張晨君 邱建平 楊曉英 徐振興 陸紀(jì)德

200135 上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院心內(nèi)科

流行病學(xué)研究表明，心臟性猝死是世界上死亡的主要原因之一。在這些病例中，絕大多數(shù)有器質(zhì)性心臟病，以冠心病最多。在其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制中，心律失常相關(guān)猝死中約80%是快速性心律失常引起的，嚴(yán)重的室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)事件常是冠狀動(dòng)脈血管事件、心肌損傷、心肌代謝異常和自主神經(jīng)張力改變等因素相互作用的結(jié)果[1]。左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)減低已被證明是心血管死亡率增加和心原性猝死的標(biāo)志[2-3]。有心肌梗死和LVEF明顯降低(<35%)及左束支阻滯(left bundle branch block，LBBB)病史的患者應(yīng)采用心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy pacing/defibrillation，CRT-P/D)進(jìn)行保護(hù)，2019年ESC及ACC/AHA心力衰竭指南均提高了心力衰竭患者CRT/CRT-D的推薦級(jí)別，但CRT后VA的發(fā)生仍是治療中需要關(guān)注的問題。因此，我們的研究目的是分析CRT應(yīng)答率與VA的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性研究。納入2014—2017年期間51例符合CRT指征并住院行CRT起搏器植入及完成隨訪的心力衰竭患者，其中8例患者植入CRT-D。這些患者均符合現(xiàn)行CRT-P/D實(shí)踐指南，具有Ⅰ類適應(yīng)證。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)于優(yōu)化藥物治療后，仍有癥狀的慢性心力衰竭患者；(2)完全性LBBB；(3)QRS波間期≥120 ms；(4)LVEF≤35%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性心臟瓣膜疾??；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)合并惡性腫瘤疾病或其他嚴(yán)重疾病。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署了書面知情同意書。

1.2 方法

研究數(shù)據(jù)由經(jīng)過培訓(xùn)的電生理醫(yī)生在經(jīng)驗(yàn)豐富的專家的監(jiān)督下進(jìn)行分析，患者的相關(guān)數(shù)據(jù)分別于住院期間以及隨后在起搏器門診隨訪時(shí)收集得到。根據(jù)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)評(píng)分心功能分級(jí)。根據(jù)術(shù)前及術(shù)后Holter及普通心電圖、程控?cái)?shù)據(jù)記錄VA發(fā)生的情況。根據(jù)Lown分級(jí)，室性期前收縮超過30次/h為頻發(fā)室性期前收縮，持續(xù)時(shí)間30 s以上或連續(xù)15個(gè)以上為持續(xù)室性心動(dòng)過速，小于30 s或少于15個(gè)連續(xù)的為短陣室性心動(dòng)過速。

1.3 CRT起搏器植入方法

通過鎖骨下靜脈穿刺植入所有電極。左室電極位置優(yōu)選側(cè)靜脈或后外側(cè)靜脈，如果這些靜脈無法植入導(dǎo)線，則選擇靠近外側(cè)壁的另一個(gè)分支，將右心電極分別植入右室心尖部及右房，通過心電圖證實(shí)，并確保達(dá)到雙室起搏。根據(jù)CRT植入后超聲心動(dòng)圖的結(jié)果優(yōu)化房-室和左、右心室間期。將脈沖發(fā)生器植入左側(cè)鎖骨下區(qū)域并程控為DDD(R)模式。記錄基線心電圖，同時(shí)完善術(shù)前以及術(shù)后6個(gè)月和1年時(shí)的12導(dǎo)聯(lián)心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查及生化檢查。

51例隨訪期間，1例死亡，11例失訪，均被排除。39例患者根據(jù)隨訪半年時(shí)的應(yīng)答率將研究對(duì)象分為3組，超反應(yīng)組15例(38.5%)，正常反應(yīng)組6例(15.4%)，無反應(yīng)組18例(46.1%)。

