孫雪榮 崔凱潔 孫佰秀 徐莉莉

[摘要]?目的 分析新生兒無乳鏈球菌（GBS）化膿性腦膜炎的臨床特征、藥敏試驗(yàn)特點(diǎn)以及治療轉(zhuǎn)歸情況，為其早期診斷和科學(xué)治療提供理論依據(jù)。方法 對(duì)2014年7月—2019年7月青島市婦女兒童醫(yī)院收治的30例新生兒GBS化膿性腦膜炎的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 30例病兒主要臨床表現(xiàn)為反應(yīng)差、發(fā)熱和氣促，18例出現(xiàn)驚厥（其中1例死亡，4例放棄治療，其余出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥）。C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平均增高;血和（或）腦脊液培養(yǎng)出GBS共49株，均對(duì)青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素和利奈唑胺100%敏感。頭顱MRI或CT檢查21例異常，其中合并顱內(nèi)出血6例，室管膜炎4例，硬膜下積液4例，腦積水3例。平均抗菌藥物治療時(shí)間為（42±15）d;獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南21例，萬古霉素聯(lián)合頭孢菌素類7例，美羅培南聯(lián)合頭孢菌素類2例。經(jīng)治療，治愈17例，好轉(zhuǎn)5例。結(jié)論 GBS腦膜炎是新生兒期較嚴(yán)重的感染性疾病，療程長，易出現(xiàn)并發(fā)癥，疾病早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)師可結(jié)合炎癥血清學(xué)指標(biāo)（CRP和PCT）的檢測(cè)進(jìn)行早期識(shí)別，避免漏診和誤診。在抗菌藥物使用前及時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果足量和聯(lián)合使用強(qiáng)效抗生素對(duì)該病病兒非常重要。

[關(guān)鍵詞]?腦膜炎，細(xì)菌性;嬰兒，新生;無乳鏈球菌;疾病特征;微生物敏感性試驗(yàn)

[中圖分類號(hào)]?R722.13

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號(hào)]?2096-5532（2021）04-0586-03

無乳鏈球菌亦稱B族鏈球菌（GBS），常定植于成年女性生殖道，5%～35%的孕婦陰道可檢出GBS，且無任何臨床癥狀[1]。新生兒GBS感染可引起敗血癥、腦膜炎和肺炎等，感染途徑包括早發(fā)型的母嬰垂直傳播以及晚發(fā)型的母親和嬰兒之間的密切接觸傳播。近年來，我國新生兒GBS感染引起的敗血癥和化膿性腦膜炎發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)，新生兒感染患病率高[2]。感染早期癥狀無特異性，易誤診或漏診，且并發(fā)癥多，預(yù)后差。本研究分析總結(jié)了我院收治的新生兒GBS化膿性腦膜炎的臨床特征、藥敏試驗(yàn)特點(diǎn)以及治療轉(zhuǎn)歸情況等，旨在為我國新生兒GBS感染的臨床診治提供理論依據(jù)。

1?臨床資料

1.1?研究對(duì)象

本研究選取2014年7月—2019年7月青島市婦女兒童醫(yī)院NICU收治的30例GBS感染的新生兒為研究對(duì)象，均通過微生物病原學(xué)培養(yǎng)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版的化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，病兒具備感染和化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。在此基礎(chǔ)上，血培養(yǎng)和（或）腦脊液培養(yǎng)培養(yǎng)出GBS者診斷為GBS化膿性腦膜炎。生后1周內(nèi)發(fā)病為早發(fā)型，1周后發(fā)病為晚發(fā)型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天畸形者;②合并巨細(xì)胞病毒、梅毒和真菌感染者;③先天性免疫缺陷者。

1.2?一般情況及臨床表現(xiàn)

本組30例病兒，男性20例，女性10例;胎齡為37+6～41+2周，中位數(shù)為39+1周;出生體質(zhì)量為2 250～4 400 g;剖宮產(chǎn)10例，經(jīng)陰分娩20例;早發(fā)型12例（11例為順產(chǎn)），晚發(fā)型18例（9例為剖宮產(chǎn)）;發(fā)病年齡為1 h～28 d;喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)16例，混合喂養(yǎng)9例，配方奶喂養(yǎng)4例，另有1例未開奶。入院時(shí)主要臨床表現(xiàn)為反應(yīng)差及體溫異常，具體表現(xiàn)為反應(yīng)差27例，發(fā)熱26例，氣促17例，吃奶差14例，呻吟13例，煩躁易激惹11例，嗜睡11例，發(fā)紺9例，前囟飽滿19例，驚厥18例，肌張力高或低下15例，腹脹10例，三凹征陽性6例。

