閆啟鹍，王亞斌，曹豐*

(中國人民解放軍總醫(yī)院：1第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，3國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，天津 300071)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一。據(jù)《中國心血管病報告2019》報道，心血管病患者約3.30 億，其中冠心病患者為1 100萬，城市和鄉(xiāng)村的冠心病死亡率分別為115.32 / 10萬人和122.04 / 10萬人[1]。隨著介入技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)已成為治療重度冠狀動脈狹窄的主要方式[2-4]。2018年，我國每例PCI患者平均植入支架1.46個[1]。盡管許多患者經(jīng)PCI介入治療后，冠心病癥狀得到緩解，但仍有部分患者發(fā)生冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)。金屬裸支架(bare metal stent, BMS)時代，ISR的發(fā)生率平均約為15%～20%，當(dāng)處理復(fù)雜病變時，這一概率甚至高達(dá)60%[5]。藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)的應(yīng)用,在一定程度上改善了PCI患者的預(yù)后[6,7]，但是也仍有高達(dá)10%的患者發(fā)生ISR[8]，這成為了全球心血管介入醫(yī)師在臨床實踐中亟待解決的重要問題。ISR一旦發(fā)生，就有可能導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。本文旨在就ISR的可能發(fā)生機制、診斷標(biāo)準(zhǔn)和代謝相關(guān)危險因素作一綜述，以期探索可靠的ISR預(yù)測風(fēng)險因素，篩選ISR高危人群，盡早干預(yù)，預(yù)防ISR的發(fā)生，增加PCI的療效。

1 冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的定義及分類

ISR的影像學(xué)定義為支架內(nèi)狹窄直徑超過冠狀動脈造影顯示的血管管腔直徑的50%[9]，支架邊緣(超出支架邊緣外5 mm內(nèi))發(fā)生的狹窄也被定義為ISR[10]。ISR的臨床定義則為支架內(nèi)存在超過管腔直徑50%的狹窄，且存在以下情況之一:有反復(fù)發(fā)作心絞痛、客觀的冠狀動脈缺血表現(xiàn)(即心電圖改變)、冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve, FFR)<0.80，血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)結(jié)果提示靶血管管腔面積減小(靶血管最小管腔面積<4 mm2，如靶血管為左主干則最小管腔面積<6 mm2)；此外，當(dāng)再狹窄超過管腔直徑的70%時，即使不存在臨床癥狀或其他客觀表現(xiàn)，病變也被定義為ISR。

冠狀動脈造影在判斷ISR的程度的同時，還可以根據(jù)造影結(jié)果對ISR進(jìn)行形態(tài)學(xué)分類。臨床中最常應(yīng)用到針對ISR病變的形態(tài)學(xué)分類方法是Mehran分型，根據(jù)Mehran可將ISR病變分為4種類型：Ⅰ型(局灶性)為支架內(nèi)≤10 mm的ISR病變(圖1A)；Ⅱ型(彌漫性)為支架內(nèi)>10 mm的ISR病變(圖1B)；Ⅲ型(增生性)為>10 mm且超出支架邊緣的ISR病變(圖1C)；Ⅳ型(閉塞性)為完全閉塞，TIMI 0級的ISR病變(圖1D)[11,12]。根據(jù)Mehran分型可以針對患者的ISR病變類型，選擇更妥當(dāng)?shù)奶幚矸绞?，并初步評估患者預(yù)后[9,13]。

圖1 冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄Mehran分型Figure 1 Mehran typing of coronary artery in-stents restenosisA.Mehran Ⅰ; B.Mehran Ⅱ; C.Mehran Ⅲ; D.Mehran Ⅳ

