潘佳幸，劉隴黔

?KEYWORDS:infantile nystagmus syndrome; congenital nystagmus; pathogenesis; examine; treatment

0引言

嬰兒眼球震顫綜合征(infantile nystagmus syndrome，INS)是一種先天性病理性眼球震顫，多于出生后6mo內(nèi)發(fā)病，以雙眼非自主性的共軛擺動(dòng)和反向視動(dòng)性眼球震顫(optokinetic nystagmus，OKN)為特征表現(xiàn)，其眼震波形圖在慢相時(shí)眼震速率呈指數(shù)遞增或勻速[1]。INS發(fā)病率為0.061%[2]。該疾病可合并視知覺缺陷(視神經(jīng)發(fā)育不良、眼部白化病等)。部分患者未曾發(fā)現(xiàn)眼部改變，稱特發(fā)性嬰兒眼球震顫(idiopathic infantile nystagmus，IIN)。INS可合并弱視、斜視、斜頸等疾病，常有不同程度的視功能障礙。如不予以恰當(dāng)?shù)闹委熀鸵龑?dǎo)，患者可能出現(xiàn)社會心理功能發(fā)育障礙。近年，國外研究報(bào)道多集中在INS發(fā)病機(jī)制及檢查手段，而國內(nèi)長期以來對INS的重視程度不足，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制及檢查手段的研究較少，僅有少量關(guān)于手術(shù)治療的報(bào)道?；趪鴥?nèi)外研究成果，該文總結(jié)了INS目前所知的病因及發(fā)生機(jī)制；介紹了INS近年提出的檢查方法與治療方案，總結(jié)了相關(guān)臨床實(shí)踐中存在的問題，并在此基礎(chǔ)上，對未來可能的研究方向給出了建議，旨在為臨床應(yīng)用及未來研究方向提供參考。

1 INS的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1酵母功能域包含蛋白7基因INS家系中以X染色體性連鎖遺傳的酵母功能域包含蛋白7(FERM domain-containing 7，F(xiàn)RMD7)基因不完全顯性突變最常見[3]。研究表明，F(xiàn)RMD7基因突變導(dǎo)致的視覺傳入系統(tǒng)異常發(fā)育可能影響眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)[4]。FRMD7蛋白在星爆無長突細(xì)胞中特異性表達(dá)[5]，隨之作用于視網(wǎng)膜方向選擇性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(direction-selective ganglion cells，DSGCs)突觸后膜的γ氨基丁酸A受體α亞基(gamma-aminobytyric acid A receptor alpha 2，GABRA2)，輸出抑制性神經(jīng)沖動(dòng)觸發(fā)OKN，而FRMD7基因突變的人或小鼠均表現(xiàn)出OKN消失[6]。Lei等證明了FRMD7基因突變后與GABRA2的親和力降低，星爆無長突細(xì)胞傳遞至DSGCs的神經(jīng)沖動(dòng)減少[6]。FRMD7基因?qū)σ曈X系統(tǒng)的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步的探索，提高FRMD7蛋白與GABA受體的親和力可能會成為治療INS的新靶點(diǎn)。

1.2芳香烴受體基因芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，除了參與體內(nèi)重要的生物學(xué)過程，如免疫、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)發(fā)育，還會介導(dǎo)外源性多環(huán)烴類毒物對機(jī)體產(chǎn)生致癌、致畸和毒性作用。Mayer等[7]發(fā)現(xiàn)AHR基因突變會導(dǎo)致IIN和黃斑發(fā)育不良。該研究與OCT相關(guān)研究結(jié)果均提示IIN可能存在以往未發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的細(xì)微異常。IIN患兒的黃斑中心凹變淺，內(nèi)叢狀層變薄，其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在中心凹形成過程中錯(cuò)誤遷徙可能是導(dǎo)致患兒視力下降的原因之一[8]。目前，AHR基因是已發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)與常染色體隱性IIN相關(guān)的基因。

