馬寧，郝秀霞，邢俊鳳，郭靜霞

（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院計算機科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

分析方劑中的用藥配伍規(guī)律，對揭示中醫(yī)理論體系、樹立科學(xué)配伍標(biāo)準(zhǔn)、開發(fā)復(fù)方用藥等具有重要的作用。當(dāng)前常用的方劑用藥規(guī)律分析方法包括基于出現(xiàn)頻率的統(tǒng)計學(xué)方法、關(guān)聯(lián)規(guī)則方法和基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)聚類方法，但這些方法大部分主要依賴于一個或多個藥物組在方劑中出現(xiàn)的頻次進行分析，結(jié)果有一定的不足之處。第一，方劑中如甘草、大棗等藥物作為佐使藥經(jīng)常出現(xiàn)，因此頻率較高，在挖掘結(jié)果中經(jīng)常出現(xiàn)，但佐使藥對于某一病癥的作用相對較弱，這對結(jié)果分析造成了一定的干擾。第二，基于頻次的分析方法忽略了藥物內(nèi)在及其之間的脈絡(luò)關(guān)系，根據(jù)方劑學(xué)理論，藥物性味、歸經(jīng)、相互間七情合和關(guān)系以及方劑中君臣佐使作用在治療中都有著重要的影響，而基于頻次的分析方法鮮少將這些屬性和方法進行有效結(jié)合，發(fā)現(xiàn)過程相對膚淺和偏重表層。第三，關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果只局限于方劑內(nèi)部，無法向方劑外部延伸。

近年來，憑借良好的擴展性和內(nèi)在發(fā)掘機制，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法已成為用藥配伍規(guī)律分析的有效手段［1］。同時該方法也在持續(xù)改進，特別是在實際應(yīng)用角度，如周偉等［2］從藥物與病癥關(guān)系角度提出藥物效用度的概念，并進行組網(wǎng)和核心藥物配伍規(guī)律挖掘；梁力偉等［3］定義藥物節(jié)點影響力進行核心藥物社區(qū)的發(fā)現(xiàn)。這些改進使得復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法在應(yīng)用效果和針對性上有了很大的提升。此外，不斷有研究者嘗試將藥物的相關(guān)屬性與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合進行挖掘，旨在加強挖掘結(jié)果的內(nèi)涵和潛在關(guān)系。李茹等［4］以“性味”“歸經(jīng)”“功效”等屬性作為屬性節(jié)點并納入到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中進行用藥規(guī)律的挖掘；何菊等［5］將“性味”“歸經(jīng)”“功效”整合為屬性向量來設(shè)置屬性的相似度從而應(yīng)用到社團發(fā)現(xiàn)過程當(dāng)中。本文基于藥物的各類屬性特點，通過建立多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，將藥物的性味、歸經(jīng)、功效等部署在不同的維度空間，通過綜合計算不同維度空間中藥物相似關(guān)聯(lián)關(guān)系，進而實現(xiàn)藥物配伍規(guī)律的發(fā)掘。

1 方法

1.1 多維中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建

傳統(tǒng)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型是以實體為節(jié)點、實體間聯(lián)系為邊建立的二維拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，但在現(xiàn)實世界中很多網(wǎng)絡(luò)關(guān)系不僅局限在二維空間下，例如人際關(guān)系網(wǎng)絡(luò)在不同時間維度下是不一致的，交通運輸網(wǎng)絡(luò)在運輸方式上又可劃分為海運、空運和陸運等多個維度，多維度的出現(xiàn)對于最終計算結(jié)果有著重要的影響［6］。由于中醫(yī)用藥不僅在方劑內(nèi)部存在聯(lián)系，藥物之間在性味、歸經(jīng)、功效等方面也普遍存在共性和聯(lián)系，為有效獲取這些關(guān)系，加強中藥配伍規(guī)律的挖掘深度和潛在聯(lián)系，將傳統(tǒng)以藥物作為節(jié)點的中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型擴展到多維空間，以藥物間功效、性味、歸經(jīng)關(guān)系作為擴展維度空間，建立中醫(yī)方劑用藥多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型。見圖1。

