梁寶恩

（廣東省江門市臺山市人民醫(yī)院兒科 臺山 529200）

特發(fā)性矮小癥是較為少見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一[1]。目前該病病因尚未明確，是兒童生長遲緩中最為常見的類型，患兒身高低于同性別、同年齡兒童約2 個標準差，生長速率緩慢，但其出生體質(zhì)量及身長均在正常范圍內(nèi)，且無明顯生長激素（GH）缺乏、內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝性疾病、營養(yǎng)不良及其他慢性疾病導(dǎo)致的生長遲緩[2～3]。特發(fā)性矮小癥發(fā)病主要與父母身高、嬰幼兒期營養(yǎng)不良影響兒童高峰期生長速度、性發(fā)育過早造成生長期縮短、體質(zhì)性青春延遲等因素相關(guān)[4]。血清維生素D 作為類固醇類衍生物，具有抗佝僂病作用，在體內(nèi)通過促進鈣的吸收進而調(diào)節(jié)生理功能，維持骨骼正常生長發(fā)育，在人體內(nèi)主要存在形式為25- 羥維生素D3[25（OH）D3][5]。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是一類多功能細胞增殖調(diào)控因子，在細胞的增殖及分化、個體的生長發(fā)育中具有重要促進作用[6]?；诖?，本研究探討血清25（OH）D3、IGF-1 在學(xué)齡期兒童特發(fā)性矮小癥早期診斷中的價值?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2019 年1 月～2020 年12 月收治的特發(fā)性矮小癥患兒68 例作為ISS 組，另同比例選擇同期健康體檢兒童作為健康組。入選標準：（1）ISS 組患兒符合特發(fā)性矮小癥相關(guān)診斷標準[7]；（2）染色體檢查未見明顯異常；（3）兒童監(jiān)護人對本研究知情，同意參與并簽署知情同意書；（4）兒童年齡≥6 歲。排除標準：（1） 合并營養(yǎng)不良患兒；（2）存在肥胖、超重或心臟病患兒；（3）合并慢性肝、腎功能障礙患兒。研究組男37 例，女31 例；年齡6～12 歲，平均（8.84±1.52）歲。健康組男38 例，女30 例；年齡7～12 歲，平均（8.60±1.44）歲。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（P＞0.05）。

1.2 檢測方法

1.2.1 血清25（OH）D3 測定與GH 激發(fā)試驗兩組受試兒童均于清晨抽取空腹靜脈血2 ml，采用江蘇迅迪儀器科技有限公司TG 12X 離心機進行血清分離，使用酶聯(lián)免疫吸附法進行樣本檢測，采用上海仁捷生物科技有限公司25（OH）D3檢測試劑盒進行樣本含量測定。后采用精氨酸與左旋多巴進行GH 激發(fā)試驗，以0.5 g/kg 為標準將25%精氨酸混入生理鹽水稀釋為10%精氨酸靜脈滴注，在30 min 內(nèi)滴注完畢，在滴注前與滴注后30 min、60 min、90 min、120 min 時靜脈采血，經(jīng)過離心分離出血清，測定GH 水平。左旋多巴以10 mg/kg 為標準口服用藥，用藥前與用藥后30 min、60 min、90 min、120 min 時靜脈采血，經(jīng)過離心分離出血清，測定GH 水平。

1.2.2 IGF-1 水平測定與生成試驗兩組受試兒童均于清晨抽取空腹靜脈血2 ml，采用江蘇迅迪儀器科技有限公司TG 12X 離心機進行血清分離，采用上海仁捷生物科技有限公司IGF-1 試劑盒酶聯(lián)免疫吸附法檢測IGF-1 水平。在GH 激發(fā)試驗后進行IGF-1 生成試驗，在每晚睡前給予ISS 組患兒皮下注射用重組人生長激素（國藥準字S19990021）0.3 IU/（kg·d），連續(xù)注射4 d，第5 天清晨對ISS 組抽取空腹靜脈血，經(jīng)過離心分離出血清并測定IGF-1 水平。

