劉柳宏， 何仁亮

南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

硬化萎縮性苔蘚(lichen sclerosus et atrophicus，LSA)是一種原因尚未完全明確的皮膚慢性萎縮性疾病，在一定程度上與自身免疫、遺傳因素、感染及其他一些因素有關，主要侵犯皮膚及粘膜, 多見于生殖器部位，常見于青春期前的兒童和絕經后的婦女。目前治療方法多樣，包括藥物治療、物理治療。由于其病因復雜，至今無絕對有效的治療手段，本文就近年國內外對LSA的治療進展作一概述，為該病的治療方向提供新的思路。

1 局部用藥治療

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素適用廣泛，具有抗炎、抗增生和免疫抑制的作用，是治療本病的首選藥物。英國皮膚科醫(yī)生協(xié)會(British association of dermatologists,BAD)于2018年更新的硬化性苔蘚(lichen sclerosus,LS)管理指南推薦新發(fā)病例首先外用0.05%丙酸氯倍他索軟膏[1]。來自美國杜克大學泌尿外科對于男性尿道硬化性苔蘚樣變的一項臨床研究表明：外用丙酸氯倍他索與移植物替代的尿道成形術相比，前者的有效率及生活質量更高[2]。一項治療外陰硬化性苔蘚(vulvar lichen sclerosus,VLS)的隨機對照試驗結果顯示：與外用0.1%的他克莫司+光療相比，0.05%的丙酸氯倍他索軟膏療效更好，并且與糠酸莫米松的療效相同[3]。在劑型方面，Corazza等[4]比較0.1%糠酸莫米松軟膏和乳膏后發(fā)現(xiàn)軟膏的療效明顯高于乳膏，然而，兩種劑型在患者依從性、耐受性和滿意度方面沒有差異。Lee等[5]對500多例女性VLS進行了一項跨時6年的前瞻性縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，在357例接受局部皮質類固醇治療的婦女中，沒有1例發(fā)生鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)[5]。但有學者發(fā)現(xiàn)：長期外用皮質類固醇仍有導致庫欣綜合征的風險[6]。

長期外用激素是否防止VLS惡變仍缺乏廣泛臨床試驗的支持，盡管如此，外用糖皮質激素在LSA的治療中仍然是一類推薦藥物；不同的激素種類、同一激素的不同劑型，療效與安全性不一樣；至今尚未發(fā)現(xiàn)絕對有效、安全的激素類型。激素藥物的常見不良反應包括外陰萎縮、毛細血管擴張、皮下出血、毛囊炎、多毛等，一般停藥后副作用可以自行緩解，因此，短期使用強效糖皮質激素，待病情穩(wěn)定后逐步停藥或更換弱效激素可以減少不良反應的發(fā)生。

1.2 鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor, CNI)

CNI可以阻斷T淋巴細胞釋放炎性細胞因子，有明顯的抗炎、 免疫調節(jié)作用和較低的免疫抑制能力。CNI的潛在優(yōu)勢是它們不會抑制膠原合成，因此相對于激素來說，不會導致皮膚萎縮[7]。Mazzilli等[8]發(fā)現(xiàn)，每天應用2次他克莫司，治療6周再隨訪6周后，患者耐受性良好，瘙癢、疼痛和便秘等不適癥狀明顯改善。有Meta分析表明在VLS領域，吡美莫司的復發(fā)概率最低(15%)[9]。 所以，有指南將CNI作為女性VLS的二線治療藥物[10]。對于泛發(fā)性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮質激素效果不佳、可能導致功能或美容毀損的LSA，可局部應用CNI作為維持治療[11]。

盡管如此，有些學者強烈反對在具有惡變傾向的 LSA 中應用CNI。研究提示，長期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)淋巴網狀內皮細胞腫瘤和外陰癌的風險，美國FDA不建議連續(xù)使用他克莫司超過2年[12]；而且外用鈣調磷酸酶抑制劑價格比糖皮質激素高，這點對于長期應用鈣調磷酸酶抑制劑的患者來說很重要。