1.3G蛋白偶聯(lián)受體143基因G蛋白偶聯(lián)受體143(the G protein-coupled receptor 143，GPR143)基因突變的INS患者常伴眼白化病(ocular albinism,OA1)。已有研究利用白化病小鼠制作了INS動(dòng)物模型[9]，但兩種疾病間的相互作用機(jī)制尚未闡明。GPR143基因可能對視網(wǎng)膜發(fā)育有重要影響。McKay[10]提出白化病的眼底改變是因?yàn)镚PR143信號通路障礙，該信號通路中左旋多巴(L-DOPA)與GPR143結(jié)合，激活GPR143調(diào)控視網(wǎng)膜色素上皮分泌色素上皮衍生因子和血管內(nèi)皮生長因子，進(jìn)而對視網(wǎng)膜發(fā)育產(chǎn)生重要影響。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，無論視網(wǎng)膜色素上皮是否有色素沉著，GPR143缺失均會產(chǎn)生白化病眼底相關(guān)改變。因此實(shí)際是L-DOPA或其受體GPR143缺失而非黑色素缺失會引起眼白化病相關(guān)眼底改變。綜上，GPR143信號通路異?？赡苁呛喜谆〉腎NS患者眼部疾病的基礎(chǔ)。

1.4眼外肌解剖結(jié)構(gòu)異常正常眼外肌肌纖維兩端的神經(jīng)元呈緊張型放電(tonic firing)[11]，使神經(jīng)元在靜息態(tài)時(shí)能保證一定肌張力以維持眼球穩(wěn)定。正常眼外肌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)只在肌纖維兩端表達(dá)[12]。既往動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)切除外展神經(jīng)元并補(bǔ)充外源性BDNF可使緊張型電位恢復(fù)[13]。這說明BDNF可能參與了眼外肌緊張型放電。而后的研究顯示INS患兒眼外肌解剖結(jié)構(gòu)與正常人不同。INS患兒眼外肌神經(jīng)支配數(shù)量減少、神經(jīng)肌肉接頭面積減小，BDNF表達(dá)缺失以及IIN患兒快肌纖維的未成熟突觸數(shù)量顯著增加[14]。因此，眼外肌纖維兩端的BDNF表達(dá)缺失和快肌纖維神經(jīng)突觸增加可能是導(dǎo)致該病的機(jī)制之一。

1.5“生物醫(yī)學(xué)控制系統(tǒng)模型”假說Dell’Osso提出的“生物醫(yī)學(xué)控制系統(tǒng)模型”假說認(rèn)為大腦中樞存在一個(gè)可以產(chǎn)生眼球震顫的生物控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)的病變會導(dǎo)致患者對靶視標(biāo)傳入信息錯(cuò)誤整合，使眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)校正失誤。通過建立眼球運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)模型(ocular motor system，OMS)，Dell’Osso假設(shè)系統(tǒng)中模擬小腦的區(qū)域參與掃視性侵?jǐn)_(saccadic intrusion)的形成。該系統(tǒng)中設(shè)定的小腦功能障礙準(zhǔn)確地模擬出臨床所記錄的INS患兒眼震波形圖[15]。但目前尚無研究更深入地了解該學(xué)說的病理學(xué)基礎(chǔ)。

2 INS的檢查方法

以往文獻(xiàn)中已闡述黃斑注視功能、眼震波形圖、代償頭位測量、立體視、對比敏感度等檢查[16]，以下是對近年提出的檢查方法的系統(tǒng)歸納。

2.1功能性視覺空間目前臨床上INS患者的視力檢測常選擇第一眼位單、雙眼最佳矯正視力、代償頭位處雙眼最佳矯正視力。由于INS患者的視力隨不同注視眼位呈動(dòng)態(tài)性改變，Roberts等[17]采用功能性視覺空間(gaze-dependent functional vision space，GDFVS)量化其視力的動(dòng)態(tài)特性。通過測量正前方(0°)和向左(右)注視10°、20°、30°七個(gè)眼位的單雙眼最佳矯正視力，以注視角度為x軸，所測視力為y軸計(jì)算的曲線下面積，即為GDFVS。相比于正前方最佳矯正視力，這一指標(biāo)靈敏度更高，可檢測到易被忽略的視力變化，比如治療后正前方最佳矯正視力較術(shù)前無改善，但最優(yōu)視力范圍增加。

