇從1000～1500 r/min 進(jìn)行滾圓速度的確定。圖2為不同滾圓速度所得微丸形態(tài)比較圖，當(dāng)滾圓速度越慢時(shí)，微丸越不易成型，圓整度低，速度越快滾圓過(guò)程中產(chǎn)生的粉末越多，結(jié)合表3微丸得率情況，確定滾圓速度為1200 r/min。

表3 各滾圓速度下制得的微丸得率Table 3 Pellets yield at different spheronization speeds

2.1.4 微丸制備 將實(shí)驗(yàn)所用到的8 種中藥飲片粉碎通過(guò)80 目篩，得到中藥原生藥粉備用。分別稱取中藥原生藥粉和ΜCC，載藥量30%，置于金屬容器中充分?jǐn)嚢杌靹?，每種中藥原生藥粉與ΜCC 混勻后加入4 個(gè)處方量的蒸餾水制得4 份含水量的軟材，達(dá)到手握成團(tuán)、觸之即散的狀態(tài)，置于擠出機(jī)和滾圓機(jī)中制備微丸。擠出機(jī)篩網(wǎng)孔徑0.6 mm，先以60 r/min 的速度擠出得到擠出物，然后將擠出物以1200 r/min 的轉(zhuǎn)速滾圓3 min 制得微丸，最后將制得的微丸置于紅外線快速干燥箱中40 ℃恒溫烘干3 h，即得最終成型的微丸。

2.1.5 微丸外觀形態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)選取烘干后的微丸50 粒，根據(jù)各形態(tài)微丸顆粒所占的比例可將其分為3 類，并在SEΜ 下進(jìn)行觀察，得到圖3，形態(tài)1 為棒狀、雙球形或啞鈴形顆粒，形態(tài)2 為較為規(guī)整的圓球形顆粒，形態(tài)3 為較為規(guī)整的大球形顆粒。若某一形態(tài)的微丸顆粒數(shù)超過(guò)25 粒，則將其劃分為該形態(tài)。

圖3 微丸形態(tài)分類圖 (I) 和SEM 圖 (II)Fig.3 Morphology classification (I) and SEM of pellets (II)

2.2 軟材物理性質(zhì)參數(shù)表征和微丸形態(tài)分類研究

2.2.1 軟材物理性質(zhì)參數(shù)表征 采用物性測(cè)試儀測(cè)定軟材擠出物，即得軟材的物理性質(zhì)參數(shù)。采用物性測(cè)試儀測(cè)得的物理性質(zhì)參數(shù)主要有硬度（hardness，Ha）、黏附性（adhesiveness，Ad）、彈性（springness，Sp）、內(nèi)聚性（cohesiveness，Co）、咀嚼性（chewiness，Ch）和回復(fù)性（resilience，Re）。設(shè)定參數(shù)為測(cè)前速度2 mm/s，測(cè)試速度5 mm/s，測(cè)后速度5 mm/s，壓縮百分比為40%，時(shí)間5.0 s，觸發(fā)力為“自動(dòng)5.0×g”（這個(gè)是儀器自帶的參數(shù)，觸發(fā)力自動(dòng)為5.0×g）。將樣品杯置于載物盤(pán)上，對(duì)壓縮圓盤(pán)進(jìn)行高度校正，使其感受到5.0×g力時(shí)返回到距樣品杯80 mm 高度的地方。稱取30 g 軟材平行測(cè)定3 次，取測(cè)定結(jié)果的平均值。

8 種中藥所得32 個(gè)處方軟材物理性質(zhì)參數(shù)和微丸形態(tài)數(shù)據(jù)見(jiàn)表4，當(dāng)含水量不同時(shí)，軟材物理性質(zhì)參數(shù)和所得微丸的形態(tài)也有所差別。將軟材物理性質(zhì)參數(shù)原始數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件標(biāo)準(zhǔn)化處理后，求其平均值后做雷達(dá)圖，見(jiàn)圖4，可直觀看到3種形態(tài)微丸的物理性質(zhì)參數(shù)范圍，形態(tài)1 的Ha、Ad、Co、Ch 值相對(duì)較大，Sp 值相對(duì)較小，形態(tài)3的Ha、Ad、Co、Ch 值相對(duì)較小，Sp 和Re 值相對(duì)較大，如果要獲得形狀較好的微丸，軟材則應(yīng)具有較為平均的物理性質(zhì)參數(shù)，如形態(tài)2。