1.3 其他外用藥治療

保濕劑如維生素E乳膏、魚肝油軟膏可以增強局部皮膚的屏障作用，改善外陰干澀、瘙癢等自覺癥狀。有研究認為外用激素緩解癥狀后，單獨用保濕劑可維持LSA患者不復發(fā)[13]。

2 系統(tǒng)用藥治療

2.1 糖皮質激素

Sauder等[11]推薦對于泛發(fā)性LSA、合并硬斑病的LSA或局部外用糖皮質激素效果不佳的LSA等，應進行系統(tǒng)治療；生殖器外大皰性LS，可考慮局部外用超強效皮質激素+口服激素，并局部應用鈣調神經磷酸酶抑制劑作為維持治療。

2.2 維A酸類藥物

Seyffert等[14]報道1例泛發(fā)性LSA(包括掌跖部)的患者，治療方法為：口服異維A酸30 mg并外用吡美莫司、丙酸氯倍他索乳膏，經過6個月的治療，患者疼痛、瘙癢等不適癥狀減輕，并且大部分皮疹消退。對糖皮質激素治療無效的難治性 LSA 患者，維A 酸類藥物可能有較好的作用，應根據病情變化，評估是否減量或繼續(xù)應用[13]。

2.3 甲氨蝶呤

盡管強效外用糖皮質激素是LS的一線治療方法，但近50%的LS患者使用這種治療方法不能完全緩解，Cuellar-Barboza等[15]回顧發(fā)現(xiàn)，在接受甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療的難治性LS女性患者中，超過50%的患者在MTX治療后表現(xiàn)出持續(xù)改善，并且75%的患者開始好轉。MTX具有免疫調節(jié)作用，可能是治療耐藥LS病例的一種選擇。

3 物理治療

物理治療的副作用少，可適用于部分保守治療無效或藥物不耐受的患者。VLS指南推薦物理治療前行外陰組織活檢，排除外陰上皮內瘤變及惡性腫瘤[10]。

3.1 氨基酮戊酸光動力療法(5-Aminolevulinic acid induced photodynamic therapy,ALA-PDT)

一項對40例患者的對照研究發(fā)現(xiàn)：ALA-PDT治療VLS 4周的有效率遠遠高于0.5%丙酸氯倍他索治療8周的有效率，并且復發(fā)率遠低于后者[16]。Li等[17]回顧性分析13例VLS患者PDT治療前后的主觀癥狀評分，發(fā)現(xiàn)患者主觀癥狀和皮膚生活質量指數(shù)的評分均有改善，并且治療效果至少可以維持3個月，但是PDT治療3～6個月后，療效可能下降。Declercq等[18]通過系統(tǒng)文獻檢索，總結ALA-PDT的治療參數(shù)和臨床結果并推薦在VLS患者的治療方案:外敷光敏劑5% 5-ALA 3 h，然后以120 J/cm2的劑量，紅光(590～760 nm)和強度為204 mW/cm的照射。

對于妊娠期或哺乳期婦女、光敏性疾病患者、光敏劑過敏患者應謹慎使用ALA-PDT療法?，F(xiàn)有的觀察性研究尚無法確定PDT對VLS的準確療效及遠期作用，并且對于ALA-PDT的治療參數(shù)尚無統(tǒng)一的標準。因此目前仍需要大量隨機對照試驗和遠期隨訪數(shù)據。

3.2 激光治療

3.2.1 CO2激光 對于局部藥物治療無效的難治性患者可以嘗試激光治療， Balchander等[19]用CO2激光治療40例慢性VLS患者，經過適當?shù)募す庵委熀?，患者陰道疼痛、瘙癢、性交困難和排尿困難等不適癥狀減輕并且皮質類固醇的平均使用量從每周4.28次下降到每周2.04次。Pagano等[20]對40例經組織活檢證實為VLS并且外用皮質類固醇治療失敗后的女性患者進行激光治療：所有病例均治療2次，隔 30至40 d進行。治療結束后1個月進行隨訪，發(fā)現(xiàn)外陰瘙癢、干燥、淺表性交困難均明顯減輕(P<0.001)。激光治療期間及之后均未發(fā)生全身或局部不良反應。