2.2手持式OCT輔助下黃斑發(fā)育程度分級Rufai等[18]利用手持式OCT對36月齡以下的兒童進(jìn)行眼底檢查，利用Leicester黃斑發(fā)育程度分級法對INS患兒視力進(jìn)行預(yù)測。與優(yōu)先注視法相比，其準(zhǔn)確性更高。該檢查可幫助醫(yī)生評估INS病情，有助父母針對性地選擇適合孩子的學(xué)習(xí)材料和教育方法，了解患兒是否具有安全行動(dòng)的能力和日常生活技能。

2.3視功能和社會功能評估除了眼部病變，INS患兒面臨著許多社會心理方面的問題[19]。Rebecca等設(shè)計(jì)的問卷(NYS-29)對獲取幸福感的各方面采用亞量表進(jìn)行評估，同時(shí)囊括了生理功能和社會心理功能對日常生活的影響[20]。與VFQ-25相比，NYS-29專為眼球震顫患者設(shè)計(jì)。盡早了解INS患兒心理狀態(tài)，及時(shí)引導(dǎo)和教育對其成長至關(guān)重要。

3 INS的治療方法

3.1視光學(xué)治療在其他治療前，應(yīng)首先矯正屈光不正。研究顯示，角膜接觸鏡(contact lens,CL)可減少高階像差，且不具有框架眼鏡的三棱鏡效應(yīng)；CL可隨眼球運(yùn)動(dòng)使視軸上的屈光不正得到持續(xù)矯正，因此CL比框架鏡提高INS患者視力及視功能效果更為顯著[21]。CL還可通過刺激三叉神經(jīng)眼支的傳入反饋來抑制眼球震顫，拓寬優(yōu)質(zhì)視力范圍[22]。

3.2藥物治療

3.2.1碳酸酐酶抑制劑Aygit等[23]研究了局部應(yīng)用碳酸酐酶抑制劑布林佐胺對INS的影響，結(jié)果表明該藥物可以提高INS患者視力，改善代償頭位。采用局部滴眼與全身應(yīng)用的療效相同，接近或等同于CL、人工散開術(shù)(artificial divergence surgery，ADS)和斷腱原位縫合術(shù)(tenotomy and reattachment，T&R)的療效[24]。

3.2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物有報(bào)道加巴噴丁、美金剛對INS也有一定療效[25]。近年研究表明這類藥物提高INS患兒視力可能是藥物使眼震波形發(fā)生變化所致[26]。

3.2.3氯氟氰菊酯Hertle等[27]在INS犬模型中局部應(yīng)用氯氟氰菊酯來評估該藥物眼部和全身安全性。該研究表明，這種新型藥物制劑具有治療INS的潛力。

3.3視覺訓(xùn)練視覺訓(xùn)練的原理是基于大腦皮質(zhì)的可塑性，通過訓(xùn)練使人的視力和視功能提高。Huurneman等[28-29]對INS患兒進(jìn)行基于電腦系統(tǒng)的視標(biāo)訓(xùn)練后，其視力、立體視及閱讀能力均有提高。He等[30]的研究證明視覺訓(xùn)練后視皮層V2區(qū)對應(yīng)感受野有減小。

3.4生物反饋訓(xùn)練有研究顯示通過微視野計(jì)設(shè)置合適的固視點(diǎn)，實(shí)施視聽整合的生物反饋訓(xùn)練，訓(xùn)練后INS患兒雙眼最佳矯正視力、立體視銳度、對比敏感度、閱讀速度和注視穩(wěn)定性均有改善[31]。

3.5手術(shù)治療

3.5.1反轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)代償機(jī)制的手術(shù)適用于有代償頭位的患者，其手術(shù)原理是將靜止眼位移至第一眼位。(1)減弱慢相肌聯(lián)合增強(qiáng)快相肌(Kestenbaum術(shù)式及其改良術(shù)式)：雙眼同時(shí)行慢相肌后徙和快相肌縮短。(2)減弱慢相肌(Anderson術(shù)式)：將雙眼慢相側(cè)配偶肌后徙。一項(xiàng)長達(dá)10a隨訪的研究表明Kestenbaum術(shù)式成功率為82%[32]。但Anderson術(shù)式可為再手術(shù)預(yù)留兩條眼外肌，且并發(fā)斜視和眼球運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)更小[33-34]。