表4 32 個(gè)處方的軟材物理性質(zhì)參數(shù)和微丸形態(tài)數(shù)據(jù) (n=3)Table 4 Physical property parameters of soft materials and pellet morphology data of 32 prescriptions (n=3)

續(xù)表4

圖4 32 個(gè)處方的軟材物理性質(zhì)參數(shù)雷達(dá)圖 (n=3)Fig.4 Radar chart of physical properties of 32 prescriptions(n=3)

2.2.2 主成分分析（principal component analysis，PCA）和相關(guān)性分析 采用Uncrambler 9.7 軟件對(duì)各處方軟材物理性質(zhì)參數(shù)和微丸形態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行PCA，優(yōu)選與主成分貢獻(xiàn)較大的物理性質(zhì)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)圖5、6。主成分得分Z值表示主成分最終的權(quán)重結(jié)果，采用SPSS 21.0 軟件將各處方軟材物理性質(zhì)參數(shù)數(shù)據(jù)與主成分得分Z值進(jìn)行相關(guān)性分析，可得到表征軟材物理性質(zhì)的最優(yōu)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表5和圖7。圖5表明前2 種主成分可以將這32 個(gè)處方分成3 部分，分別為三角形、正方形和圓形所示，分別解釋71%和16%的軟材物理性質(zhì)。λ是PCA 分析中的特征值，代表PCA 得分的方差，當(dāng)λ值大于1時(shí)，可保留相應(yīng)的主成分。表5結(jié)果表明，前2 個(gè)主成分對(duì)應(yīng)的λ值占總λ值的86.90%，所對(duì)應(yīng)的λ值分別為4.263 和0.952。因此，主成分1（PC1）比主成分2（PC2）更重要。在圖6中，Ha、Ad、Co、Ch、Re 與Sp 所在的象限距離較遠(yuǎn)。如果綜合考慮PC1 和PC2 的結(jié)果，Ha、Ad、Co、Ch 和Sp可能是更有價(jià)值的物理性質(zhì)參數(shù)。由于Ch 是復(fù)合參數(shù)，Ha、Co、Ad 與Sp 距離較遠(yuǎn)，故分別用Ha×Co、Ha/Co、Ha/Sp、Ad/Co、Ad/Sp 和Co/Sp 作為新參數(shù)與主成分得分Z值進(jìn)行線性相關(guān)分析，得到相關(guān)系數(shù)值，其中Ha×Co、Ha/Sp 和Ad/Co 的相關(guān)系數(shù)值較高，分別為0.994、0.963 和0.968，故可用Ha×Co、Ha/Sp 和Ad/Co 來(lái)表征軟材的物理性質(zhì)。因此，采用Ha×Co、Ha/Sp 和Ad/Co 分別對(duì)微丸形態(tài)進(jìn)行分類，得到圖7，采用這3 個(gè)參數(shù)分別得到的3 種微丸形態(tài)分類結(jié)果基本可以將3 種形態(tài)的微丸區(qū)分，但仍有少數(shù)類型出現(xiàn)重疊。

圖5 PCA 得分圖Fig.5 PCA score chart

圖6 PCA 載荷圖Fig.6 PCA loading chart

圖7 基于相關(guān)性分析的微丸分類結(jié)果Fig.7 Classification result of pellets based on correlation analysis

表5 PCA 結(jié)果Table 5 PCA result

2.2.3 微丸成型性預(yù)測(cè)分析 為了提高微丸形態(tài)分類結(jié)果的準(zhǔn)確性，采用Weka 3.7 軟件以微丸形態(tài)為分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)軟材物理性質(zhì)進(jìn)行隨機(jī)森林（Random Forest）分析，篩選軟材物理性質(zhì)參數(shù)，進(jìn)行微丸成型規(guī)律預(yù)測(cè)研究。

