關(guān)健華，溫堅(jiān)坤，林啟謀，黃文俊

乳腺癌位居女性惡性腫瘤之首，嚴(yán)重危害女性身心健康。在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后，局部區(qū)域復(fù)發(fā)（local-regional recurrences，LRR）仍是伴隨乳腺癌患者終身的風(fēng)險(xiǎn)事件，發(fā)生率為10%～30%，其中LRR的發(fā)生會(huì)造成患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后［1，2］。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）發(fā)布的治療指南中強(qiáng)調(diào)，對(duì)于單純LRR的乳腺癌患者，治愈是其治療目標(biāo)［3］。因此，以最大程度優(yōu)化治療原則，有效地控制局部疾病，盡可能地減少或延遲再次復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對(duì)提高乳腺癌患者的整體預(yù)后有積極作用［4］。

間質(zhì)化療，即是將抗癌藥物制備成緩釋劑型局部植入，從而達(dá)到局部持久化療，還可避免全身不良反應(yīng)。植入緩釋化療能夠延長(zhǎng)藥物在腫瘤局部的作用時(shí)間，提高腫瘤局部的藥物濃度，從而提高腫瘤化療的效果［5］。其中，緩釋氟尿嘧啶（5-FU）植入劑是中國(guó)首創(chuàng)的長(zhǎng)效緩釋型植入劑，是由5-FU與具有緩釋作用的醫(yī)用輔料制成，是長(zhǎng)效緩釋抗腫瘤制劑。前期研究指出，乳腺癌改良根治術(shù)中植入緩釋5-FU是安全有效的［6］。

對(duì)于單純LRR的患者，手術(shù)徹底切除病灶和術(shù)后放療協(xié)同處理，消滅殘存的癌細(xì)胞是減少再?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的主要手段［4］，而緩釋5-FU間質(zhì)化療可以達(dá)到局部持久化療，提高治療效果的同時(shí)，又可避免全身不良反應(yīng)［6］。本研究旨在選擇可手術(shù)的乳腺癌術(shù)后LRR患者，根據(jù)國(guó)內(nèi)外治療推薦，給予手術(shù)切除病灶的同時(shí)，聯(lián)合植入緩釋5-FU，術(shù)后再按要求增加放射治療，對(duì)比單純接受放射治療的LRR患者，探索手術(shù)切除聯(lián)合植入緩釋5-FU在LRR乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧 性 分析2010年1月1日 至2019年12月31日期間江門市中心醫(yī)院甲乳外科收治的726例乳腺癌患者。入組條件：乳腺癌根治術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)（指同側(cè)胸壁、鎖骨上下區(qū)或腋窩淋巴結(jié)，一處或多處復(fù)發(fā)）；完善全身檢查，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。共篩選入組患者27例，部分患者初治資料缺失。其中，7例患者僅腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，11例僅鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，7例僅有胸壁復(fù)發(fā)，僅2例為同時(shí)出現(xiàn)胸壁和鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。其中，有13例患者接受手術(shù)治療，復(fù)發(fā)病灶R0切除或行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，并于術(shù)中植入緩釋型5-FU（安徽中人科技有限責(zé)任公司），術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，并于術(shù)后接受鞏固放療；14例患者拒絕手術(shù)治療，僅進(jìn)行放射治療。所有患者均接受鞏固化療及內(nèi)分泌治療等，治療方法存在交叉。

1.2 隨訪記錄

采用住院檢查、門診復(fù)查或電話回訪等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)間為確診為乳腺癌局部復(fù)發(fā)時(shí)間開始，至死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間截止。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

收集入組患者LRR類型、復(fù)發(fā)病灶免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果（非手術(shù)患者通過(guò)粗針穿刺獲得標(biāo)本），以及最終結(jié)局?；颊叩腖RR類型與復(fù)發(fā)年齡、IHC結(jié)果等無(wú)明顯相關(guān)。在以治療方法為主要分組進(jìn)行分析時(shí)（表1），未發(fā)現(xiàn)其與復(fù)發(fā)年齡、LRR類型、IHC結(jié)果等相關(guān)。

表1 一般資料比較

2.2 隨訪結(jié)果分析

中位復(fù)發(fā)年齡為45歲（31～69歲），入組患者內(nèi)有18例（66.7%）再次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，中位局部無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（LRPFS）為24個(gè)月（95%CI：18.5～29.5個(gè)月）；死亡患者9例（33.3%），中位生存時(shí)間（OS）為50個(gè)月（95%CI：34.7～65.3個(gè)月）。按手術(shù)組及非手術(shù)組分析，具體分布見表2，其中，手術(shù)組中位LRPFS為28個(gè)月（95%CI：23.1～32.9），對(duì)比非手術(shù)組患者為16個(gè)月（95%CI：10.8～21.2個(gè)月）；手術(shù)組中位OS為43個(gè)月（95%CI：35.4～50.6），非手術(shù)組為50個(gè)月（95%CI：14.4～85.6）；使用Kaplan-Meier法進(jìn)行LRPFS與OS曲線的繪制（圖1），并使用log-rank法檢驗(yàn)其差異性。13例（48.1%）接受手術(shù)+5-FU植入治療的患者，其中位LRPFS優(yōu)于未接受手術(shù)的14例（51.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.38，P=0.012），接受手術(shù)治療并于術(shù)中植入緩釋型5-FU能顯著降低二次局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。是否接受手術(shù)治療并未改善整體預(yù)后，兩組患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.031，P=0.860）。

