李闖，張揚(yáng)，劉小娟，王學(xué)重

（1 華南理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，廣東廣州 510640；2 北京石油化工學(xué)院新材料與化工學(xué)院，北京市恩澤生物質(zhì)精細(xì)化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，制藥和結(jié)晶系統(tǒng)工程團(tuán)隊(duì)，北京 102617）

引言

溶液結(jié)晶是分離多組分固液兩相體系重要的產(chǎn)品純化方法，被廣泛用于制藥、石油化工、食品和含能材料等領(lǐng)域晶體產(chǎn)品的生產(chǎn)和制造。晶體產(chǎn)品形貌不僅會(huì)影響產(chǎn)品流動(dòng)性、穩(wěn)定性、溶出速率和生物可利用度等最終使用性能，還會(huì)對(duì)過(guò)濾、干燥、壓片等下游操作造成影響。結(jié)晶過(guò)程可以調(diào)控的手段有限，這些手段包括改變?nèi)軇1-3]、降溫速率[4-8]和攪拌速率[9]等。對(duì)一些產(chǎn)品例如藥物晶體的生產(chǎn)，溶劑的選擇還受到其他一些因素的制約，如注冊(cè)工藝限制，溶劑通常難以更換，而降溫速率和攪拌速率對(duì)形貌的影響又非常有限。研究發(fā)現(xiàn)即使加入很少量的雜質(zhì)（添加劑），也可以對(duì)結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)生重要影響顯著改變晶體形貌[10-12]。在工業(yè)結(jié)晶過(guò)程中，雜質(zhì)通常來(lái)自上游合成母液中，是結(jié)構(gòu)上大多與溶質(zhì)分子相似的小分子，它們與晶相發(fā)生立體化學(xué)相互作用，嵌入晶體晶格抑制晶面生長(zhǎng)[13-16]，這與以提純?yōu)槟康牡慕Y(jié)晶過(guò)程目標(biāo)相悖。除小分子添加劑外，聚合物和表面活性劑也已被用于晶體形貌和粒度調(diào)控[10,17-22]。聚合物和表面活性劑添加劑通常比溶質(zhì)分子大得多，并且在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與溶質(zhì)分子沒(méi)有或幾乎沒(méi)有相似性，因此不會(huì)像結(jié)構(gòu)類似的小分子添加劑一樣摻入晶格中。Yin 等[10]研究了聚合物添加劑聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）對(duì)硫酸沙丁胺醇晶體生長(zhǎng)的影響，通過(guò)模擬添加劑在晶面的遷移速率解釋了不同添加劑的抑制效果。Vetter 等[18]通過(guò)加入普朗尼克F127 降低乙醇-水混合物中布洛芬晶體的生長(zhǎng)速率，采用液相色譜法表征了晶體產(chǎn)品的純度，結(jié)果表明普朗尼克F127沒(méi)有摻入晶體晶格。

本文以一種典型藥物阿司匹林為研究模型物，通過(guò)分子模擬分析晶面結(jié)構(gòu)特征指導(dǎo)添加劑篩選，結(jié)合在線過(guò)程分析技術(shù)實(shí)驗(yàn)研究添加劑對(duì)晶體形貌的影響，同時(shí)基于溶解度熱力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，以提高阿司匹林流動(dòng)性為目的，設(shè)計(jì)阿司匹林的冷卻-反溶劑結(jié)晶工藝，基于形貌、晶型和粒度分布的過(guò)程檢測(cè)和分析技術(shù)開(kāi)展單因素實(shí)驗(yàn)研究添加劑濃度、晶種量、降溫速率、攪拌速率和加水速率的影響規(guī)律。

1 分子模擬

分子模擬技術(shù)是探究添加劑影響晶體形貌的有效手段[23-25]，本文使用MS（Materials Studio 2017）軟件對(duì)阿司匹林的形貌進(jìn)行分子模擬研究。首先從劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD）獲取了阿司匹林晶胞（晶胞代碼：CCDC 185475）[26]。通過(guò)幾何優(yōu)化的方式，使用不同的力場(chǎng)和電荷分配方式組合優(yōu)化阿司匹林晶胞，通過(guò)對(duì)比優(yōu)化前后晶胞參數(shù)的相對(duì)偏差絕對(duì)值選定了模擬力場(chǎng)和電荷分配方式[27]。模擬力場(chǎng)均選用pcff 力場(chǎng)，電荷分配方式選擇pcff 力場(chǎng)自帶的force assigned，靜電相互作用和范德華相互作用分別采用Ewald 和Atom based 求和，截?cái)喟霃饺?2.5 ? (1 ?=0.1 nm)。將能量最小化后的晶胞通過(guò)AE 模型（Attachment Energy model）模擬阿司匹林的理論形貌。切割阿司匹林晶體的主要面，分析不同晶面的原子及官能團(tuán)分布特征。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)方法模擬PVP和HPMC兩種添加劑在切割后擴(kuò)展的晶面上的吸附能，將切割后的晶面擴(kuò)展為10×10 的超晶胞，并在超晶胞上方設(shè)置100 ? 的真空層，將超晶胞擴(kuò)展為三維結(jié)構(gòu)并消除周期性的影響。固定晶面阿司匹林分子，在晶面上方分別隨機(jī)放置聚合度為45、90 和135 的PVP 分子以及聚合度為100 的HPMC 分子。在溫度298.15 K 和恒溫器為Velocity Scale 的條件下，先進(jìn)行50 ps 的動(dòng)力學(xué)弛豫，使系統(tǒng)快速接近平衡。隨后在恒溫器為Andersen 的條件下進(jìn)行150 ps 的NVT 動(dòng)力學(xué)，模擬添加劑分子在晶面吸附的運(yùn)動(dòng)過(guò)程。