1.4 超聲心動(dòng)圖分析

通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟整體功能，記錄結(jié)構(gòu)參數(shù)，包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、室間隔厚度(inter-ventricular septal thickness，IVST)，LV后壁(left ventricular posterior wall，LVPW)厚度、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，并根據(jù)Simpson的方法評(píng)估LVEF，對(duì)每個(gè)心肌節(jié)段量化縱向距離，在胸骨旁或頭端以16 cm的深度獲得圖像。

1.5 判斷應(yīng)答率的標(biāo)準(zhǔn)

CRT起搏器植入術(shù)后6個(gè)月，正常反應(yīng)定義為心功能改善≥1級(jí)，6 min步行距離(walk distance in 6 minutes，6MWT)增加≥25%，LVEF增加≥15%，LVESV減少≥10%，不符合上述指標(biāo)的患者或因心力衰竭導(dǎo)致死亡的患者被定義為無反應(yīng)。CRT植入術(shù)后6個(gè)月，超反應(yīng)被定義為NYHA心功能改善≥1級(jí)，6MWT增加≥25%，LVEF增加≥20%或總值≥45%，LVESV減少≥15%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 3組的基線資料特征比較

患者的平均年齡為(60.3±9.6)歲，平均LVEF為32.3%。隨訪1年死亡率為2%，基線臨床特征分析見表1，各組間的基線資料無顯著性差異(均為P>0.05)。

表1 3組間的基線資料比較

2.2 隨訪6個(gè)月時(shí)3組間生化指標(biāo)及心功能、VA事件分析

從表2中可以看到，3組間的LVEF和室性期前收縮的差異顯著(均為P<0.05)，而其他指標(biāo)均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P>0.05)。此外，3組間的室性心動(dòng)過速次數(shù)分別為6個(gè)、2個(gè)和6個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 隨訪6個(gè)月時(shí)3組間隨訪資料比較

2.3 超反應(yīng)和正常反應(yīng)組隨訪1年時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)

與術(shù)前相比，術(shù)后 6個(gè)月和1年時(shí)的各項(xiàng)生化指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均為P>0.05)，但LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和LA均明顯減小(均為P<0.05)，室性期前收縮也明顯下降(P<0.05)(表3)。此外，術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月和1年的室性心動(dòng)過速次數(shù)分別為11個(gè)、14個(gè)和8個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 CRT術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月、1年時(shí)的資料比較

3 討論

左心室擴(kuò)大和LVEF減低是惡性心律失常發(fā)生的常見因素，Chatterjee等[4]研究提示，致死性的心律失常累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在LVEF減低的患者(LVEF為30%～40%)或紐約心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者中最高。而LVEF減低最多見于缺血性心肌病及擴(kuò)張性心肌病，對(duì)于缺血性心肌病或非缺血性心肌病，惡化的LVEF與VA風(fēng)險(xiǎn)增加等有關(guān)[5-6]。CRT可通過逆向重構(gòu)減少VA的發(fā)生，還能降低交感神經(jīng)活性，也起到抗心律失常的作用[3]，并且隨著患者CRT-D術(shù)后LVEF的提升，VA發(fā)生比例隨之下降[7-9]，提示LVEF與VA存在相關(guān)性。

Chakir等[10]發(fā)現(xiàn)CRT逆轉(zhuǎn)了局部和整體心肌分子重構(gòu)，使得心肌收縮更均勻同步。此外，有研究表明CRT有助于重建離子通道功能及心肌細(xì)胞膜電活動(dòng)的穩(wěn)定[11]，改善心肌細(xì)胞電生理功能和左心室收縮和舒張功能。Watanabe等[12]證明LVEDD是VA和心原性猝死的預(yù)測(cè)因子。但是CRT的左心室心外膜起搏可逆轉(zhuǎn)左心室去極和復(fù)極化順序，這可能會(huì)增加復(fù)極離散并促進(jìn)VA的發(fā)生，有研究表明CRT植入后復(fù)極離散和VA均增加[13-14]， 相反，還有些研究表明術(shù)后T波峰到T波谷(Tp-e)降低，VA事件減少[15-16]，而且CRT術(shù)后同步的優(yōu)勢(shì)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了雙室起搏導(dǎo)致跨室壁復(fù)極離散度增加等的缺點(diǎn)。根據(jù)目前的研究及薈萃分析更傾向于CRT/CRT-D通過改善心臟同步性而改善左室功能，提高LVEF，降低VA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論[17-19]。