以軟材的物理性質(zhì)參數(shù)數(shù)據(jù)作為輸入變量，以表4中的微丸形態(tài)分類數(shù)據(jù)作為輸出變量，采用隨機(jī)森林進(jìn)行分析，得到微丸成型性預(yù)測(cè)結(jié)果，見(jiàn)圖8。以Ad/Co 為1 級(jí)分類指標(biāo)，Ha/Sp 為2 級(jí)分類指標(biāo)，Ha×Co 為3 級(jí)分類指標(biāo)，Ad 為4 級(jí)分類指標(biāo)，含水量為5 級(jí)分類指標(biāo)，可將微丸分為3 類，所得的方法分類正確率為96.87%，其中有1 個(gè)處方分類不正確。當(dāng)擠出物的Ad/Co 值＜-47.96 時(shí)，得到的微丸為形態(tài)3；當(dāng)Ad/Co 值≥-47.96 時(shí)，以Ha/Sp 為2 級(jí)分類指標(biāo)，當(dāng)Ha/Sp 值≥33 638.14 時(shí)，得到的微丸為形態(tài)1；當(dāng)Ha/Sp 值＜33 638.14 時(shí)，以Ha×Co 為3 級(jí)分類指標(biāo)，當(dāng)Ha×Co 值＜4 521.92 時(shí)，得到的微丸為形態(tài)2；當(dāng)Ha×Co 值≥4 521.92 時(shí)，以Ad 為4 級(jí)分類指標(biāo)，當(dāng)Ad 值＜-10.29 時(shí)，得到的微丸為形態(tài)1；當(dāng)Ad 值≥-10.29 時(shí)，以含水量為5 級(jí)分類指標(biāo)，當(dāng)含水量≥90%時(shí)，得到的微丸為形態(tài)2，當(dāng)含水量＜90%時(shí)，得到的微丸為形態(tài)1。

圖8 基于隨機(jī)森林的微丸成型性預(yù)測(cè)結(jié)果Fig.8 Prediction result of pellets forming based on random forest

2.3 CFD 數(shù)值模擬驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)[9]

隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的大大提高，數(shù)值分析已逐步成為與實(shí)驗(yàn)同等重要的研究手段[10]，本實(shí)驗(yàn)采用CFD 數(shù)值分析方法，在“2.2.3”項(xiàng)實(shí)驗(yàn)參數(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)微丸的成型性結(jié)果進(jìn)行仿真分析，將數(shù)值分析結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證，從計(jì)算精度的角度驗(yàn)證了采用數(shù)值分析方法研究微丸成型性預(yù)測(cè)結(jié)果的可行性，為后續(xù)深入采用數(shù)值分析研究微丸的成型規(guī)律提供可行性基礎(chǔ)。

根據(jù)本實(shí)驗(yàn)所選的滾圓裝置的實(shí)際尺寸，采用三維作圖軟件建立裝置的三維模型并進(jìn)行網(wǎng)格的劃分，采用六面體結(jié)構(gòu)化網(wǎng)格對(duì)計(jì)算域進(jìn)行劃分，網(wǎng)格大小滿足網(wǎng)格無(wú)關(guān)性要求，采用ANSYS 對(duì)問(wèn)題進(jìn)行數(shù)值分析求解，簡(jiǎn)化擠出滾圓步驟，基于EDEΜ離散元和ANSYS 耦合求解，采用組分輸運(yùn)模型考慮不同成分的成粒原材料，采用ΜESH ΜOTION 考慮底盤(pán)轉(zhuǎn)動(dòng)，SIΜPLE 迭代進(jìn)行計(jì)算并得到收斂結(jié)果。圖9為滾圓裝置三維模型的網(wǎng)格分布規(guī)律圖，網(wǎng)格質(zhì)量合格，網(wǎng)格單元數(shù)為83.8 萬(wàn)，從精度和計(jì)算速度的角度可滿足計(jì)算要求。