2 實(shí) 驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與材料

阿司匹林（乙酰水楊酸），PVP K13-18，PVP K29-32，PVP K88-96，HMPC，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙醇，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；去離子水，實(shí)驗(yàn)室自制，導(dǎo)電率18 MΩ。

2.2 實(shí)驗(yàn)儀器

智能結(jié)晶實(shí)驗(yàn)平臺(tái)(晶格碼（青島）智能科技有限公司)，包含：250 ml四口夾套結(jié)晶器，Julabo FP-51智能溫控系統(tǒng)，熱電偶溫度計(jì)，探頭式濁度計(jì)(TURBIDITYprobe)，二維成像系統(tǒng)（2DVP-17V16X200），IKA RW40 機(jī)械攪拌器等。

BT100-2J 蠕動(dòng)泵，保定蘭格恒流泵有限公司；Mastersizer 3000 激光粒度儀，英國(guó)馬爾文儀器有限公司；Olympus BX53-P 顯微鏡，日本奧林巴斯株式會(huì)社；BT-1000粉體綜合特性分析儀，丹東百特儀器有限公司。

2.3 實(shí)驗(yàn)方法

采用重量法[28]測(cè)定阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度，溫度為278.15～333.15 K，乙醇水溶劑體系中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～0.6。

采用濁度法[29]測(cè)量阿司匹林降溫結(jié)晶過(guò)程的成核時(shí)刻和介穩(wěn)區(qū)，降溫速率分別為0.1、0.3和0.5 K/min，攪拌速率分別為150、250 和350 r/min，乙醇水溶劑體系中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～0.6。

采用降溫法研究不同濃度的PVP或HPMC添加劑對(duì)阿司匹林在乙醇水混合溶劑中結(jié)晶得到的晶體產(chǎn)品形貌及長(zhǎng)徑比的影響，乙醇水混合溶劑中水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.4，實(shí)驗(yàn)溫度為298.15 K，阿司匹林在溶液中的相對(duì)過(guò)飽和度為1.2。添加劑在溶劑中添加量為：PVP K13-18（0.05%）、PVP K29-32（0.01%、0.05%、0.1%）、PVP K88-96（0.05%），HPMC（0.01%、0.05%、0.1%）。

基于單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法考察不同PVP K 88-96濃度（0.01%、0.05%和0.1%），不同晶種量（0、0.5%、1%和3%），不同降溫速率（0.1、0.3 和0.5 K/min），不同攪拌速率（150、250 和350 r/min）以及反溶劑水滴加速率（5、20 ml/min 和一次性加入）對(duì)阿司匹林冷卻-反溶劑結(jié)晶過(guò)程晶體產(chǎn)品晶形、粒度分布、休止角、松裝密度和振實(shí)密度的影響。實(shí)驗(yàn)裝置如圖1所示。

圖1 阿司匹林結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置示意圖Fig.1 Schematic of aspirin crystallization experiments

實(shí)驗(yàn)流程如下：配制313.15 K 溫度條件下的阿司匹林在乙醇水溶劑中的飽和溶液（52.91 g/100 g溶劑），溶劑中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.31%，加入一定量的聚合物添加劑后，設(shè)置溶液溫度為高于飽和溫度10 K并保持30 min。在一定的攪拌速率條件下按一定降溫速率降溫，降溫至介穩(wěn)區(qū)后加入一定量的晶種，觀察濁度曲線變化判斷溶液自發(fā)成核時(shí)刻，繼續(xù)保持相同降溫速率降溫至結(jié)晶終點(diǎn)溫度（283.15 K）。保溫并繼續(xù)按一定加料速率泵入約109 ml 純水，之后繼續(xù)保溫養(yǎng)晶1 h。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將產(chǎn)品過(guò)濾、洗滌和干燥，離線表征分析產(chǎn)品形貌、粒度分布、休止角、松裝密度和振實(shí)密度。