1.3?實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.3.1?血常規(guī)及腦脊液檢查?血常規(guī)白細(xì)胞降低10例（（1.00～2.94）×109/L），升高10例（（16.30～36.80）×109/L），正常10例;血小板降低9例（（24～81）×109/L），增高11例（（391～1 037）×109/L），正常10例;C-反應(yīng)蛋白（CRP）全部增高，平均水平為（9.53～175.36）mg/L，有2例>192.00 mg/L;降鈣素原（PCT）除6例未查外均增高，平均水平為（1.94～74.22）μg/L，有5例>100 μg/L。腦脊液檢查白細(xì)胞均增高，<1 000×106/L者16例，（1 000～5 000）×106/L者9例，>5 000×106/L者5例;葡萄糖含量降低28例，其中<0.50 mmol/L者10例，0.50～2.54 mmol/L者18例;蛋白含量均增高，平均水平為（92.20～420.00）mg/L。

1.3.2?GBS培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)?30例病兒均進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)和血培養(yǎng)，腦脊液培養(yǎng)21株陽性，血培養(yǎng)28株陽性，共分離49株GBS。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，49株GBS對(duì)青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素、利奈唑胺100%敏感，對(duì)莫西沙星、左氧氟沙星、紅霉素、環(huán)丙沙星、克林霉素等耐藥率均超過70%。

1.3.3?影像學(xué)和腦電圖檢查?25例行顱腦MRI和（或）CT檢查，有21例異常，其中合并顱內(nèi)出血6例，室管膜炎4例，硬膜下積液4例，腦積水3例。10例行腦電圖檢查，6例異常，其中3例重度異常。

1.4?治療與轉(zhuǎn)歸

本組30例病兒經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物，初始選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例。13例因病情進(jìn)展迅速，在初始頭孢菌素應(yīng)用24～48 h藥敏試驗(yàn)結(jié)果尚未回報(bào)前即更換為美羅培南。獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南21例，萬古霉素聯(lián)合頭孢菌素類7例，美羅培南聯(lián)合頭孢菌素類2例?？咕幬锸褂脮r(shí)間1～68 d，使用時(shí)間不足1周者有6例死亡或放棄治療，余者使用時(shí)間21～68 d，平均（42±15）d。經(jīng)治療，治愈17例，好轉(zhuǎn)5例，死亡1例，另有6例放棄治療，1例轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)療單位。病程中出現(xiàn)驚厥的18例病兒中，1例死亡，4例放棄治療，余者出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥（包括腦積水4例，腦室管膜炎4例，硬膜下積液、積膿3例，腦軟化2例）。

2?討?論

GBS是一種需氧革蘭陽性鏈球菌，其主要毒力因素包括菌毛樣結(jié)構(gòu)、表面蛋白和莢膜多糖。菌毛樣結(jié)構(gòu)可能與細(xì)菌定植于上皮細(xì)胞有關(guān)。表面蛋白具有促進(jìn)細(xì)菌與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合的作用，有文獻(xiàn)指出表面蛋白與GBS引起新生兒的早發(fā)型感染有密切關(guān)系[4]。莢膜多糖能幫助GBS抵抗宿主吞噬細(xì)胞的吞噬作用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同至今已發(fā)現(xiàn)10種血清分型（Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ～Ⅸ）。新生兒GBS感染主要由血清型Ⅲ型所致[5]，Ⅲ型GBS對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、絨毛膜和新生兒肺臟等有很強(qiáng)的黏附能力，難以清除，導(dǎo)致感染嚴(yán)重。正常情況下GBS是一種定植于人體下消化道及泌尿生殖道的條件致病菌，孕婦的GBS定植率及發(fā)病率要高于其他群體，是引起新生兒期化膿性腦膜炎的主要病原之一[6]。

