文洪永
鼻咽癌是我國(guó)最常見(jiàn)的頭頸部腫瘤之一,尤其高發(fā)于我國(guó)南方地區(qū),年發(fā)病率為(30~80)/10 萬(wàn)人[1],發(fā)病率雖高,但總體預(yù)后較好。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,尤其是調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity modulated radiation therapy,IMRT)的發(fā)展與普及,使同步放化療方案成為局部晚期鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[2],也使該病的局部控制率達(dá)到80%以上,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為其治療失敗的主要原因[3,4]。有研究表明誘導(dǎo)化療可通過(guò)縮小原發(fā)腫瘤體積及早期根除微轉(zhuǎn)移而降低鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[5]。2009年一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究首次明確了誘導(dǎo)化療(TP 方案)聯(lián)合同步放化療比單獨(dú)同步放化療有更好的總生存[6]。隨后,國(guó)內(nèi)大型隨機(jī)對(duì)照研究顯示,同步放化療前使用 3 周期改良的 TPF 或GP 方案誘導(dǎo)化療,可明顯提高局部晚期鼻咽癌患者的總生存、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及無(wú)瘤生存[7~9]。然而,局部晚期鼻咽癌最優(yōu)的誘導(dǎo)化療方案尚未明確,本研究旨在比較GP、TP、TPF 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的安全性及近期療效,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 臨床資料本研究回顧性分析2016年1月~2020年12月在我院接受治療且病理證實(shí)為鼻咽癌的76 例患者臨床資料。根據(jù)誘導(dǎo)化療方案分為T(mén)P 組(25 例)、TPF 組(30 例)和GP 組(21 例)。三組患者基線(xiàn)資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。
表1 三組患者基線(xiàn)資料比較[n(%)]
1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者均行鼻咽腫物活檢,診斷明確為鼻咽癌,臨床分期為Ⅲ~Ⅳa 期(參照AJCC分期第 8 版);②年齡18~75 歲;③ECOG 評(píng)分≤2分;④白細(xì)胞≥4×109/L,血紅蛋白≥90g/L,血小板≥100×109/L;⑤谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶<1.5 倍正常值上限,肌酐清除率≥60ml/min。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①初診即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;②既往有惡性腫瘤病史,或本次為雙原發(fā)腫瘤者;③孕婦或哺乳期者;④原發(fā)灶或淋巴結(jié)行手術(shù)治療者(活檢除外)。
1.3 治療方法
1.3.1 誘導(dǎo)化療 GP 方案:吉西他濱1 000mg/m2,d1、d8,順鉑25mg/m2,d1~3;TP 方案:多西他賽75mg/m2, d1,順鉑25mg/m2,d1~3;TPF 方案:多西他賽 60mg/m2, d1,順鉑20mg/m2,d1~3,氟尿嘧啶600mg/m2,d1~5。三種誘導(dǎo)化療均為3 周方案。誘導(dǎo)化療2~3 個(gè)療程后再行同步放化療,同步化療使用順鉑(80~100mg/m2) 2~3 個(gè)療程,每3 周重復(fù),化療期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能,必要時(shí)給予升高白細(xì)胞及血小板、護(hù)肝等對(duì)癥治療,出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)暫停治療。
1.3.2 放療 各組均在2~3 周期誘導(dǎo)化療結(jié)束后3周左右行放療。所有患者均采用仰臥位,含口塞,給予頭頸肩膜固定,定位CT 掃描范圍為頭頂至鎖骨頭下2cm,層距為3mm。處方劑量如下:腫瘤原發(fā)病灶(GTVnx)及陽(yáng)性淋巴結(jié)(GTVnd)區(qū)域分別為69.75Gy 和66Gy,高危臨床靶區(qū)(CTV1)及低危臨床靶區(qū)(CTV2)分別為62Gy 和52.7Gy,放療1 次/d, 5 次/周,總共31 次,處方劑量要求及正常組織限量均依據(jù)QUANTEC 標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
1.4 觀察指標(biāo)治療期間定期復(fù)查三組患者的血象及生化指標(biāo)等。放化療結(jié)束后1 個(gè)月分別復(fù)查血象、電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI 等相關(guān)檢查,分析三組患者近期療效及不良反應(yīng)。近期療效參照實(shí)體瘤治療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[10]。完全緩解(CR):所有靶病灶均消失;部分緩解(PR):所有靶病灶長(zhǎng)徑之和縮小≥30%;進(jìn)展(PD):所有靶病灶長(zhǎng)徑之和增加≥20%或者出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD):所有靶病灶長(zhǎng)徑之和縮小<30%,或者增加<20%。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。化療毒副反應(yīng)參照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 4.0(CTCAE 4.0)[11],放療期間患者毒副反應(yīng)參照RTOG 急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12]。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 三組誘導(dǎo)化療患者近期療效比較三組患者近期療效比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。