3 模擬和實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1 分子模擬結(jié)果

從CSD 獲得的阿司匹林晶胞如圖2（a）所示，阿司匹林屬于單斜晶系，空間群為P21/c，晶胞參數(shù)為：a=11.233 ?（1 ?=0.1 nm）、b=6.544 ?、c=11.231 ?、α=90°、β=95.89°、γ=90°，每個(gè)晶胞中包含4個(gè)阿司匹林分子。將能量最小化后的晶胞通過(guò)MS軟件中的AE模型模擬得到阿司匹林的理論晶習(xí)如圖2（b）所示，在乙醇水溶液中制備的阿司匹林晶體晶習(xí)如圖2（c）所示，AE 模型模擬得到的阿司匹林的晶習(xí)包含了6 組獨(dú)立晶面，分別為（1 0 0）面、（1 1 0）面、（0 1 1）面、（0 0 2）面、（1 1 -1）面和（1 1 1）面，其中（1 0 0）面占比最大為51.93%，其次為（0 0 2）面占比為25.39%，如表1所示。

表1 AE模型模擬得到的阿司匹林晶體理論晶習(xí)及晶面占總晶面面積百分比Table 1 Theoretical crystal habits and percentage of total crystal plane area obtained from AE model

切割圖2 的阿司匹林晶胞，得到了阿司匹林晶體主要晶面上的官能團(tuán)和原子分布情況，如圖3 所示。從圖3 可以看出，（1 0 0）面表面暴露的主要為阿司匹林分子中的羧基；（1 1 0）面凸出表面的官能團(tuán)為羧基，另外還有一個(gè)甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子；（0 1 1）面的表面相對(duì)復(fù)雜，既有羧基也有甲基，苯環(huán)的一部分也暴露在該晶面的表面；（0 0 2）面凸出部分是一個(gè)甲基，另外羧基中的羥基和乙酰氧基中的非雙鍵氧原子也有暴露，乙酰氧基中的雙鍵氧原子是朝向晶體內(nèi)部的；（1 1-1）面上凸出的部分為甲基和乙酰氧基中的雙鍵氧原子，苯環(huán)中的兩個(gè)氫原子也是暴露在晶面的表面；（1 1-1）面凸出的部分是半個(gè)苯環(huán)和乙酰氧基中的雙鍵氧原子。其中（0 1 1）面表面的羧基既可以與提供電子的羰基形成氫鍵，也容易與羧基或者羥基相互作用。苯環(huán)的存在使得可以與一些含氮或者氧的雜環(huán)狀結(jié)構(gòu)形成二聚體[30]，可以通過(guò)加入含有這些基團(tuán)的物質(zhì)選擇性與（0 1 1）面相互作用，從而抑制該晶面的生長(zhǎng)。

圖2 阿司匹林晶胞、AE理論晶習(xí)及實(shí)驗(yàn)晶習(xí)Fig.2 Aspirin unit cell,AE morphology and experimental crystal habits

圖3 阿司匹林不同晶面上的原子及官能團(tuán)分布Fig.3 Atoms and functional groups on different crystal planes

對(duì)大多數(shù)藥物活性組分，生產(chǎn)過(guò)程中往往不希望得到片狀（plate-like）或者針狀（needle-like）等容易結(jié)塊且流動(dòng)性差的產(chǎn)品，棱柱狀（prismatic habit）通常是首選的形狀[31-32]。結(jié)合AE 模擬得到的阿司匹林理論晶習(xí)分析，如圖4 所示，為優(yōu)化其流動(dòng)性能，可以考慮通過(guò)添加添加劑的方式抑制（0 1 1）面的生長(zhǎng)，獲得短棱柱狀的阿司匹林晶體。結(jié)合阿司匹林的晶面結(jié)構(gòu)特征，選擇PVP 和HPMC 作為阿司匹林形貌調(diào)控的添加劑。

圖4 抑制阿司匹林晶體（0 1 1）面生長(zhǎng)晶體形貌變化示意Fig.4 Schematic diagram of morphological changes of crystals that inhibit the growth of aspirin crystals(0 1 1)

由于大分子的聚合物通常是柔性的，為充分考慮添加劑在吸附過(guò)程中的形態(tài)變化，通過(guò)動(dòng)力學(xué)模擬添加劑在晶面的擴(kuò)散吸附過(guò)程，本文研究了聚合度分別為45、90、135 的PVP 和聚合度為100 的HPMC 在阿司匹林晶體晶面上的吸附，得到了不同添加劑在阿司匹林不同晶面的吸附能（Eads)如表2所示。分析表2發(fā)現(xiàn)，不同聚合度的PVP 在（0 1 1）上的吸附能均為最低，說(shuō)明PVP 更容易吸附在（0 1 1）面上，從而抑制該晶面的生長(zhǎng)。從聚合度上看，隨著PVP 聚合度增加，PVP 在阿司匹林不同晶面上的吸附能逐漸降低，表明隨聚合度的增大，PVP的抑制作用逐漸增強(qiáng)。HPMC 在（0 0 2）面上的吸附能均是最低的，其次是（1 0 0）面，表明HPMC可以優(yōu)先吸附在（0 0 2）面和（1 0 0）面上。

表2 添加劑在阿司匹林不同晶面的吸附能Table 2 Adsorption energy of additives on different crystal faces of aspirin