1.1.1 建立藥物基空間

該空間以方劑中藥物作為節(jié)點，如果藥物在同一方劑中出現(xiàn)，則兩藥物之間建立連邊構(gòu)建“藥物”復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型（如圖1實心節(jié)點及連邊），將該網(wǎng)絡(luò)模型定義為基空間，因為其他維度空間中節(jié)點聯(lián)系需要依賴于該空間上的藥物節(jié)點，同時復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型社團發(fā)現(xiàn)的過程也是基于該網(wǎng)絡(luò)模型來實現(xiàn)。

由于方劑中部分藥物出現(xiàn)次數(shù)過低，對于結(jié)果證明的說服力不強，同時為了降低網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度，如果節(jié)點出現(xiàn)次數(shù)小于3 則刪除該節(jié)點及它與其他節(jié)點的連邊。此外，為體現(xiàn)方劑中核心藥物的重要性，使得結(jié)果圍繞核心藥物有效聚集，采用文獻［7］中對應(yīng)的思想，以方劑中藥物君臣佐使的作用，來區(qū)分藥物重要程度，即構(gòu)建方劑子網(wǎng)。以方劑中藥物作為節(jié)點，如果藥物為君臣藥，則與其他藥物均建立連邊，如果兩藥物為佐使藥，則節(jié)點之間不建立連邊。例如一首方劑中有4 味藥物，作用分別是君臣佐使，則其建立的方劑子網(wǎng)如圖2所示，可以明顯看出方劑中核心藥物（君臣藥）節(jié)點的度要大于非核心藥物（佐使藥）節(jié)點的度。

定義方劑中藥物數(shù)量為N，第i 味藥物的度為di，則該藥物的權(quán)重wi可如下定義：

藥物基空間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的核心度值可定義該藥物在所有出現(xiàn)的方劑子網(wǎng)中權(quán)重的和，如下公式所示：

1.1.2 建立“性味”“歸經(jīng)”“功效”等屬性維度空間

在構(gòu)建藥物屬性維度空間之前需要對“性味”“歸經(jīng)”“功效”等屬性進行規(guī)范和分類，這里采用文獻［8］對應(yīng)的方法進行標(biāo)準(zhǔn)化和分類過程。見表1～表3，“性味”屬性可按四氣五味分為溫、熱、寒、涼等21 類，“歸經(jīng)”屬性可分為肝、肺、心、脾等14 類，功效可在歸納整理的基礎(chǔ)上分為“止痛”“清熱”“祛風(fēng)”等255類。

表1 性味分類表

表2 歸經(jīng)分類表

表3 功效分類表

以“歸經(jīng)”維度空間建立過程為例，按照歸經(jīng)類別在該空間中建立歸經(jīng)節(jié)點（如圖1所示，左側(cè)平面代表“歸經(jīng)”維度空間，該平面上空心節(jié)點代表歸經(jīng)節(jié)點），屬性維度空間中節(jié)點之間不需要建立邊連接關(guān)系，因此在各屬性空間中均是以獨立節(jié)點的形式存在，“性味”“功效”空間的建立過程同理，這里不再詳細(xì)敘述。

1.1.3 建立基空間藥物節(jié)點與各屬性維度空間的關(guān)系

確定藥物與各維度空間中分類節(jié)點的歸屬聯(lián)系，如果存在歸屬關(guān)系，則建立連邊。以“歸經(jīng)”維度空間為例，將藥物與所屬歸經(jīng)節(jié)點之間建立空間外部連邊（如圖1所示淺色虛線），由于一種藥物可能有多個歸經(jīng)，因此藥物節(jié)點針對“歸經(jīng)”空間中節(jié)點的度值≥1。“性味”“功效”等維度空間也按照相同的規(guī)則建立空間聯(lián)系。通過該方法建立起來的多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型可利用節(jié)點與擴展空間所連接的相鄰節(jié)點數(shù)量來確定節(jié)點間的相近關(guān)系。