新生兒GBS感染分為早發(fā)型感染和晚發(fā)型感染，早發(fā)型（于出生1周以內(nèi)發(fā)?。┎?，多在48 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，感染途徑多為母嬰垂直傳播。本研究中，12例為早發(fā)型，其中11例順產(chǎn)，很有可能與母親分娩過程中經(jīng)產(chǎn)道感染有關(guān)。晚發(fā)型（在出生1周以后發(fā)?。┎?，感染途徑多為水平傳播，癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱。本研究18例為晚發(fā)型，其中14例為母乳喂養(yǎng)，4例為混合喂養(yǎng)，考慮GBS感染與母嬰密切接觸有關(guān)。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，本組30例病兒的CRP均升高，PCT除6例未查外均升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高10例、減低10例，血小板計(jì)數(shù)異常20例。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低或極高是GBS腦膜炎的一大特點(diǎn)[7]。本研究中血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、正常、降低者各10例，與常見細(xì)菌感染后白細(xì)胞增高不同。因此，對(duì)于就診的新生兒檢測(cè)血白細(xì)胞不增高者應(yīng)引起警惕，避免漏診或誤診。相較于血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP和PCT的升高可能更有意義，二者是識(shí)別新生兒存在感染的重要指標(biāo)。本文腦脊液檢查白細(xì)胞30例均增高，蛋白含量也均升高，糖含量28例降低，有2例初診時(shí)分別為5.24和2.58 mmol/L，3 d后復(fù)查分別降至2.43和1.95 mmol/L?？梢妼?duì)于疑診化膿性腦膜炎的新生兒應(yīng)及早行腰穿檢查，但在起病初期，腦脊液可出現(xiàn)一過性正常，臨床實(shí)踐中應(yīng)參照腰穿時(shí)的病程對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理分析，必要時(shí)需及時(shí)復(fù)查，以避免誤診或漏診。

對(duì)本組分離得到的49株GBS進(jìn)行藥敏分析結(jié)果表明，GBS的耐藥現(xiàn)象并不嚴(yán)重，對(duì)臨床常用的幾種抗菌藥物如青霉素、氨芐西林、頭孢噻肟、萬古霉素、利奈唑胺均100%敏感，但對(duì)紅霉素、克林霉素的耐藥率均達(dá)到了75%以上。喹諾酮類雖具有優(yōu)良的組織和細(xì)胞滲透能力，并且具有快速殺菌能力，但耐藥率也達(dá)到了70%以上，且對(duì)兒童關(guān)節(jié)及軟骨發(fā)育存在不良影響，故極少應(yīng)用于該病新生兒。本研究中GBS腦膜炎病兒初始即選用青霉素類或頭孢菌素類抗生素23例，美羅培南7例，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南21例，萬古霉素聯(lián)合頭孢菌素類7例，美羅培南聯(lián)合頭孢菌素類2例。除外死亡和放棄治療者，抗菌藥物使用時(shí)間為21～68 d，平均（42±15）d。根據(jù)本組病兒臨床治療的療程和抗生素的使用時(shí)間可以看出，GBS腦膜炎病兒雖然體外藥敏試驗(yàn)對(duì)多種抗生素敏感，但臨床治療困難，療程長且單一抗生素治療效果差，這可能與GBS細(xì)菌本身的毒力有關(guān)。

既往多項(xiàng)研究表明，新生兒化膿性腦膜炎病程中發(fā)生驚厥，常提示預(yù)后不佳[8]。本研究中有18例病兒病程中出現(xiàn)驚厥，其中1例死亡，4例放棄治療，其余出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥。有研究表明，化膿性腦膜炎可導(dǎo)致缺血低氧以及炎性遞質(zhì)的釋放等，破壞腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活動(dòng)的平衡，使新生兒期腦內(nèi)抑制性受體和神經(jīng)遞質(zhì)相對(duì)不足，神經(jīng)細(xì)胞和突觸的興奮性增高，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性和抑制性活動(dòng)相對(duì)不平衡，從而導(dǎo)致驚厥發(fā)生[9]。因此，對(duì)于并發(fā)驚厥的病兒應(yīng)引起重視。

綜上所述，新生兒GBS腦膜炎對(duì)新生兒的危害極大，其早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，CRP和PCT的升高應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，早期的實(shí)驗(yàn)室檢查特別是血、腦脊液培養(yǎng)是確診的關(guān)鍵，一旦確診感染，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)足量并聯(lián)合使用抗菌藥物可以有效治療并改善預(yù)后。

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（本文編輯?馬偉平）