3.2 溶解度結(jié)果

采用重量法測(cè)定了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度C，溫度為278.15～333.15 K，乙醇水溶劑體系中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)W為0～0.6。之后，采用CNIBS/R-K 溶解度預(yù)測(cè)方程對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，溶解度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及CNIBS/R-K 方程預(yù)測(cè)值曲線如圖5 所示。從圖5 可以看出，在相同的水質(zhì)量分?jǐn)?shù)條件下阿司匹林的質(zhì)量溶解度隨著溫度的增大而增大，在相同溫度條件下阿司匹林質(zhì)量溶解度隨著水質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增大呈先增大后減小的趨勢(shì)。

圖5 阿司匹林在不同含水量乙醇水溶劑中的質(zhì)量溶解度擬合曲線Fig.5 Fitting curves of aspirin mass solubility in ethanol water solvent with different water content

CNIBS/R-K 方程主要針對(duì)固定溫度下的混合溶劑體系的溶解度預(yù)測(cè)，將溶解度與溶劑的摩爾分?jǐn)?shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)：

式中，x1是溶質(zhì)的摩爾溶解度；x2、x3為加入溶質(zhì)前混合溶劑的摩爾組成；(x1)i為溶質(zhì)在純?nèi)軇﹊的溶解度；N為混合溶劑的種類；Si是模型參數(shù)。

對(duì)于二元溶劑體系N=2，x3=1-x2，將其代入式(1)后得：

用常數(shù)項(xiàng)B1～B5代替式（2）中的常數(shù)項(xiàng)，得到CNIBS/R-K方程的簡(jiǎn)化式：

將摩爾溶解度和溶劑摩爾組成變換成質(zhì)量溶解度和溶劑質(zhì)量組成，式（3）變化為：

式中，b1～b5為模型參數(shù)。

根據(jù)CNIBS/R-K 溶解度預(yù)測(cè)方程求解了在相同溫度不同溶劑比例的阿司匹林質(zhì)量溶解度的最大值和對(duì)應(yīng)的水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，擬合參數(shù)和溶解度最大值如表3 所示。采用均方根誤差(root mean square deviation,RMSD)評(píng)價(jià)溶解度模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性:

式中，N為實(shí)驗(yàn)所測(cè)溶解度取的點(diǎn)數(shù)；是溶解度實(shí)驗(yàn)值；是溶解度模型擬合值。

分析表3，發(fā)現(xiàn)RMSD＜0.00662，表明本文建立的阿司匹林溶解度預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度高。

表3 阿司匹林質(zhì)量溶解度擬合參數(shù)及最大溶解度Table 3 Mass solubility fitting parameters and maximum solubility of aspirin

3.3 晶體培養(yǎng)結(jié)果

通過(guò)降溫法實(shí)驗(yàn)考察了水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.4 的乙醇水混合溶劑中，不同種類以及不同濃度的添加劑對(duì)阿司匹林形貌的影響，結(jié)果如圖6 所示，其中上圖表示5 倍物鏡顯微鏡下的形貌，下圖表示20 倍物鏡顯微鏡下的形貌。分析圖6 發(fā)現(xiàn)，加入PVP 添加劑得到的阿司匹林晶體形貌為六邊形塊狀，與未加入添加劑的情況相比，（0 1 1）面暴露面積占比有所增加并隨添加劑濃度的增大而單調(diào)增大。分析原因認(rèn)為不同聚合度的PVP 均可與阿司匹林的不同晶面相互作用并抑制晶面的生長(zhǎng)，其中PVP 會(huì)優(yōu)先與（0 1 1）面相互作用而抑制該晶面的生長(zhǎng)，進(jìn)而使得（0 1 1）面生長(zhǎng)速率變慢而面積占比增大，這與通過(guò)分子模擬預(yù)測(cè)的不同聚合度的PVP 在（0 1 1）面的吸附能都是最低的模擬結(jié)果是一致的。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)添加劑濃度相同時(shí)，（0 1 1）面暴露面積所占比例將隨PVP 聚合度的增加逐漸增大，分析認(rèn)為添加劑分子與（0 1 1）面的相互作用隨PVP 聚合度增大而增強(qiáng)，進(jìn)而對(duì)（0 1 1）面的抑制作用增強(qiáng)。

圖6 不同添加劑實(shí)驗(yàn)條件下阿司匹林晶體產(chǎn)品形貌Fig.6 Observed morphology of aspirin crystals under different additive conditions

當(dāng)添加劑為HPMC 條件時(shí)，阿司匹林產(chǎn)品的晶形為長(zhǎng)條狀，而且晶體的長(zhǎng)徑比隨HPMC 濃度的增大而變大。推測(cè)HPMC優(yōu)先吸附在（0 0 2）面上從而抑制該晶面的生長(zhǎng)，抑制晶體短軸方向生長(zhǎng)速率導(dǎo)致晶體長(zhǎng)徑比增加，這與HPMC 在（0 0 2）面的吸附能最低的分子模擬結(jié)果是一致的。