1.2 定義藥物節(jié)點相似度

藥物節(jié)點相似度即在多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中藥物節(jié)點對之間的相似程度，該相似度依賴于藥物在不同屬性維度之間的關(guān)聯(lián)性，以節(jié)點對之間在某一維度的相鄰節(jié)點為計算依據(jù)。在中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，每個藥物之間在“歸經(jīng)”“性味”“功效”等屬性方面有可能存在共同點，即兩個節(jié)點共同鄰居多，則相似度高，反之則低。采用Jaccard 相似度方法來計算節(jié)點之間的相似度，如公式（3）所示，其中u∩v代表維度空間k上與藥物節(jié)點u和v都相連的節(jié)點個數(shù)，u∪v代表維度空間k上與藥物節(jié)點u或v相連的節(jié)點個數(shù)和，由該公式可以得出若藥物u和v在某一屬性維度空間上分類完全相同，則相似度值達(dá)到最大值1，若完全不同則相似度值為0。

進而可定義多維網(wǎng)絡(luò)空間內(nèi)藥物節(jié)點相似度，這里采用文獻［9］中簡單疊加模型，即將所有一維網(wǎng)絡(luò)相似度進行簡單相加求和得到多維網(wǎng)絡(luò)節(jié)點相似度，其相似度模型如公式（4）所示，其中n代表屬性維度空間的個數(shù)。

1.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型社團發(fā)現(xiàn)方法

由于一種藥物有可能出現(xiàn)在多個組合結(jié)果當(dāng)中，因此采用重疊社團發(fā)現(xiàn)算法來挖掘中藥配伍規(guī)律，常用的重疊社團發(fā)現(xiàn)算法包括派系過濾算法、標(biāo)簽傳遞算法和最大適應(yīng)度算法等。本文選擇穩(wěn)定性相對較高，同時空間和時間占用率相對較低的最大適應(yīng)度算法FLM（fit local fitness）來進行社團發(fā)現(xiàn)。FLM 是一種貪心算法，以期望模塊度最大來完成社團的組合過程，根據(jù)中藥配伍的思想，藥物組合應(yīng)當(dāng)依賴于藥物之間的連接緊密度關(guān)系以及藥物在各屬性上的共性，這里定義社團局部密度函數(shù)如下：

|ε|表示社團C內(nèi)部連邊的個數(shù)，|C|表示社團C內(nèi)部節(jié)點個數(shù)，若C 當(dāng)中n個節(jié)點均兩兩相連，則ε 的值為n（n－1）/2，δ(C)將達(dá)到最大值1。

定義社團藥物屬性共性函數(shù)如下：

其中Sim(u，v)表示社團C當(dāng)中任意兩節(jié)點相似度值，如公式（4）定義。因此可定義如下的適應(yīng)度函數(shù)f(C)，其中對γ(C)取對數(shù)是為了抑制該值過快增長，導(dǎo)致權(quán)重過大。

定義在當(dāng)前社團加入新節(jié)點j后，適應(yīng)度函數(shù)的差值△f（C+j）如下，即加入新節(jié)點后適應(yīng)度函數(shù)與加入新節(jié)點之前適應(yīng)度函數(shù)的差值。

整個算法的具體計算過程見圖3。

圖3 整個算法的具體計算過程

2 結(jié)果

搜集《中藥方劑大辭典》中關(guān)于治療小兒脾疳的方劑用藥數(shù)據(jù)信息共計131 首，包含藥物151 種，對相關(guān)數(shù)據(jù)進行整理與規(guī)范，包括統(tǒng)一名稱，明確藥用、性味、歸經(jīng)、功效的分類，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建小兒脾疳方劑用藥的知識數(shù)據(jù)庫。

2.1 藥物屬性復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建

按照“1.1”項中根據(jù)藥物作用確定的治療小兒脾疳的方劑核心藥物度值≥15 的核心藥物共計24 個，見表4。

表4 小兒脾疳核心藥物信息表

建立“藥物”基空間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖，同時刪除小于2的邊及獨立的藥物節(jié)點，最終形成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型共包含96個藥物節(jié)點，758條邊，平均度值7.34。見圖4。

圖4 “藥物”基空間復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

其他維度空間的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以矩陣形式呈現(xiàn)和保存，其中每一行代表一種藥物，每一列代表一類歸經(jīng)，如果藥物i歸屬于歸經(jīng)j，則對應(yīng)矩陣中第i行第j列的值Cij=1，否則Cij=0。圖5為“歸經(jīng)”維度空間的矩陣存儲結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)絡(luò)空間中共包含藥物96個，歸經(jīng)13類，故對應(yīng)矩陣C性味為一個96×13 的關(guān)系矩陣，同理可建立“性味”“功效”的矩陣存儲結(jié)構(gòu)。