1.2.3 體格發(fā)育指標測定對兩組兒童的身高、體質(zhì)量進行測定，計算出身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），同時于清晨抽取空腹靜脈血進行離心分離出血清，使用放射免疫分析法測定骨鈣素（Ost）水平。

1.3 觀察指標比較兩組血清25（OH）D3、IGF-1、身高、體質(zhì)量、BMI、Ost 水平，及IGF-1 生成試驗前后IGF-1 水平，對ISS 兒童血清25（OH）D3、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標的關(guān)系進行Pearson 相關(guān)性分析，并對兩者診斷ISS 的價值進行受試者工作特征曲線（ROC）分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS22.0 軟件。計數(shù)資料用（±s）表示，采用t檢驗；對ISS 組患兒血清25（OH）D3、IGF-1 水平與ISS 的關(guān)系進行Pearson 相關(guān)性分析，并繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析兩者對ISS 的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清25 （OH）D3水平及體格發(fā)育指標比較ISS 組患兒血清25（OH）D3水平、身高、體質(zhì)量、BMI 及Ost 水平均低于健康組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清25（OH）D3 水平及體格發(fā)育指標比較（ ±s）

表1 兩組血清25（OH）D3 水平及體格發(fā)育指標比較（ ±s）

Ost（ng/ml）ISS 組健康組組別 n 25（OH）D3（μg/L）身高（cm）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）68 68 tP 21.15±5.44 28.87±6.80 7.310＜0.001 125.58±12.64 136.41±11.58 5.210＜0.001 24.84±5.54 30.94±5.11 6.674＜0.001 15.83±1.53 16.62±1.48 3.060 0.003 17.38±1.64 24.26±2.51 18.922＜0.001

2.2 兩組IGF-1 生成試驗前后IGF-1 水平比較經(jīng)過GH 激發(fā)試驗，測定出每位兒童GH 水平達到峰值，確定其GH 儲備功能正常。IGF-1 生成試驗前，ISS 組患兒的IGF-1 水平顯著低于健康組兒童（P＜0.05）；IGF-1 生成試驗后，兩組IGF-1 水平比較，無顯著性差異（P＞0.05）。經(jīng)過IGF-1 生成試驗，IGF-1 上升到正常值，說明ISS 患兒對生長激素敏感。見表2。

表2 兩組IGF-1 生成試驗前后IGF-1 水平比較（ng/ml， ±s）

表2 兩組IGF-1 生成試驗前后IGF-1 水平比較（ng/ml， ±s）

注：與本組IGF-1 生成試驗前比較，*P＜0.05。

組別 n 生成試驗前 生成試驗后ISS 組健康組68 68 tP 246.07±35.45 302.43±82.34 5.184＜0.001 324.21±71.8*302.43±82.34 1.644 0.103

2.3 兩組血清25（OH）D3、IGF-1 水平診斷ISS 的ROC曲線分析ROC 曲線結(jié)果顯示血清25（OH）D3截斷值為25.18 μg/L 時，診斷ISS 患兒曲線下面積（AUC）為0.834，敏感性82.76%，特異性80.65%；IGF-1 截斷值為275.03 ng/ml 時，診斷ISS 患兒AUC 為0.927，敏感性89.66%，特異性83.87%。見表3、圖1。

表3 血清25（OH）D3、IGF-1 水平診斷ISS 兒童的效能

圖1 血清25（OH）D3 及ISS 水平診斷ISS 的ROC 曲線分析

2.4 血清25（OH）D3、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標的相關(guān)性分析相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，ISS 兒童25（OH）D3、IGF-1 水平與身高、體質(zhì)量及Ost 呈正相關(guān)（P＜0.05），與BMI 無相關(guān)性（P＞0.05）。見表4。