采用顯微鏡圖像分析法統(tǒng)計(jì)了水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.4 的乙醇水混合溶劑在不同添加劑條件下采用降溫法得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的長(zhǎng)徑比，通過(guò)顯微鏡分析不同實(shí)驗(yàn)條件下的晶體形貌，每種實(shí)驗(yàn)條件下選取放大倍數(shù)為20 倍表面光滑形貌完整的阿司匹林晶體不少于50 個(gè)，測(cè)量選定晶體的長(zhǎng)和寬，計(jì)算并統(tǒng)計(jì)分析了不同添加劑條件下阿司匹林平均長(zhǎng)徑比及標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果如表4 所示。分析表4 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在相同添加劑質(zhì)量濃度下，阿司匹林長(zhǎng)徑比隨著PVP 分子量的增大而逐漸減小，例如當(dāng)添加劑濃度為0.05%時(shí)，將PVP添加劑由PVP K13-18改為分子量更大的PVP K88-96，阿司匹林晶體的平均長(zhǎng)徑比由1.58 減小到了1.22。當(dāng)采用相同分子量PVP添加劑例如PVP K29-32時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林晶體產(chǎn)品長(zhǎng)徑比隨添加劑濃度的增大而減小。然而，當(dāng)添加劑選為HPMC 時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林晶體長(zhǎng)徑比將隨添加劑濃度的增大而逐漸增大。結(jié)合分子模擬結(jié)果分析PVP和HPMC兩類添加劑對(duì)阿司匹林晶體長(zhǎng)徑比造成不同影響的原因在于：PVP會(huì)優(yōu)先吸附在（0 1 1）面上，抑制阿司匹林長(zhǎng)軸方向上的晶面生長(zhǎng)從而減小了長(zhǎng)徑比，而HPMC會(huì)優(yōu)先吸附在（0 0 2）晶面，抑制阿司匹林短軸方向上晶面的生長(zhǎng)導(dǎo)致阿司匹林長(zhǎng)徑比增大。

表4 不同添加劑條件下阿司匹林實(shí)驗(yàn)晶體長(zhǎng)徑比Table 4 Experimental aspirin crystal aspect ratio under different additives

3.4 工藝研究結(jié)果

根據(jù)3.2 節(jié)確定的阿司匹林溶解度隨溫度和溶劑組成變化的特性，為同時(shí)保證優(yōu)化晶體產(chǎn)品形貌和提高產(chǎn)品收率，選擇抑制阿司匹林長(zhǎng)徑比效果最好的PVP K88-96 作為形貌調(diào)控的添加劑，設(shè)計(jì)了阿司匹林冷卻-反溶劑的結(jié)晶工藝，即在一定初始溫度和初始濃度條件下，以一定的降溫速率降溫至設(shè)定溫度，之后再加入一定量反溶劑水。預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)晶初始濃度過(guò)高，到達(dá)結(jié)晶終點(diǎn)時(shí)晶漿濃度過(guò)高，極容易發(fā)生團(tuán)聚導(dǎo)致溶液流動(dòng)性變差。因此研究選擇了結(jié)晶初始濃度為0.5291 g/g，對(duì)應(yīng)的乙醇水溶劑中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.31%，對(duì)應(yīng)的飽和溫度為313.15 K。分析溶解度曲線，發(fā)現(xiàn)在溫度為278.15 K 和283.15 K 時(shí)阿司匹林的溶解度基本相同，綜合考慮收率和效率，選擇結(jié)晶終點(diǎn)溫度為283.15 K，對(duì)應(yīng)的溶劑中水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%。

表5給出了阿司匹林的單因素結(jié)晶研究實(shí)驗(yàn)條件，表6 給出了選定單因素工藝研究實(shí)驗(yàn)條件下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品粒度（D10、D50和D90）、松裝密度、振實(shí)密度、休止角、收率和粒度分布變異系數(shù)CV值，CV 值根據(jù)D14、D50和D86由式(6)計(jì)算得到。D14、D50和D86分別表示晶體產(chǎn)品的顆粒體積累積占總顆粒體積達(dá)到14%、50%和86%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，CV值越小則產(chǎn)品粒度分布越窄。