起搏器術(shù)后超反應(yīng)患者的室性期前收縮比正常反應(yīng)或無反應(yīng)的患者少，考慮與更好的左室逆向重構(gòu)有關(guān)，但是超反應(yīng)患者也會(huì)出現(xiàn)VA事件，CRT-D維持應(yīng)用仍然十分必要。原因是超反應(yīng)患者超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)顯著改善并不能代表自身心力衰竭的心肌病理基質(zhì)得到改善，已經(jīng)存在的慢傳導(dǎo)區(qū)及纖維化均無法消除，心臟瓣膜病變、心室充盈壓增加及心臟擴(kuò)張等仍會(huì)進(jìn)展，心律失常仍會(huì)發(fā)生[20-21]。我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后VA的發(fā)生減少。超反應(yīng)組具有最佳的逆向重構(gòu)，較小的LVESD、LVEDD和最少的VA，似乎LVEDD是VA的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，這與先前的研究一致[22-23]。分組對(duì)照中發(fā)現(xiàn)LVESD、LVEDD在超反應(yīng)組均低于其他2組，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而術(shù)后LVESD、LVEDD均低于術(shù)前，VA的發(fā)生減少呈一致變化?；谧笫覕U(kuò)大通常是由心梗引起的瘢痕或心肌病浸潤(rùn)引起的，這種結(jié)構(gòu)改變是VA發(fā)生的前提，進(jìn)一步支持我們研究中LVESD、LVEDD減小是VA減少的結(jié)構(gòu)條件。

Markowitz等[24]發(fā)現(xiàn)應(yīng)答狀態(tài)可以預(yù)測(cè)單個(gè)和頻發(fā)室性期前收縮，但它不能預(yù)測(cè)VA事件，這可能是因?yàn)槟嬷貥?gòu)通過穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜電活動(dòng)影響心肌細(xì)胞的觸發(fā)活動(dòng)和自律性，但不會(huì)改變VA發(fā)生的基質(zhì)。即使如此，我們認(rèn)為上文提到CRT術(shù)后ICD治療下降還是反映了VA事件的減少。在我們的研究中，不同組間頻發(fā)室性期前收縮存在差異，但VA事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，除了與病例相對(duì)少，室性心動(dòng)過速事件較少，心室顫動(dòng)事件更少或幾無記錄有關(guān)。另一方面也與LVEF的提高、左室功能的改善降低了交感活性，減少環(huán)磷酸腺苷的生成，蛋白激酶A磷酸化下降，Na+、Ca2+內(nèi)流減少，K+外流增加有關(guān)，其他機(jī)制還需要更深一步的研究。

本研究的局限性在于樣本量有限，今后應(yīng)通過更大規(guī)模的前瞻性研究來得到更充分的證據(jù)及更多的信息。此外，隨訪時(shí)間相對(duì)短，理想情況下所有患者都應(yīng)被隨訪直至死亡或更換ICD/CRT-D，今后會(huì)繼續(xù)隨訪?？傊覀儼l(fā)現(xiàn)：(1)在超應(yīng)答組中，VA發(fā)生最低，在這組中擴(kuò)張型心肌病患者多于冠心病患者；(2)在術(shù)后6個(gè)月和1年的隨訪中，頻發(fā)室性期前收縮顯著降低，LV逆重構(gòu)在超應(yīng)答組最明顯，LVEF改善最明顯，LA容積也減小，所以提高CRT應(yīng)答率是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵之一。

利益沖突：無