表2 隨訪結(jié)果

3 討論

局部區(qū)域復(fù)發(fā)（LRR），定義上包括保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)（IBTR），以及同側(cè)胸壁、腋窩及鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，是乳腺癌治療失敗的常見原因，據(jù)國(guó)外研究的數(shù)據(jù)報(bào)道［7］，約占所有復(fù)發(fā)事件的10%～20%。由于本中心乳腺癌保乳手術(shù)開展時(shí)間短，故沒有納入保乳手術(shù)患者進(jìn)行分析研究。本研究中，腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、胸壁復(fù)發(fā)、鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的比例為25.9%、33.3%、48.1%。對(duì)比NSABP-B32的研究結(jié)果，ALN陰性行SLNB患者的10年ALN復(fù)發(fā)率僅為0.5%［8］，且ALN清掃術(shù)后的ALN復(fù)發(fā)患者，其臨床發(fā)生率同樣較低；而本研究中，單純腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者比例高，分析其原因?yàn)楸局行脑缙陂_展前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)存在檢出率及病理學(xué)上的低估。

根據(jù)不同術(shù)后病理分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，約有5%～30%的乳腺癌患者在接受手術(shù)治療后會(huì)出現(xiàn)胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其中約2/3的患者表現(xiàn)為孤立性復(fù)發(fā)［9］。Hsi等研究發(fā)現(xiàn)，在單純胸壁復(fù)發(fā)的患者中存在潛在可治愈的亞群，所以對(duì)初次復(fù)發(fā)患者進(jìn)行全面的評(píng)估非常關(guān)鍵［10］。LRR的治療目的在于一方面有效地提高局部疾病控制率，另一方面盡可能地減少或延遲后續(xù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此，積極合理的局部治療是重要的治療原則，包括盡可能的手術(shù)切除和放射治療。但對(duì)于LRR患者是否首選手術(shù)治療，目前意見尚不統(tǒng)一。相關(guān)研究顯示，約45%的LRR乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［11］。Cowen等［12］的研究指出，發(fā)生LRR的乳腺癌患者，其發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比未出現(xiàn)LRR的要高2.5～4.4倍，更有Pisansky等認(rèn)為，局部區(qū)域復(fù)發(fā)就是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的標(biāo)志［13］。因此，良好的局部病灶控制可以延長(zhǎng)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間，存在提高總生存率的可能。本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療并于術(shù)中植入緩釋型5-FU的患者可明顯延長(zhǎng)局部無(wú)進(jìn)展時(shí)間（χ2=6.38，P=0.012），降低二次LRR風(fēng)險(xiǎn)，中位LRPFS為28個(gè)月，優(yōu)于單純接受放射治療的患者。王岳等研究報(bào)告指出，乳腺癌術(shù)后LRR患者行R0切除術(shù)后再次放療，局部控制率可獲得明顯提高，與本研究結(jié)果一致［14］。曾有國(guó)內(nèi)研究分析替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療乳腺癌LRR，可顯著提高緩解率，指出替吉奧該類氟尿嘧啶衍生物存在增強(qiáng)放療臨床效果的可能［15］。本中心早期曾進(jìn)行使用植入緩釋型5-FU在早期乳腺癌患者中進(jìn)行間質(zhì)化療的研究，證實(shí)其安全性及有效性，在維持局部化療、提高治療效果的同時(shí)，極少出現(xiàn)不良反應(yīng)［6］。本研究結(jié)果提示植入緩釋型5-FU可提高乳腺癌LRR患者的局部病灶的控制效果，延長(zhǎng)局部無(wú)進(jìn)展生存期，為該類患者提供潛在治愈可能。

既往美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）曾有隨訪研究指出，乳腺癌LRR后是否接受放療對(duì)患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期和局部復(fù)發(fā)后總生存期沒有顯著性差別，提示單純地提高局部控制率，不一定能改善總生存情況［16］。對(duì)比本研究隨訪結(jié)局，是否接受手術(shù)治療并未改善預(yù)后，兩組患者OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.031，P=0.860），與NSABP研究結(jié)果一致。但在CALOR研究中，探索局部治療基礎(chǔ)上聯(lián)合姑息化療的價(jià)值，其多因素分析發(fā)現(xiàn)無(wú)病間期和有無(wú)全身化療是影響DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，第一次證實(shí)在積極局部治療基礎(chǔ)上增加化療可以提高DFS甚至OS［17］。因此，合理的局部治療與全身治療結(jié)合，可以有效地提高無(wú)病生存間期，降低后續(xù)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并提高生存率。

綜上所述，針對(duì)乳腺癌術(shù)后LRR，在R0切除病灶的同時(shí)植入緩釋型5-FU，輔以鞏固放療，可有效提高局部病灶的控制效果，改善生活質(zhì)量。本研究尚存在不足：首先，本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)收集不完善，大部分患者缺乏初治資料；其次，后續(xù)全身治療方案及放療記錄等分析不完善，混雜因素多。為取得進(jìn)一步共識(shí)，仍需進(jìn)行更多大規(guī)模、多中心的隨機(jī)分組研究。