2 冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的病理特點及發(fā)生機制

PCI術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的血管內(nèi)膜新生是ISR進(jìn)展的主要機制之一。健康的血管壁由內(nèi)膜、中膜和外膜3層構(gòu)成。內(nèi)膜與血管內(nèi)流動的血液接觸，是管壁的最內(nèi)層；中膜主要由平滑肌細(xì)胞構(gòu)成；外膜則是血管壁的最外層，主要由膠原蛋白組成，維持血管的結(jié)構(gòu)和彈性。介入醫(yī)師在為患者進(jìn)行PCI治療時，通過球囊擴張及支架植入等操作，可以減小動脈粥樣硬化斑塊，減輕血管狹窄。但是在這些操作過程中，由于器械的機械作用，不可避免地造成血管內(nèi)膜層損傷，導(dǎo)致膠原蛋白和纖連蛋白等內(nèi)膜成分的暴露，這種血管損傷會誘導(dǎo)血小板的活化、粘附和聚集，使血小板沉積在損傷血管壁上形成血栓，增加新生血管內(nèi)膜快速發(fā)展的風(fēng)險[14]?；罨难“遽尫鸥鞣N細(xì)胞因子、生長因子和趨化因子，并通過細(xì)胞粘附分子的級聯(lián)反應(yīng)招募白細(xì)胞，進(jìn)一步誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖、白細(xì)胞募集和凝血級聯(lián)活化。平滑肌細(xì)胞在各種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下由于表型改變而去分化，遷移到內(nèi)膜形成新內(nèi)膜。在PCI術(shù)后6個月時新生內(nèi)膜的形成過程達(dá)到高峰，隨后內(nèi)膜新生從第6個月到第3年開始逐漸減少[15,16]。

新生動脈粥樣硬化則是發(fā)生ISR的另一重要機制[17]。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化的組織學(xué)特征是不論新內(nèi)膜內(nèi)是否已經(jīng)出現(xiàn)壞死核和(或)鈣化，都會出現(xiàn)脂質(zhì)泡沫狀巨噬細(xì)胞聚集現(xiàn)象。新生動脈粥樣硬化的早期特征就是在支架梁周圍或靠近管腔表面的部位常見泡沫巨噬細(xì)胞聚集，在血管腔表面或更深的新內(nèi)膜層中可能觀察到聚集的泡沫狀巨噬細(xì)胞發(fā)展成纖維粥樣瘤。壞死的脂質(zhì)核心通常含有由大量游離膽固醇組成的非細(xì)胞碎片，伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)幾乎完全耗盡。新生動脈粥樣硬化斑塊壞死核心中有時可見大量出血伴纖維蛋白沉積，這可能起源于管腔表面的裂隙或破裂，直接來源于管腔中，不過也可能來源于血管壁外膜的滋養(yǎng)血管滲漏。此外，泡沫狀巨噬細(xì)胞會進(jìn)一步浸潤新內(nèi)膜，導(dǎo)致纖維帽變薄，形成薄帽纖維粥樣硬化瘤，這可能增加支架內(nèi)斑塊破裂的風(fēng)險[18]。與新生內(nèi)膜不同，新生動脈粥樣硬化是支架植入后晚期ISR發(fā)生的主要機制[19]。一項冠狀動脈支架植入后平均隨訪32個月的研究中，新生動脈粥樣硬化發(fā)生率為52%。而到了BMS植入10年以上時，在晚期再狹窄病變中，可以在支架中100%檢測到新生動脈粥樣硬化，表現(xiàn)為新生內(nèi)膜破裂和新生內(nèi)膜血栓[20]。隨著光學(xué)相干斷層成像術(shù)(optical coherence tomography, OCT)的廣泛應(yīng)用，通過OCT檢查發(fā)現(xiàn)，不僅是支架內(nèi)[21]，在支架邊緣發(fā)生的ISR病變也與新生動脈粥樣硬化息息相關(guān)[22]，甚至可以通過OCT檢查，將ISR病變按照其組織學(xué)特征進(jìn)行新的分類，以輔助其預(yù)后評估治療指導(dǎo)[23]。

3 發(fā)生再狹窄的相關(guān)代謝危險因素

目前已有研究顯示，可以將ISR的危險因素分為3類：血管因素、手術(shù)因素和患者因素[24,25]。其中患者因素主要與代謝相關(guān)，包括合并代謝紊亂或存在炎癥反應(yīng)。