3.5.2集合阻滯代償機(jī)制的手術(shù)即ADS，適用于有集合阻滯，并且具備完善的雙眼單視功能者。其原理是使患者產(chǎn)生融像性集合而減輕眼球震顫。采用雙眼內(nèi)直肌后徙術(shù)，形成集合可代償?shù)耐怆[斜，其手術(shù)量可通過術(shù)前三棱鏡適應(yīng)來確定。

3.5.3無代償機(jī)制的手術(shù)(1)眼外肌超常量后徙術(shù)：將雙眼四條水平直肌后徙至肌止端后10～12mm，其機(jī)制可能是直肌大量后徙使肌肉松弛，并且使肌肉收縮的杠桿力臂變短[35]。該術(shù)式常并發(fā)內(nèi)轉(zhuǎn)受限和續(xù)發(fā)性外斜視[36]。垂直眼外肌轉(zhuǎn)位治療續(xù)發(fā)性外斜視的療效并不理想。Lingua[37]將后徙的內(nèi)直肌Pulley結(jié)構(gòu)前的筋膜組織縫合于內(nèi)直肌止端，有效改善了內(nèi)轉(zhuǎn)受限和續(xù)發(fā)性外斜視。(2)T&R：將四條直肌在肌止端處切斷，再將其重新縫合于原位。該術(shù)式根據(jù)眼球震顫所在平面確定手術(shù)肌肉，其機(jī)制可能是手術(shù)部位肌腱縫合引起炎癥和瘢痕，使眼外肌本體感受器發(fā)出的神經(jīng)纖維受影響，本體感受的反饋環(huán)路被改變，從而導(dǎo)致眼外肌對小信號接受減少，但不影響掃視運(yùn)動(dòng)[38]。Dell’Osso等[39]后來又提出增強(qiáng)的斷腱再縫合術(shù)，主要是通過增強(qiáng)的肌腱縫線術(shù)對T&R術(shù)式進(jìn)行改良。但我們近年認(rèn)為與傳統(tǒng)的T&R手術(shù)相比，改良手術(shù)并不能提高視力，甚至傳統(tǒng)手術(shù)帶來的受益可能會因增加縫合線而減少。

4小結(jié)與展望

目前已發(fā)現(xiàn)與INS有關(guān)的基因有FRMD7基因、AHR基因和GPR143基因，現(xiàn)有研究表明INS眼外肌及周圍神經(jīng)纖維異常，但暫無條件從運(yùn)動(dòng)中樞層面進(jìn)行研究。INS的發(fā)生機(jī)制目前尚無定論，相關(guān)病理學(xué)及分子學(xué)研究主要集中于國外，而國內(nèi)類似研究相對缺乏。只有對INS發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入地揭示，才能為其治療方法的進(jìn)一步發(fā)展指明方向，與INS相關(guān)的病理學(xué)和多組學(xué)研究應(yīng)當(dāng)成為研究人員未來主要的研究方向。目前INS的檢查方法仍以常規(guī)視力檢測為主，而GDFVS則更為靈敏。在嬰幼兒群體中，利用手持式OCT輔助下黃斑發(fā)育程度分級法預(yù)測視力表現(xiàn)出比常規(guī)檢測方法更高的應(yīng)用前景。未來，可以通過設(shè)計(jì)包括中央凹結(jié)構(gòu)和眼震在內(nèi)的多變量模型來研究視力預(yù)測是否可以細(xì)化。INS的治療方法主要包括矯正屈光不正、藥物治療、視覺訓(xùn)練和手術(shù)治療，其目的均為減輕眼球震顫，獲得更加的視覺體驗(yàn)。但I(xiàn)NS目前無法完全治愈，臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者實(shí)際情況酌情選擇?；陔娔X系統(tǒng)的視覺訓(xùn)練雖然表現(xiàn)出積極的訓(xùn)練效果，但目前該方向的研究十分少?，F(xiàn)有系統(tǒng)綜述表明手術(shù)治療INS的證據(jù)級別較低[40]，盡管有不少關(guān)于INS手術(shù)治療的文獻(xiàn)，但其有效性和安全性仍需更多的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證。