王晶 王姣 吳波 何智余 姚亞麗 楊波

730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病一科(王晶、楊波)，心臟中心(何智余、姚亞麗)；730000 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(王姣、吳波)

心力衰竭(簡稱“心衰”)是各種心血管事件的最終結(jié)果和各種心臟異常的累積效應(yīng)，最終導(dǎo)致心臟泵功能下降[1]。其中，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)的潛在機(jī)制尚不完全明確[2-3]。目前認(rèn)為HFpEF是由于左心室舒張期的主動舒張能力受損和心肌順應(yīng)性降低，即僵硬度增加(心肌細(xì)胞肥大伴間質(zhì)纖維化)，導(dǎo)致左心室在舒張期充盈受損，心搏量減少，左心室舒張末期壓增高而發(fā)生的心衰[3-4]。有研究顯示，成年人心衰患病率為0.9%， HFpEF占50%以上[5]，但HFpEF尚未達(dá)成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案[6]。超聲心動圖和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)等是HFpEF的主要診斷指標(biāo)[3]，但超聲心動圖易受心肌收縮能力、心室前后負(fù)荷以及二尖瓣膜反流等的影響，NT-proBNP水平易受腎功能、年齡和體重等多種因素影響。因此，尋找簡單快速的心衰診斷方法成為臨床待解決的問題。

呼出氣體丙酮(exhaled breath acetone， EBA)濃度可能成為心衰診斷的標(biāo)志物[7-9]。能量代謝障礙是心衰發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，心衰時機(jī)體能量代謝改變，心肌細(xì)胞以游離脂肪酸為主要能量來源，體內(nèi)酮體水平明顯升高。酮體中丙酮易揮發(fā)，在呼出氣中可檢出，可反映心衰時機(jī)體能量代謝變化。研究表明，EBA濃度可用于心衰的診斷，并可區(qū)分急性失代償性心衰與慢性心衰，有較高的敏感度和特異度[10]。研究表明，慢性心衰患者EBA濃度為正常人群4倍，而嚴(yán)重心衰患者高達(dá)10倍[11]。因此，從理論上講，HFpEF患者循環(huán)淤血更加明顯，EBA濃度更高。而至今為止，沒有大樣本臨床研究評價EBA濃度對HFpEF的診斷價值。因此本研究測定HFpEF患者EBA濃度，以明確EBA對HFpEF的診斷價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2015年12月至2019年12月就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科的HFpEF患者164例作為心衰組，同時選取52例健康體檢者作為對照組。所有受試者簽署知情同意書。心衰組納入標(biāo)準(zhǔn)為符合2018年中國心力衰竭診斷和治療指南中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)有典型的心衰癥狀和(或)體征；(2)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%，且左心室不大；(3)NT-proBNP測定值呈輕到中度升高，或至少在“灰區(qū)值”之間；(4)心臟結(jié)構(gòu)及功能受損的客觀依據(jù)(至少一項(xiàng))：相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病(左心房擴(kuò)大或左心室肥厚、舒張功能不全)；(5)超聲心動圖檢查無瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制性(浸潤性)心肌病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、孕婦、慢性腎功能不全、慢性肝功能不全、長期服用激素患者等。本研究通過蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批同意。

1.2 方法

收集基本信息包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、NYHA心功能分級、既往史(高血壓、心肌病、冠心病、心房顫動、吸煙史)及用藥情況等。入院當(dāng)天檢測NT-proBNP。采用GE Vivid7型彩色多普勒超聲心動儀測量其左室舒張末期容積、左室短軸縮短率、左室射血分?jǐn)?shù)、左房容積指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、E/e’值及e’平均值。

1.3 呼出氣體的收集及EBA濃度的測定

要求所有受試者空腹8 h以上，收集其次日清晨的呼出氣體，使用Tedlar氣袋(美國MemberSpace公司)采集。采集前用氮?dú)馇逑礆獯?次。請受試者先深呼吸，后最大限度將氣體呼出至1 L Tedlar氣袋中。收集完畢后，密封保存，2 h內(nèi)將其送至蘭州大學(xué)化學(xué)與工程學(xué)院，采用氣相色譜儀(美國Varian公司，型號：450-GC)進(jìn)行測定。通過配置標(biāo)準(zhǔn)液、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制，測定EBA濃度，每一袋測定3次，取其平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般資料比較