表5 單因素實(shí)驗(yàn)條件匯總Table 5 Summary of single factor experiment conditions

3.4.1 添加劑濃度的影響 圖7 為晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率為5 ml/min，在不同PVP K88-96 濃度下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的形貌。未加入添加劑時(shí)，阿司匹林晶體的晶形為長(zhǎng)塊狀；添加劑濃度增大到0.01%后，阿司匹林晶體產(chǎn)品變成了長(zhǎng)徑比短的六邊形塊狀和短棱柱狀；當(dāng)添加劑濃度繼續(xù)增大到0.05%時(shí)，阿司匹林晶體產(chǎn)品晶形變?yōu)槎汤庵鶢?；添加劑濃度繼續(xù)增大到0.1%時(shí)，阿司匹林晶體變?yōu)楦?xì)長(zhǎng)的棱柱狀晶形。分析認(rèn)為，當(dāng)PVP K88-96 濃度較低時(shí)，在阿司匹林晶面上吸附的添加劑量較少，隨添加劑濃度增大，吸附在晶面上的PVP K88-96 分子增多，增強(qiáng)了PVP K88-96 對(duì)晶面生長(zhǎng)的抑制作用，阿司匹林晶體因此由六邊形塊狀變?yōu)槎汤庵鶢钌踔潦情L(zhǎng)柱狀，同時(shí)添加劑分子濃度增大影響成核和晶體生長(zhǎng)。為了考察加入添加劑對(duì)阿司匹林在乙醇水溶劑中溶解度的影響，采用重量法測(cè)定了質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%的PVP K13-18、PVP K29-32、PVP K88-96 對(duì)阿司匹林溶解度的影響，測(cè)定溫度范圍為278.15～333.15 K，復(fù)合溶劑中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0、0.3 和0.6。本研究中最大添加劑濃度0.1%條件下的阿司匹林溶解度與相同溫度無(wú)添加劑條件的溶解度的最大相對(duì)偏差為1.91%，且相對(duì)偏差無(wú)明顯的正負(fù)趨向，表明本研究中使用的添加劑加入量未對(duì)阿司匹林溶解度產(chǎn)生明顯影響。由表6 可知，隨著PVP K88-96 濃度的增大，產(chǎn)品平均粒度D50由438 μm 減小到270 μm，CV 值由62.74%減小到53.37%，粒度分布逐漸變窄，分析其原因認(rèn)為，隨添加劑濃度的增大，添加劑對(duì)晶體生長(zhǎng)的抑制作用增強(qiáng)，產(chǎn)品難以長(zhǎng)大而粒度減小。綜合考慮，選擇了添加劑PVP K88-96的濃度0.05%為較優(yōu)工藝條件。

圖7 不同添加劑濃度下阿司匹林晶體形貌Fig.7 Crystal morphology of aspirin under different additive concentrations

表6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總Table 6 Summary of experimental results

3.4.2 晶種量的影響 圖8 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率為5 ml/min，晶種加入量為0、0.5%、1%和3%條件下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的顯微鏡結(jié)果，發(fā)現(xiàn)未添加晶種條件下，得到阿司匹林晶體產(chǎn)品為六邊形塊狀，添加晶種后得到的阿司匹林產(chǎn)品晶形變?yōu)槔庵鶢罹?，但繼續(xù)增大晶種量晶體形貌沒(méi)有明顯變化。采用在線成像探頭系統(tǒng)實(shí)時(shí)觀察了未加入晶種條件下阿司匹林的冷卻結(jié)晶過(guò)程，發(fā)現(xiàn)冷卻降溫到304.45 K 時(shí)溶液中觀察到了晶體的出現(xiàn)，如圖9所示，在隨后的1 min內(nèi)，觀察到晶體快速長(zhǎng)大且晶形呈現(xiàn)長(zhǎng)塊狀，2 min后溶液中出現(xiàn)的晶體數(shù)量迅速增多。分析認(rèn)為，不添加晶種時(shí)隨溫度降低溶液過(guò)飽和度增大溶液發(fā)生自發(fā)成核，成核后晶核較小同時(shí)過(guò)飽和度大，此時(shí)添加劑分子很難吸附到晶面上較難抑制晶面的生長(zhǎng)。如果在未發(fā)生自發(fā)成核時(shí)添加晶種，溶液中可供生長(zhǎng)的晶面面積較大，將會(huì)消耗過(guò)飽和度抑制自發(fā)成核，在過(guò)飽和度較低條件下添加劑分子容易吸附到晶面上抑制了晶面的生長(zhǎng)。

圖8 不同晶種量條件下阿司匹林晶體形貌Fig.8 Crystal morphology of aspirin under different seed crystal conditions

圖9 未加晶種條件下的阿司匹林結(jié)晶過(guò)程成核生長(zhǎng)的形貌變化二維監(jiān)測(cè)圖Fig.9 Two-dimensional monitoring diagram of the change of crystal morphology without seed crystal conditions

結(jié)合表6 可知，隨晶種量的增大，產(chǎn)品粒度D50由269 μm 增大到558 μm，CV 值由61.04%減小到56.83%，粒度分布逐漸變窄。表明晶種加入越多，越難自發(fā)成核，此時(shí)溶液中晶體總數(shù)少，相應(yīng)產(chǎn)品粒度就會(huì)相應(yīng)增大。晶種加入量分別為1%和3%時(shí)阿司匹林晶體產(chǎn)品的CV 值相差不大分別為57.13%和56.83%，說(shuō)明當(dāng)晶種加入量為1%時(shí)已能很好地抑制自發(fā)成核。從表6 還可以看出，產(chǎn)品休止角隨著晶種量的增大先減小后增大，考慮休止角越小流動(dòng)性能越好，綜合考慮選擇晶種加入量1%的實(shí)驗(yàn)工藝條件。