圖9 滾圓裝置網(wǎng)格分布規(guī)律Fig.9 Grid distribution law in the spheronization device

根據(jù)表4中藥枳殼在0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1 和1.0∶1 含水量下的物理性質(zhì)參數(shù)數(shù)值，選取Ad、Ad/Co、Ha/Sp、Ha×Co 和含水量這5 種參數(shù)，進(jìn)行CFD 模擬實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，枳殼的參數(shù)數(shù)據(jù)在CFD 模擬時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)化，采用組分輸入模型，Ad 為組分1（占10%），Ad/Co 為組分2（占50%），Ha/Sp 為組分3（占20%），Ha×Co 為組分4（占10%），含水量為組分5（占10%），通過(guò)設(shè)置這5 種組分的比例來(lái)進(jìn)行數(shù)值模擬，這5 種組分的數(shù)值見(jiàn)表6。圖10為滾圓裝置中的氣流速度圖，氣體圍繞裝置進(jìn)行圓周螺旋運(yùn)動(dòng)，在裝置底部氣流速度較快。圖11、12為枳殼在4 種含水量下滾圓時(shí)得到的微丸顆粒運(yùn)行軌跡，可以看到3 種形態(tài)微丸顆粒在滾圓裝置底部的運(yùn)行軌跡有一定區(qū)別。按照第1、2 組的組分?jǐn)?shù)值，得到的微丸形態(tài)見(jiàn)圖13中淺綠色、深綠色和藍(lán)色顆粒，按照第3 組的組分?jǐn)?shù)值，得到的微丸形態(tài)見(jiàn)圖13中橘色和黃色顆粒，按照第4 組的組分?jǐn)?shù)值，得到的微丸形態(tài)見(jiàn)圖13中紅色顆粒，該模擬驗(yàn)證結(jié)果與圖8中微丸成型性預(yù)測(cè)結(jié)果相一致，表明采用CFD 模擬驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)對(duì)微丸進(jìn)行成型預(yù)測(cè)具有一定的可行性。

表6 CFD 模擬實(shí)驗(yàn)5 種組分?jǐn)?shù)值Table 6 Numerical value of five components in CFD simulation experiment

圖10 滾圓裝置中氣流速度圖Fig.10 Air velocity chart in the spheronization device

圖11 滾圓裝置中微丸顆粒運(yùn)行軌跡Fig.11 Trajectory of pellets in spheronization device

圖12 3 種形態(tài)微丸在滾圓裝置中運(yùn)行軌跡Fig.12 Trajectory of three kinds of pellets in spheronization device

圖13 微丸形態(tài)分類CFD 模擬圖Fig.13 CFD simulation chart of pellet morphology classification

3 討論

本實(shí)驗(yàn)探討8 種中藥原生藥粉制得的軟材物理性質(zhì)與微丸成型性的關(guān)系，擠出滾圓過(guò)程中設(shè)置擠出機(jī)速度60 r/min、滾圓機(jī)速度1200 r/min，在30%載藥量和4 種加水量下制得32 個(gè)處方的擠出物和微丸，測(cè)定軟材物理性質(zhì)和微丸形態(tài)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后得到微丸形態(tài)分類結(jié)果，采用CFD 進(jìn)行模擬驗(yàn)證，為該微丸形態(tài)分類結(jié)果是否準(zhǔn)確提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為提高所得微丸的質(zhì)量提供了有用的信息。但由于本次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)量較少，無(wú)法反映全部中藥的物理性質(zhì)，在后續(xù)研究中會(huì)加大樣本量，基于中藥的藥用部位來(lái)源，對(duì)微丸的成型規(guī)律進(jìn)行更深入的研究。