與對照組相比，心衰組年齡、收縮壓、舒張壓高于對照組，且高血壓病史、心肌病史、冠心病史、心房顫動病史、吸煙史居多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

2.2 心衰組與對照組的EBA濃度和心功能參數(shù)比較

心衰組EBA濃度[(0.156±0.285)mg/L]高于對照組[(0.025±0.023)mg/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。心衰組NT-proBNP水平高于對照組(P<0.05)，左室舒張末期容積、左心房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e’大于對照組(均為P<0.05)，左室射血分?jǐn)?shù)、e’平均值小于對照組(均為P<0.05)，但兩組的左室短軸縮短率無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組的呼出氣體丙酮濃度和心功能參數(shù)比較

2.3 不同NYHA分級與EBA濃度的相關(guān)性

隨著心功能NYHA分級的增加，EBA濃度增加(P<0.05)。Newman-Keuls檢驗(yàn)示三者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。采用Spearman相關(guān)性分析示，EBA濃度與NT-proBNP、NYHA心功能分級、左心房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e’均呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為 0.256、0.248、0.244、0.316、0.266(均為P<0.05)，與左室射血分?jǐn)?shù)、左室短軸縮短率、e’平均值呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.273、-0.460、-0.365(均為P<0.05)，與左室舒張末期容積無明顯相關(guān)(均為P>0.05)。

2.4 EBA濃度、NT-proBNP及兩者聯(lián)合對HFpEF的診斷價值

用ROC曲線評價EBA濃度、NT-proBNP及兩者聯(lián)合對HFpEF的診斷價值，見圖1。EBA濃度、NT-proBNP的AUC分別為0.756和0.911，EBA濃度診斷的界點(diǎn)值為0.031 mg/L，敏感度為72.6%，特異度為84.6%。兩者聯(lián)合診斷的診斷價值更高，AUC為0.932，界點(diǎn)值為0.664 mg/L，敏感度為90.9%，特異度為96.2%。

圖1 EBA濃度、NT-proBNP及兩者聯(lián)合對HFpEF診斷價值的ROC曲線

3 討論

心衰是由任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。近年來，慢性心衰的住院率和死亡率居高不下，其中HFpEF引起了很多學(xué)者的關(guān)注。本研究結(jié)果表明，心衰組EBA濃度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨著NYHA分級的進(jìn)展EBA濃度增高，呈正相關(guān)性(P<0.05)。EBA濃度聯(lián)合NT-proBNP有更高的診斷效率。

研究表明，慢性心衰患者EBA濃度較健康人增加，具有診斷心衰意義。研究發(fā)現(xiàn)EBA濃度有助于對充血性心衰的診斷，與血液循環(huán)中應(yīng)激激素和腫瘤壞死因子濃度升高，脂肪分解增加，酮體增多有關(guān)。其研究按有無確診心衰及健康對照分為三組，對比各組EBA濃度，結(jié)果顯示心衰組明顯高于健康組，確診充血性心衰組EBA濃度最高，證實(shí)EBA 濃度可有助于HF診斷。但其結(jié)論因研究對象較少，故尚未明確證實(shí)。Yokokawa等[12]的研究顯示非缺血性心衰組EBA濃度較對照組升高，發(fā)現(xiàn)EBA增高與心衰癥狀嚴(yán)重程度和容量超負(fù)荷有關(guān)，而不是心臟收縮功能障礙本身有關(guān)。EBA濃度可能同樣可用于HFpEF的診斷。本研究顯示HFpEF組的EBA濃度高于對照組，驗(yàn)證了上述可能性，表明EBA濃度在診斷HFpEF有其價值。

慢性心衰的EBA濃度高于健康對照組，且隨NYHA分級的進(jìn)展而呈現(xiàn)增高趨勢，可作為預(yù)測心衰嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物[13]。Yokokawa等[14]認(rèn)為酮體升高可能是心衰患者胰島素抵抗增加的代償反應(yīng)，顯示在急性失代償性心衰組治療后，隨NYHA分級下降，EBA濃度也有所降低，證實(shí)其可作為診斷急、慢性心衰和反映慢性心衰嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。也發(fā)現(xiàn)EBA濃度減低可能意味著心衰嚴(yán)重程度的改善，連續(xù)監(jiān)測EBA濃度可以評估心衰的治療效果。本研究亦顯示，隨著HFpEF組NYHA分級進(jìn)展，其EBA濃度增加，可作為HFpEF嚴(yán)重程度的預(yù)測指標(biāo)。