3.1 血脂代謝紊亂

極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)升高是冠心病的危險因素之一。VLDL-C主要由肝臟合成，富含甘油三酯。越來越多的研究表明VLDL-C存在潛在的致動脈粥樣硬化作用[26]?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗表明VLDL能夠穿透動脈內(nèi)膜，被巨噬細(xì)胞吞噬，增加泡沫細(xì)胞的形成，最終導(dǎo)致膽固醇積累，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。包括VLDL-C升高在內(nèi)的脂代謝異常會導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂[27]，導(dǎo)致ISR病變進(jìn)展，增加斑塊破裂和臨床冠狀動脈事件發(fā)生風(fēng)險。有研究報道，對冠狀動脈支架植入后超過6個月的患者進(jìn)行隨訪，VLDL-C升高是PCI術(shù)后患者發(fā)生ISR的獨立危險因素[28]。

3.2 糖尿病

有大規(guī)模研究表明，糖尿病是臨床再狹窄的一個獨立預(yù)測因子[29]。研究者對行冠狀動脈支架植入術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，1年后行靶病變血運重建治療的糖尿病患者為6.8%，而非糖尿病患者中這一比例為4.6%。盡管糖尿病患者和非糖尿病患者組間的臨床表現(xiàn)相似，冠狀動脈造影結(jié)果顯示糖尿病患者支架邊緣再狹窄的發(fā)生率較高(20.3% 和 9.2%，P=0.019)[30]。糖尿病并發(fā)心血管疾病可能機制如下：促進(jìn)炎癥，增強氧化應(yīng)激，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的慢性激活以及先天免疫異常等。凝血系統(tǒng)功能紊亂進(jìn)一步加劇了這些變化，最終通過多種機制促進(jìn)血栓形成，造成糖尿病患者的血栓負(fù)擔(dān)增加，導(dǎo)致患者在接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的情況下仍存在較高的支架血栓風(fēng)險[31]。糖尿病患者還易合并血脂代謝異常，血液中VLDL-C水平升高，促進(jìn)ISR的發(fā)生[32]。此外，2型糖尿病患者多存在胰島素抵抗，而有研究認(rèn)為胰島素抵抗是ISR的一個獨立危險因素[33]。2型糖尿病尤其存在胰島素抵抗的患者，其機體處于高胰島素狀態(tài)，血管平滑肌細(xì)胞的增殖與體內(nèi)胰島素水平直接相關(guān)。在胰島素水平升高時，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)被激活，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖。除MAPK被激活外，較高的胰島素水平還會導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞上的酪氨酸殘基磷酸化激活下游磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B)即PI3K/AKT信號通路[34]。該通路在代謝、生長、增殖和凋亡等不同細(xì)胞功能方面發(fā)揮作用，因此持續(xù)的胰島素抵抗最終可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮過度增殖和脂質(zhì)代謝紊亂等病理狀態(tài)，從而增加ISR的發(fā)生風(fēng)險。在另一項研究中，接受胰島素治療的糖尿病患者支架內(nèi)再狹窄和血栓形成的發(fā)生率更高[31]。發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能就與胰島素抵抗和高胰島素水平狀態(tài)相關(guān)。

3.3 高尿酸血癥

尿酸是機體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，通過腎臟經(jīng)尿液排出。目前研究認(rèn)為尿酸在不同濃度和環(huán)境下可表現(xiàn)出截然相反的生理作用——抗氧化性和促氧化作用。尿酸作為一種抗氧化劑時，減輕了過氧化物對機體的損傷，因此在血管炎癥和功能障礙中可能具有保護(hù)作用，如低濃度的尿酸可以保護(hù)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，使其免于氧化失活。但是高濃度尿酸可以介導(dǎo)氨基、羰基等自由基的產(chǎn)生，這些自由基促進(jìn)包括VLDL-C在內(nèi)的多種分子的氧化作用。在某些局部條件下，尿酸也會直接與包括一氧化氮在內(nèi)的其他小分子化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)。一氧化氮對血管舒張至關(guān)重要，尿酸則會通過將一氧化氮轉(zhuǎn)化為其他分子如谷胱甘肽或減少一氧化氮的生成等方式降低了一氧化氮的生物利用度，引起內(nèi)皮功能障礙。除介導(dǎo)氧化反應(yīng)外，可溶性尿酸還可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[35]。已有研究表示，尿酸可增加冠心病發(fā)病率和全因死亡率，這一結(jié)果在女性中更明顯[36-39]。PCI治療后，由于冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，血尿酸濃度升高，升高的尿酸反過來促進(jìn)炎癥過程對血管內(nèi)皮的刺激，形成惡性循環(huán)，造成支架區(qū)域動脈粥樣硬化進(jìn)展，最終導(dǎo)致形成新生內(nèi)膜和支架內(nèi)再狹窄[40]。目前有研究表示，較高的血清尿酸(>5.5 mg/dl)水平是BMS植入后ISR的獨立危險因素[41]，在DES植入的人群中也得到了相似的結(jié)果[28]。但是尿酸水平升高和ISR進(jìn)展之間，其機制尚不完全明確，對促進(jìn)ISR進(jìn)展的尿酸濃度范圍界定也仍需基礎(chǔ)試驗和臨床研究的進(jìn)一步探索。