3.4.3 降溫速率的影響 圖10 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、晶種量為1%、攪拌速率為250 r/min、加水速率為5 ml/min 時(shí)，不同降溫速率條件下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的形貌。由圖可以看出，降溫速率為0.5 K/min 時(shí)得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品呈現(xiàn)六邊形的塊狀，0.1 K/min 和0.3 K/min 時(shí)得到的產(chǎn)品形貌呈現(xiàn)棱柱狀。結(jié)果表明添加劑的調(diào)控作用在較快的降溫速率下不明顯，而在較慢的降溫速率下作用明顯。分析認(rèn)為，當(dāng)降溫速率較快時(shí)溶液中阿司匹林的過(guò)飽和度較大，導(dǎo)致晶體生長(zhǎng)速率變快，添加劑分子難以吸附到生長(zhǎng)晶面上因而難以抑制晶面生長(zhǎng)，此時(shí)晶體呈現(xiàn)六邊形塊狀。在較低的降溫速率下溶液過(guò)飽和度較低，添加劑更容易吸附到晶體表面阻礙晶面生長(zhǎng)，由于對(duì)不同晶面的阻礙不同導(dǎo)致阿司匹林晶體產(chǎn)品形貌變成棱柱狀。研究發(fā)現(xiàn)降溫速率不同也會(huì)影響阿司匹林晶體產(chǎn)品的CV 值。由表6 可知，阿司匹林產(chǎn)品的CV 值隨降溫速率的降低由86.71%減小到51.13%，表明產(chǎn)品粒度分布隨降溫速率的降低變窄。進(jìn)一步分析認(rèn)為，二次成核對(duì)粒度分布變化的貢獻(xiàn)較大，在低降溫速率下，難以發(fā)生二次成核，晶體產(chǎn)品粒度分布窄，而當(dāng)降溫速率提高后，溶液過(guò)飽和度變大，溶液中更容易發(fā)生二次成核，導(dǎo)致粒度分布變寬。

圖10 不同降溫速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.10 Crystal morphology of aspirin under different cooling rates

由表6 還可發(fā)現(xiàn)，阿司匹林產(chǎn)品的收率隨降溫速率的降低略有增大，分析認(rèn)為主要原因是阿司匹林從溶液中傳質(zhì)到晶體表面并生長(zhǎng)需要一定的時(shí)間。當(dāng)降溫速率低時(shí)晶體生長(zhǎng)時(shí)間更長(zhǎng)，因而生成的阿司匹林晶體更多，收率更高。隨降溫速率的降低阿司匹林晶體產(chǎn)品的休止角先減小再增大，當(dāng)降溫速率為0.3 K/min 時(shí)休止角最小。綜合考慮晶體形貌、收率和休止角，選擇了降溫速率為0.3 K/min為阿司匹林結(jié)晶的較優(yōu)工藝條件。

3.4.4 攪拌速率的影響 圖11 為添加劑PVP K88-96濃度為0.05%、晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、加水速率為5 ml/min，不同攪拌速率下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的顯微鏡分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在350 r/min 和250 r/min下得到了短棱柱狀阿司匹林晶體，150 r/min下得到的晶體產(chǎn)品團(tuán)聚嚴(yán)重且有部分晶體破碎。由表6 可知，隨攪拌速率的增加阿司匹林晶體產(chǎn)品的CV 值先減小后增大，表明粒度分布先變窄后變寬。分析形貌和粒度分布變化的主要原因是：攪拌速率快，晶體容易碰撞發(fā)生破碎，破碎的晶體形成晶核繼續(xù)生長(zhǎng)團(tuán)聚，導(dǎo)致粒度分布變寬，實(shí)驗(yàn)觀察到在350 r/min 的攪拌速率下產(chǎn)品也有少許的團(tuán)聚（圖11）。在實(shí)驗(yàn)中觀察到了攪拌速率為150 r/min條件下生成的晶體會(huì)在結(jié)晶器底部沉積，導(dǎo)致了溶液中晶體產(chǎn)品分布不均勻，引起過(guò)飽和度分布不均勻，結(jié)晶釜內(nèi)不同區(qū)域的晶體生長(zhǎng)速率存在差異，導(dǎo)致產(chǎn)品CV 值變大。從表6還能發(fā)現(xiàn)，阿司匹林晶體產(chǎn)品的休止角隨著攪拌速率的增大呈現(xiàn)先減小后增大，綜合考慮選擇攪拌速率250 r/min。

圖11 不同攪拌速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.11 Crystal morphology of aspirin under different stirring rates