圖5 “歸經(jīng)”維度空間的矩陣存儲結(jié)構(gòu)圖

2.2 方法挖掘結(jié)果

基于本文構(gòu)建的方劑多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，利用Java 語言自編程實現(xiàn)本文提出的社團發(fā)現(xiàn)算法，圍繞表4確定的核心藥物節(jié)點產(chǎn)生的計算。見表5。

表5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團發(fā)現(xiàn)方法挖掘結(jié)果統(tǒng)計

3 討論

脾疳是嬰幼兒較常見的疾病，尤其是1～5 歲兒童最常見，多因喂養(yǎng)不合理、生病用藥過傷、蟲積為患等導(dǎo)致脾胃受損而引起。臨床表現(xiàn)為小兒面黃肌瘦、困倦懶言、食少納呆、挑食、食后腹脹、四肢無力、少氣自汗、大便時干時稀等癥狀，與西醫(yī)所謂小兒慢性營養(yǎng)不良癥相似［10］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病多因脾胃虛弱，乳食過度，積滯不消，蘊結(jié)生熱而致［11］。通過表4數(shù)據(jù)結(jié)果可知，黃連、使君子、木香、陳皮、胡黃連、蘆薈、神曲、檳榔等是出現(xiàn)頻率較高的藥物，其中黃連、胡黃連等清熱降燥，使君子、蘆薈等殺蟲療疳，神曲、山楂等消食化積，陳皮、木香等行氣化滯，通過表中數(shù)據(jù)可分析得出治療小兒脾疳的藥物以清熱降燥、消積理氣、消疳殺蟲藥為主，輔以補氣、消食、解毒等藥物。

通過表5的藥物組合可以看出，其結(jié)果是圍繞一味或多味核心藥物產(chǎn)生的聚類結(jié)果。例如｛黃連、神曲、麥芽、木香｝的組合，其中黃連清熱降燥，神曲消食健脾，搭配麥芽、木香可治脘腹脹痛、消化不良，此組合可見于《痘疹傳心錄》所載治療小兒疳疾的“六味肥兒丸”方中，亦可見于《楊氏家藏方》中治療小兒疳證的“祛疳消食丸”方中。又如｛木香、黃連、丁香、蕪荑｝的組合，其中木香行氣止痛、健脾消食，配黃連可祛積止痛，輔以丁香散寒止痛，蕪荑驅(qū)蟲療疳，此組合可見于《醫(yī)統(tǒng)》中用于治療小兒脾胃受疳、面黃腹脹、多睡的“捉疳丸”方中。上述研究成果說明了本研究成果的有效性和合理性。

4 小結(jié)

本研究利用方劑中藥物的作用及使用劑量設(shè)計了一種基于核心藥物度的方劑用藥規(guī)律挖掘方法，其計算結(jié)果圍繞君臣藥及劑量大的藥物產(chǎn)生了眾多新穎的藥物組合規(guī)律，雖然本法還存在諸多不足之處，例如缺乏與證候、性味、歸經(jīng)等的有效結(jié)合，但研究結(jié)果可以為總結(jié)用藥規(guī)律，指導(dǎo)中藥復(fù)方開發(fā)提供一定參考。本研究方法也可作為一種新的分析中醫(yī)用藥規(guī)律的工具和手段，為揭示配伍的科學(xué)內(nèi)涵和中醫(yī)臨床用藥特點提供有力的支撐。此外，本研究也有待進一步的完善，如證候、癥狀等信息也可作為藥物屬性維度納入多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型當(dāng)中進行構(gòu)建；前期君臣佐使、性味、歸經(jīng)、功效等數(shù)據(jù)的劃分需要較多的人工輔助處理，未來可建立對應(yīng)的數(shù)據(jù)字典，通過計算機自動完成識別與分類；多維復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)各維度空間中節(jié)點之間也可建立聯(lián)系等。