表2 三組患者近期療效比較[n(%)]
2.2 三組誘導(dǎo)化療患者不良反應(yīng)比較三組患者在治療期間均未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng),GP 組白細(xì)胞減少發(fā)生率和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均高于TP 組及TPF 組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GP 組血小板減少發(fā)生率高于TP 組及TPF 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TPF 組放射性口腔粘膜炎發(fā)生率高于TP 組及GP 組,但與GP 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TP 組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與TPF 組相當(dāng),但高于GP 組,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。
表3 三組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]
化療對(duì)鼻咽癌治療有效,對(duì)于局部晚期患者,在IMRI 基礎(chǔ)上行同步化療可以明顯改善預(yù)后,但是目前最佳的放化療結(jié)合模式尚不清楚,誘導(dǎo)化療又名新輔助化療,因化療在放療之前,有以下優(yōu)勢(shì):①能快速降低腫瘤負(fù)荷,明顯改善臨床癥狀,腫瘤的縮小對(duì)放療計(jì)劃的制定及正常組織的保護(hù)更有利,達(dá)到“以時(shí)間換空間”的效果;②放療前腫瘤組織血供良好,藥物在腫瘤組織中有效濃度更高,效果更好;③可直接殺滅微小轉(zhuǎn)移腫瘤;④患者還未接受其他抗癌治療,依從性和耐受性較好。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示[13],納入研究的4 223 例鼻咽癌患者,與單獨(dú)同步放化療患者相比,做了誘導(dǎo)化療的患者總生存(P=0.006)、無(wú)進(jìn)展生存(P=0.006)均有明顯提高。另有Ⅱ期臨床研究也得出同樣結(jié)論[6,14,15],鼻咽癌患者能從高強(qiáng)度的化療方案中得到更好的疾病控制效果及更高的總生存。2016年一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性研究得出結(jié)論[7],同期放化療前使用 3 周期改良的 TPF 方案誘導(dǎo)化療,明顯降低了治療失敗率(P=0.034),顯著提高了總生存率(P=0.029),這一研究也使局部晚期鼻咽癌的誘導(dǎo)化療成為研究熱點(diǎn)。
對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌,一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示[16],GP 方案的無(wú)進(jìn)展生存(中位時(shí)間,7.0月vs 5.6月,P<0.001)和總生存(中位時(shí)間,29.1月vs 20.9月,P=0.0025)明顯好于PF 方案。另一項(xiàng)前瞻性、多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究顯示[9],GP 誘導(dǎo)化療較標(biāo)準(zhǔn)治療可明顯改善局部晚期鼻咽癌的3年無(wú)瘤生存率(85.3% vs 76.5%,P=0.001)和總生存率(94.6% vs 90.3%,HR=0.43)。在GP 誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)方面,有研究認(rèn)為[17],該方案的主要毒副作用為骨髓毒性,其中血小板下降最為多見(jiàn),血小板輕微下降一般觀察即可,化療完成后可上升至正常,但若出現(xiàn)4 級(jí)血小板下降,特別是有出血傾向患者,則要靜脈補(bǔ)充血小板。另一個(gè)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞下降,但給予升白藥物處理后均有升高。在TPF 誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)方面,Zhu 等[18]研究認(rèn)為,TPF 方案有更嚴(yán)重的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降情況,3~4 級(jí)的放射性口腔粘膜炎發(fā)生者更多,而GP 方案血小板下降發(fā)生率更高。本研究同樣顯示,GP 組比TP 及TPF 組有更高的3~4 級(jí)血小板減少發(fā)生率,而TPF 組較GP 組有更高的3~4 級(jí)放射性口腔粘膜炎發(fā)生率,但這些不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)治療后都有好轉(zhuǎn),無(wú)因急性毒副反應(yīng)而出現(xiàn)死亡的病例,均在患者可耐受范圍內(nèi)。對(duì)于總生存,Zhu 等[18]研究表明,TPF 組與GP 組療效相當(dāng)。Zhao 等[19]研究表明,GP 方案誘導(dǎo)化療總生存明顯優(yōu)于TP 誘導(dǎo)化療。本研究顯示三組近期療效相當(dāng),但本研究為回顧性研究,因樣本量相對(duì)偏小,會(huì)存在一定的選擇偏倚,所以對(duì)結(jié)果可能也有不同程度的影響。
綜上所述,GP、TP、TPF 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌均有效,相關(guān)不良反應(yīng)可耐受,三組方案近期療效相當(dāng),GP 方案更易出現(xiàn)3~4 級(jí)血小板減少,TPF 方案更易出現(xiàn)3~4 級(jí)放射性口腔粘膜炎。