3.4 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在ISR的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了格外重要的角色，研究者也將目光投向了眾多炎性介質(zhì)之一——C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)。CRP是機體在促炎細(xì)胞因子的刺激下，由肝細(xì)胞進(jìn)行合成的一種參與人體免疫反應(yīng)的循環(huán)蛋白，是目前最具特征的炎癥生物標(biāo)志物之一，也是參與動脈粥樣硬化的炎癥介質(zhì)，被認(rèn)為是預(yù)測未來心腦血管事件最有效的炎癥標(biāo)志物[42]。PCI術(shù)后CRP水平升高提示血管炎癥反應(yīng)，可能與增大粥樣硬化斑塊的范圍、提高斑塊不穩(wěn)定性及導(dǎo)致高凝狀態(tài)等PCI術(shù)后ISR的潛在發(fā)病機制相關(guān)。有研究表示，在DES植入后9個月，CRP水平升高增加了ISR的發(fā)生率[43]。在PCI過程中，無論是球囊擴張還是支架植入，不可避免地會造成動脈損傷，形成局部炎癥，多種炎癥因子可能參與了冠狀動脈支架置入部位新生血管內(nèi)膜組織反應(yīng)[44]。與此同時，也有研究表明術(shù)前CRP水平高的患者住院及隨訪期間全因死亡率增加，但對急性或亞急性及隨訪ISR無預(yù)測價值[45]。因此，這可能提示PCI術(shù)后CRP水平升高更可能與ISR的進(jìn)展相關(guān)。目前的證據(jù)顯示炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化過程的所有階段都起著重要作用。盡管他汀類藥物在調(diào)節(jié)脂代謝和穩(wěn)定斑塊的同時，還有多效抗炎作用，可能通過降低CRP水平改善預(yù)后，但PCI術(shù)后更多地表現(xiàn)為局部炎癥反應(yīng)，臨床中尚缺乏有效手段針對這種局部反應(yīng)，仍需進(jìn)一步相關(guān)實驗及臨床轉(zhuǎn)化。

4 小結(jié)與展望

ISR仍然是PCI支架植入術(shù)后的重要并發(fā)癥，對患者預(yù)后的影響至關(guān)重要。目前的研究已取得了階段性的成果，多種促進(jìn)ISR進(jìn)展的危險因素被發(fā)現(xiàn)。針對上述危險因素，患者的病變因素?zé)o法改變。而介入醫(yī)師通過掌握標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程并對其不斷改進(jìn)，降低了手術(shù)因素對ISR進(jìn)展的影響。因此，在PCI預(yù)后評估和ISR早期診斷中，患者因素成為了研究重點。糖尿病、脂代謝紊亂、高尿酸血癥等代謝紊亂狀態(tài)和炎癥應(yīng)激狀態(tài)與ISR進(jìn)展息息相關(guān)。隨著代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等新興技術(shù)的發(fā)展，氨基酸、脂肪酸等小分子代謝物和CRP等促炎癥蛋白的檢測變得更加便利和精確，對未來進(jìn)行ISR的早期無創(chuàng)檢測提供了新的方向，且提高了PCI術(shù)的療效。