從首例視網膜腫瘤激光手術至今,CO2激光應用于醫(yī)學臨床已有60多年的歷史，近年來,在皮膚科的應用取得了非常好的效果。其缺點是設備較昂貴，在基層難以普及，并且用于LSA的治療仍然缺乏大樣本隨機對照試驗和遠期隨訪數(shù)據。但是不難看出CO2激光對于LSA有快速緩解、副作用小等優(yōu)點，對于長期外用強效皮質類固醇治療無效的LSA患者可能是一種有效的治療方法，并且CO2激光可構建藥物傳輸治療通道，治療時形成多個柱形結構的微治療區(qū)，可增加外用藥的透皮吸收而提高療效。

目前關于CO2激光治療LSA的作用機制尚未完全明確，有學者認為激光治療導致的組織再生可能與熱損傷后的修復性變化一致，而不一定代表再生或功能恢復[21]。也有學者認為：激光作用于皮膚黏膜可產生熱效應，誘導熱休克反應，引起細胞釋放熱休克蛋白70和轉化生長因子(transforming growth factor β,TGF-β)等炎性介質。TGF-β是炎癥反應和纖維增生的重要因子，其可促進成纖維細胞增生，使膠原蛋白及蛋白多糖等細胞外基質增加,從而促進皮膚黏膜的愈合[22]。這與我們在臨床工作中對于應用CO2激光的觀察與經驗一致，我們前期研究證實CO2激光對于治療炎性痤瘡具有減輕炎癥、減少瘢痕等作用[23]。根據以上結論，我們更傾向于CO2激光可以通過刺激炎性因子釋放，調控纖維細胞和膠原生成從而促進組織修復這一觀點，然而這仍需進一步研究來驗證。

3.2.2 鈥激光與銩激光 鈥激光與銩激光都具有精確的外科切割、出血少、安全性更高的特點，二者均廣泛應用于泌尿外科領域。與CO2激光相比，鈥激光的穿透深度限制在400 μm以內，理論上比CO2激光更適用于角化過度的VLS[24]。Mercuri等[25]聯(lián)合1 927 nm銩光纖激光器和5-氨基乙酰丙酸光動力療法(methyl-aminolevulinate induced photodynamic therapy,MAL-PDT)治療2例頑固性陰莖硬化性苔蘚，每個月治療1次，第一次治療后病灶有改善，治療3個月后病灶完全清除，并且隨訪2年后未見復發(fā)并且耐受性良好。鈥激光與銩激光在皮膚科的應用非常少見，所以需要更多的臨床研究進一步分析其療效及安全性。

3.2.3 其它激光 Gómez-Frieiro等[26]用Er ∶YAG激光治療28例有癥狀的VLS患者，每隔4周進行3次非燒蝕的激光治療，患者瘙癢、疼痛和色素沉著減少，差異有統(tǒng)計學意義[26]。Bizjak等[21]對比釹釔鋁石榴石激光與外用皮質類固醇治療，結果發(fā)現(xiàn):在3個月的隨訪中，激光組不適癥狀(燒灼感、瘙癢、疼痛和性交困難)有更明顯的改善，硬化區(qū)域減少的更多，患者滿意度更好；隨訪6個月，激光組的癥狀改善仍然明顯。

盡管激光治療LSA缺乏大樣本隨機對照試驗和遠期隨訪數(shù)據，甚至有研究認為目前大多數(shù)的激光治療研究都存在缺乏對照組、實驗治療規(guī)模小、隨訪時間短等不足，激光治療LSA不應作為臨床常規(guī)使用[27]；但是激光作為一項新技術，尤其是CO2點陣激光，由于其使用安全、有效、簡便、穿透深度可控，在皮膚科的臨床使用也日益普遍，相信隨著臨床使用的推廣，各種數(shù)據的完善，激光治療特別是CO2點陣激光治療LSA的作用將得到進一步明確。