本實(shí)驗(yàn)采用中藥原生藥粉制得的軟材進(jìn)行物理性質(zhì)的測(cè)定，對(duì)微丸的形態(tài)進(jìn)行分類預(yù)測(cè)，隨機(jī)森林分析中仍有1 個(gè)處方未正確分類，這可能與軟材的物理性質(zhì)以及中藥本身具有的纖維性、黏性較強(qiáng)等性質(zhì)有關(guān)[11]。在擠出滾圓時(shí)，Ha 越大，軟材越不容易發(fā)生形變；Ad 越大，擠出時(shí)越順暢，若該值過(guò)大，得到的軟材則易聚集，從而影響滾圓過(guò)程；而Sp 越大，就越易產(chǎn)生形變；Co 越大，聚合能力越強(qiáng)，也會(huì)影響軟材表面的光滑程度。若軟材容易聚集，說(shuō)明軟材含水量較多，在滾圓時(shí)則會(huì)得到大量大球。有的中藥如菊花、干姜都為纖維性極強(qiáng)的中藥，雖然有ΜCC 作為載體，但在一定的含水量時(shí)，擠出仍較為困難，而且擠出時(shí)發(fā)熱嚴(yán)重，得到的軟材也會(huì)大量失水，在滾圓時(shí)會(huì)得到較多棒狀、雙球形或啞鈴型的微丸，若加大含水量，擠出時(shí)得到的軟材較濕，還會(huì)擠出少量水，滾圓時(shí)會(huì)得到大量大球。而對(duì)于陳皮、枳殼等含揮發(fā)油較多的果實(shí)類中藥，其纖維較少，在一定含水量時(shí)擠出就會(huì)相對(duì)容易，從而得到的軟材狀態(tài)佳，滾圓后也會(huì)得到大量圓球狀微丸。中藥因藥用部位不同，粉體一般會(huì)表現(xiàn)出明顯的粉性、纖維性、黏性等物理特性[12-14]，這些性質(zhì)會(huì)對(duì)軟材的物理性質(zhì)產(chǎn)生很大的影響，從而會(huì)對(duì)微丸成型性產(chǎn)生一定影響，因此本實(shí)驗(yàn)選取分別來(lái)自根、莖、葉、花、果實(shí)、種子6 種藥用部位的8 種中藥飲片進(jìn)行微丸成型性研究，這8 種中藥為常用中藥，具有很好的代表性，將其制成微丸具有可行性，也為中藥微丸制劑的開(kāi)發(fā)和研究奠定了基礎(chǔ)。

CFD 是近代流體力學(xué)、數(shù)值數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)相結(jié)合的一門(mén)科學(xué)，近年來(lái)已在醫(yī)藥領(lǐng)域中取得了顯著進(jìn)步[15-17]。采用CFD 技術(shù)與醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，對(duì)醫(yī)藥研究的發(fā)展有重要意義。本實(shí)驗(yàn)的CFD模擬過(guò)程對(duì)相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行了簡(jiǎn)化，因此，最終的模擬驗(yàn)證結(jié)果可能存在一定的誤差，模擬驗(yàn)證結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，采用該方法進(jìn)行微丸的形態(tài)分類研究具有一定的可行性。在后續(xù)會(huì)對(duì)模擬結(jié)果進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以便于后續(xù)能運(yùn)用CFD 方法指導(dǎo)中藥微丸的制備和工藝優(yōu)化。

本實(shí)驗(yàn)制備微丸選用的載藥量為30%，在一定含水量下能制得形態(tài)較好的微丸。目前的研究還不能減少給藥總量，但是微丸作為丸劑的現(xiàn)代新劑型，與傳統(tǒng)的水丸、濃縮丸等相比，它可以根據(jù)需求制成緩、控釋、速效微丸或制劑中間體，而且可改善中藥原生藥粉的吸濕性等，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

本研究采用物性測(cè)定儀進(jìn)行軟材的物理性質(zhì)表征，物性測(cè)定儀是一種具有多功能的可對(duì)制劑中間體進(jìn)行物理性質(zhì)評(píng)價(jià)的儀器[18-19]，目前已廣泛用于食品和醫(yī)藥行業(yè)。鄭亞平等[20]采用物性測(cè)定儀直觀評(píng)價(jià)中藥提取物軟材物理特性，王玲等[21]采用物性測(cè)試儀表征擠出搓圓塑制法制備中藥蜜丸中間體丸條的的硬度等物理特性參數(shù)。采用物性測(cè)試儀測(cè)得的物理性質(zhì)參數(shù)Ha 是固體材料抵抗彈性變形、塑性變形或破壞的能力，Ad 是不同分子間產(chǎn)生的引力，Sp 是固體材料受到外力作用形態(tài)發(fā)生變化后恢復(fù)原來(lái)狀態(tài)的性質(zhì)，Co 是同種分子間產(chǎn)生的引力，Ch 是Ha、Sp 和Co 的乘積，屬于復(fù)合參數(shù)，Re 是固體材料在受到的作用力逐漸減小時(shí)的回復(fù)能力，這些參數(shù)對(duì)擠出滾圓制備適宜的微丸起著至關(guān)重要的作用。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，尚有一些不夠完善的部分，在后續(xù)的中藥微丸研究過(guò)程中，會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法，緊跟現(xiàn)代科學(xué)的步伐，引領(lǐng)中藥的發(fā)展。

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