表4 血清25（OH）D3、IGF-1 與體格發(fā)育指標相關(guān)性分析

3 討論

特發(fā)性矮小癥是一種特殊的生長發(fā)育疾病，患兒無全身性、內(nèi)分泌、營養(yǎng)性疾病或染色體異常等，且其出生體質(zhì)量與GH 水平正常。早期發(fā)現(xiàn)并及時治療對改善患兒臨床癥狀尤為重要，錯過生長發(fā)育期將導(dǎo)致患兒生長緩慢，嚴重影響其日后正常社會交流[8]。

本研究對ISS 患兒、健康兒童血清25（OH）D3、IGF-1 及體格發(fā)育指標進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISS 組患兒血清25（OH）D3、IGF-1 水平較健康組更低，身高、體質(zhì)量、BMI 及Ost 水平也較健康組更低，這與張小芳等[9]的研究結(jié)果相一致。分析原因，血清維生素D 能誘導(dǎo)機體內(nèi)產(chǎn)生鈣結(jié)合蛋白，增強腸黏膜對鈣離子的通透性，促進鈣在腸道內(nèi)的吸收。血清25（OH）D3是維生素D 在機體中的主要表現(xiàn)形式，可作為評估維生素D 表達水平的重要指標[10]。25（OH）D3在機體中通過日光照射產(chǎn)生，可通過促進機體對鈣的吸收來維持正常鈣環(huán)境，因此對兒童發(fā)育成長過程起著重要作用[11]。25（OH）D3水平低使機體對鈣的吸收率降低，骨骼的發(fā)育與代謝受到影響，因此Ost 水平降低，致使發(fā)育不良。有研究表明，下丘腦-GH/IGF-1軸是人體內(nèi)的分泌代謝軸，對兒童骨骼的生長發(fā)育起到調(diào)控作用[12]。ISS 的發(fā)病機制與下丘腦-GH/IGF-1軸功能出現(xiàn)異常有關(guān)。GH 通過與GH 受體結(jié)合，經(jīng)IGF-1 傳導(dǎo)促進體外培養(yǎng)的多種胰島素樣生長因子增殖，促進蛋白質(zhì)與脫氧核糖核酸（DNA）的形成[13]。人體內(nèi)多種組織器官均能分泌產(chǎn)生IGF-1，IGF-1 及其受體表達在正常生長發(fā)育中都是不可缺少的，在ISS 患兒體內(nèi)由于GH 結(jié)合出現(xiàn)障礙而出現(xiàn)GH 水平不變但IGF-1 表達水平較低的現(xiàn)象，同時IGF-1對GH 負反饋調(diào)節(jié)抑制作用減弱，導(dǎo)致體內(nèi)循環(huán)GH 表達水平較高[14]。

另外本研究還發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D3、IGF-1 水平對特發(fā)性矮小癥患兒診斷有較高的敏感性、特異性，其與兒童的身高、體質(zhì)量及Ost 水平呈正相關(guān)，說明血清25（OH）D3、IGF-1 與兒童的體格發(fā)育有關(guān)，如血清25（OH）D3、IGF-1 含量不足，可能會導(dǎo)致兒童的身高發(fā)育不良，體質(zhì)量不達標，BMI 偏瘦，從而影響到Ost 的分泌。經(jīng)過IGF-1 生成試驗后的患兒IGF-1達到正常水平，說明患兒對外源性GH 有較高的敏感度，因此在后續(xù)進行生長激素治療時會取得很好的療效，對ISS 患兒的后續(xù)治療方案有很好的預(yù)測價值。由此可看出適當補充維生素D 可提高兒童體內(nèi)血清25（OH）D3水平，采用GH 治療會提高兒童體內(nèi)IGF-1 水平，對其生長發(fā)育有較好的促進作用。綜上所述，血清25（OH）D3及IGF-1 與學(xué)齡期兒童特發(fā)性矮小癥發(fā)生有關(guān)，可為特發(fā)性矮小癥臨床診斷提供依據(jù)。