3.3 注射治療

3.3.1 富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP) PRP治療可以通過刺激細胞因子減輕炎癥，并釋放生長因子來促進組織的愈合過程。Tedesco等[28]調查 PRP的治療效果在性別中的差異，結果顯示：在PRP治療后6個月，所有患者都對PRP手術耐受良好，女性的疼痛和瘙癢、燒灼感減輕更明顯；在性交困難方面，男性的治療效果更明顯。為比較脂肪源性干細胞(adipose-derived stemcells,ADSCs)和PRP治療VLS的有效性和安全性，Eshtiaghi等[29]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)：ADSCs和PRP對于改善VLS的癥狀、生活質量指標以及臨床和組織學體征等治療效果的評估有很大的偏差，所以目前ADSCs和/或PRP治療VLS的證據強度不足。Goldstein等[30]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果提示，PRP組和安慰劑組(生理鹽水注射)在參與者年齡和癥狀持續(xù)時間、癥狀改善方面均無統(tǒng)計學差異。

3.3.2 異種I型膠原(Heterologous type Ⅰ collagen,HT1C) 膠原蛋白是細胞外基質的主要成分，作為細胞生長的依附與支架，能誘導上皮細胞的增殖分化，促使細胞進一步合成新生膠原。近30年來常用于皮膚科、血管外科，用于治療皮膚潰瘍、開放性傷口、疤痕和褥瘡。Gkouv等[31]將其用于治療3例經組織活檢確定的VLS患者,患者每隔2周治療1次，共4次治療， 3例患者在6周內癥狀緩解，皮損完全改善；并且在維持治療后12個月里，用最少的維持治療保持了病變的完全消退。但是該臨床研究缺乏對照組，并且樣本量小，不足以說明HT1C可以恢復VLS患者真皮中退化的膠原，用于VLS治療的證據力度顯然不夠。

3.4 窄譜紫外線B(narrowband-UVB,NB-UVB)

有研究表明NB-UVB可以阻止 LSA 的進展：1例頑固性LSA患者進行每周3次，一共4個月的治療，治療1次后瘙癢減輕；治療5周后，丘疹變平，硬化改善；在停止光療后18個月的隨訪期間，沒有發(fā)現(xiàn)復發(fā)[32]。LSA需多次NB-UVB治療，并且相關的臨床研究、作用機制研究報道不多，目前仍缺乏大樣本隨機對照臨床研究的支持。

4 中醫(yī)聯(lián)合治療

中醫(yī)治療原則以活血通絡、祛風止癢，促進機體的氣血運行，減輕或消除自覺癥狀為主,對于非單純性LAS的病例單獨局部外用激素常常無效。蔣俊青等[33]開展一項隨機對照研究，治療組(30例)采用口服中藥加局部外用 0.1%他克莫司軟膏治療，對照組(30例)單純外用 0.1%他克莫司軟膏治療。連續(xù)治療3個月后發(fā)現(xiàn)，治療組有效率為93.3%，對照組有效率為 73.3%，且未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應。

5 手術治療

英國皮膚科協(xié)會建議：所有由LS引起的包莖，在外用強效糖皮質激素1～3個月無效時，應進行包皮環(huán)切術[1]。LS累及尿道使尿道狹窄，建議行尿道成形術或會尿道造口術。有報道表明VLS相關的外陰鱗狀細胞癌(vulvar sguamous cell carcinoma,VSCC)和外陰上皮內瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)的術后復發(fā)率為44%至47%[34]。Chin等[35]進行一項單中心的回顧性研究表明，外用皮質類固醇可以降低VLS相關的VSCC和VIN的術后復發(fā)率。

6 結語

盡管 LSA是一種少見病，但反復發(fā)作可導致病損部位解剖結構改變、喪失生理功能，甚至誘發(fā)癌變；早期識別和干預可有效防止局部皮膚發(fā)生解剖學改變及惡變。局部應用皮質類固醇是有效的治療手段之一，但長期用藥和對類固醇激素副作用的擔心，可能會影響患者用藥的依從性。手術可作為改善功能的方法，但需結合局部藥物的綜合應用。點陣CO2激光、ALA-光動力、PRP等新技術在LSA臨床的協(xié)同應用，可能會減少對長期用藥和遠期副作用的擔憂，仍需要大量的臨床對照研究實驗和遠期隨訪數(shù)據來評估其安全性和療效以及并完善臨床治療指南。