3.4.5 加水速率的影響 圖12 給出了添加劑PVP K88-96 濃度為0.05%、晶種量為1%、降溫速率為0.3 K/min、攪拌速率為250 r/min，不同加水速率條件下得到的阿司匹林晶體產(chǎn)品的形貌，實(shí)驗(yàn)加水速率選擇了5、20 ml/min 和一次性傾倒加水。發(fā)現(xiàn)在不同加水速率條件下得到的阿司匹林晶體形貌均為短棱柱狀，表明加水速率對(duì)晶體形貌影響較小。結(jié)合表6 可知，一次性傾倒加水條件下CV 值為64.13%，隨加水速率的降低，晶體產(chǎn)品的CV 值由64.13%減小到57.13%，表明加水速率對(duì)阿司匹林晶體產(chǎn)品的粒度分布影響較大。分析認(rèn)為采用一次性傾倒加水方法溶液中過(guò)飽和度較高，容易產(chǎn)生二次成核，晶體產(chǎn)品的休止角也相對(duì)較大。在加水速率為5 ml/min 和20 ml/min 實(shí)驗(yàn)條件下阿司匹林晶體產(chǎn)品的CV 值相差較小，分別為57.13% 和58.21%，休止角均為26°。綜合考慮阿司匹林產(chǎn)品的流動(dòng)性和粒度分布，選擇加水速率5 ml/min 作為優(yōu)化后的結(jié)晶工藝條件。

圖12 不同加水速率條件下阿司匹林晶體形貌Fig.12 Crystal morphology of aspirin under different water addition rates

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，確定了阿司匹林冷卻-反溶劑結(jié)晶的較優(yōu)工藝條件為：添加劑PVP K88-96濃度0.05%、晶種量1%、降溫速率0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、加水速率5 ml/min，在該工藝條件下制備了形貌為短棱柱狀、粒度分布窄（CV 值為57.13%）和流動(dòng)性好（休止角為26°）的阿司匹林晶體產(chǎn)品。由圖13可以看出，優(yōu)化后的晶體產(chǎn)品與原料對(duì)比，晶體形貌由塊狀變成了短棱柱狀。由表6可知，優(yōu)化后的阿司匹林產(chǎn)品粒度分布CV 值由67.81%降低到了57.13%，松裝密度由0.43 g/cm3增大到0.71 g/cm3，振實(shí)密度由0.55 g/cm3增大到0.75 g/cm3，休止角由40°減小到26°，表明工藝優(yōu)化后阿司匹林晶體產(chǎn)品的流動(dòng)性得到了顯著提升。圖14表明，和阿司匹林原料和工藝優(yōu)化后產(chǎn)品的X射線粉末衍射譜圖（PXRD）基本一致（PANalytical X’pert Power X射線粉末衍射儀,測(cè)試條件：管壓40 KV；管流40 mA；靶材Cu；入射線波長(zhǎng)0.15418 nm；狹縫DS=1/4°；測(cè)試溫度25℃；測(cè)試角度5～40°），主峰位置相同，阿司匹林原料和優(yōu)化后的產(chǎn)品晶型一致。研究結(jié)果表明，優(yōu)化工藝能有效改善阿司匹林產(chǎn)品形貌和粒度分布，提高了產(chǎn)品的流動(dòng)性，工藝優(yōu)化后單程收率達(dá)到了88%以上。

圖13 阿司匹林原料與優(yōu)化產(chǎn)品的顯微鏡形貌對(duì)比Fig.13 Comparison of the appearance of aspirin raw materials and optimized products

圖14 阿司匹林原料和優(yōu)化產(chǎn)品PXRD表征結(jié)果Fig.14 PXRD characterization results of aspirin raw materials and optimized products

4 結(jié)論

基于分子模擬篩選添加劑設(shè)計(jì)晶體形貌能有效改善晶體產(chǎn)品的流動(dòng)性，提高結(jié)晶過(guò)程設(shè)計(jì)效率。本研究采用分子模擬方法、過(guò)程檢測(cè)分析技術(shù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了研究，通過(guò)重量法測(cè)定了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的實(shí)驗(yàn)溶解度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度隨著溫度的升高而增大，隨著溶劑中水質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增大先增大后減小，之后基于CNIBS/R-K 溶解度預(yù)測(cè)方程回歸建立了阿司匹林在乙醇水混合溶劑中的溶解度預(yù)測(cè)模型。基于分子模擬方法確定了阿司匹林理論形貌及晶面的結(jié)構(gòu)特征，發(fā)現(xiàn)PVP K88-96分子能通過(guò)附著特定晶面改變晶面生長(zhǎng)速率調(diào)控阿司匹林晶體產(chǎn)品的形貌，結(jié)合降溫法培養(yǎng)阿司匹林晶體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了添加劑改善晶體形貌的有效性。最后，設(shè)計(jì)了阿司匹林冷卻-反溶劑結(jié)晶工藝并基于在線成像系統(tǒng)和PXRD、顯微鏡等離線檢測(cè)手段優(yōu)化了結(jié)晶工藝條件，確定了合適的結(jié)晶工藝條件為：添加劑PVP K88-96濃度0.05%、晶種量1%、降溫速率0.3 K/min、攪拌速率250 r/min、水的滴加速率5 ml/min。

本研究表明，加入特定添加劑的方法可以有效改善阿司匹林晶體形貌、優(yōu)化晶體產(chǎn)品的形貌和流動(dòng)性，研究結(jié)果可為工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程有機(jī)物晶體形貌調(diào)控提供數(shù)據(jù)支撐和理論依據(jù)。