目前，許多研究認(rèn)為超聲心動圖和NT-proBNP是HFpEF的有效診斷方法。研究EBA濃度與NT-proBNP、超聲心動圖參數(shù)的相關(guān)關(guān)系，顯示EBA濃度與NT-proBNP、NYHA分級、LVEDV、左房容積指數(shù)、左室質(zhì)量指數(shù)、E/e’呈正相關(guān)，與LVEF、左室短軸縮短率、e’平均值呈負(fù)相關(guān)。NT-proBNP是預(yù)測慢性心衰預(yù)后的具代表性的標(biāo)志[14-15]，NYHA分級也是常用的指標(biāo)，而EBA濃度隨上述指標(biāo)而變化，證實(shí)了EBA濃度可預(yù)測HFpEF嚴(yán)重程度。EBA濃度變化與 HFpEF舒張功能不全的改變趨勢相一致。EBA有助于區(qū)分急性和慢性心衰。Yokokawa等[12]研究顯示首次測定的EBA濃度與血液中丙酮濃度、NYHA分級和NT-proBNP水平正相關(guān)；與體重、LVEF、肌酐、糖化血紅蛋白無相關(guān)，證實(shí)EBA與心衰嚴(yán)重程度有關(guān)。Yokokawa等[16]納入急性失代償期心衰患者病例的研究顯示，隨心衰改善而EBA濃度下降，且其早于B型利鈉肽的下降時間。高EBA水平可能與心衰患者預(yù)后不良有關(guān)，顯示EBA濃度超過3.7 μg/L的心衰患者12個月內(nèi)死亡或心臟移植的風(fēng)險增加了3.3倍。

EBA與B型利鈉肽有相似準(zhǔn)確性，EBA濃度ROC曲線下面積為0.94，其預(yù)測射血分?jǐn)?shù)降低心衰的準(zhǔn)確性為86.2%，B型利鈉肽為93.6%，兩者聯(lián)合為95.4%。EBA的心衰檢出率為86.2%，B型利鈉肽為93.6%，兩者聯(lián)合時為95.4%。EBA濃度證實(shí)對心衰患者有良好診斷價值，有與B型利鈉肽相似價值，兩者聯(lián)合使用提高診斷率[17]。國內(nèi)學(xué)者在HFpEF組研究中發(fā)現(xiàn)，EBA濃度的AUC為0.834，EBA對HFpEF有良好診斷價值。與既往研究相符合，其發(fā)現(xiàn)EBA濃度與心肌收縮能力無關(guān)，EBA濃度對于HFpEF中也有相似的診斷及評估嚴(yán)重程度的價值。本研究發(fā)現(xiàn)，在HFpEF中EBA濃度的AUC為0.756，靈敏度為72.6%，特異度為84.6%；與NT-proBNP聯(lián)合后提高了診斷價值。EBA濃度對HFpEF有中等程度的診斷價值，可作為快速、有效的診斷指標(biāo)，用于心衰患者的危險分層和預(yù)后評估，與NT-proBNP等生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合使用可能是將來發(fā)展趨勢。

本研究還存在部分不足：(1)EBA作為新型的生物標(biāo)志物，存在諸多的不完善，如缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的氣體收集方法，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測結(jié)果的評價方法，易受除丙酮之外其他揮發(fā)性氣體的影響及血容量等因素影響[18]；(2)本研究尚未分析EBA與糖尿病心衰患者相關(guān)關(guān)系，有待深入研究；(3)入選患者導(dǎo)致心衰的病因多樣，這些病因可能影響其結(jié)果，有待探索不同心衰病因患者中的價值[19]；(4)本研究為小樣本、單中心分析，存在偏倚，需大規(guī)模、多中心的研究來證實(shí)。

綜上所述，EBA濃度對HFpEF患者有診斷意義，且可預(yù)測心衰嚴(yán)重程度，與NT-proBNP聯(lián)合檢測提高其診斷率。但國內(nèi)外EBA濃度與HFpEF的研究較少，需深入研究證實(shí)。

利益沖突：無