賈雪冬， 尹 釗， 劉克鋒， 康 建， 張曉堅(jiān)

發(fā)熱往往是中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生感染的唯一癥狀表現(xiàn)，如不給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委?，患者死亡率將大幅增高[1]。合理使用抗菌藥物對于降低中性粒細(xì)胞伴發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的死亡風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要[2]。鑒于FN患者臨床表現(xiàn)往往不典型，其感染部位常又難以明確且存在病原菌培養(yǎng)陽性率低的特點(diǎn)[3]，治療時(shí)抗菌藥物的選擇往往是經(jīng)驗(yàn)性的，是根據(jù)當(dāng)?shù)氐哪退幘鷻z出狀況，選擇能夠覆蓋可引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅生命的最常見病原菌[3]。既往的指南中常推薦碳青霉烯類藥物作為經(jīng)驗(yàn)性治療FN的首選藥物[4-5]。近年來隨著碳青霉烯類藥物的廣泛甚至不合理使用致細(xì)菌對其耐藥率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，中國CHINET 13年（2005—2017年）的連續(xù)監(jiān)測結(jié)果顯示革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率逐年增加[6]，碳青霉烯類藥物的臨床應(yīng)用受到了極大限制。哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟均為臨床常用的廣譜β內(nèi)酰胺類藥物，兩藥均能覆蓋FN感染的常見病原菌（包括銅綠假單胞菌），德國和美國近年更新的相關(guān)指南中均將哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟作為一線推薦用于治療FN[7-8]，《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》[9]同樣把哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟作為高危患者升階梯治療的一線治療藥物，但是兩藥治療FN有效性和安全性的差異仍無定論。本研究通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，對哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟治療FN的有效性和安全性進(jìn)行對比分析，為臨床合理的藥物選擇提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase和The Cochrane Library，以及中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和CBM，進(jìn)一步通過clinical trials.gov（https://www.clinicaltrials.gov）檢索未發(fā)表的相關(guān)研究，檢索時(shí)間均為從數(shù)據(jù)庫建庫到2020年3月30日。英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“febrile neutropenia” “hemic and lymphatic diseases”“hematologic diseases”“l(fā)eukocyte disorders”“piperacillin-tazobactam” “piperacillin， tazobactam drug combination” “piperacillin tazobactam” 等，中文檢索詞為上述詞匯對應(yīng)的中文，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索限定字段為“標(biāo)題和摘要”。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 按照以下納入標(biāo)準(zhǔn)對相關(guān)研究進(jìn)行納入：①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；②哌拉西林-他唑巴坦單藥對比頭孢吡肟單藥治療FN的研究，或者哌拉西林-他唑巴坦聯(lián)合方案對比頭孢吡肟聯(lián)合方案治療FN，且兩組之間聯(lián)合藥物的品種和劑量完全一致；③患者中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×109/L 或者48 h內(nèi)可能降低到0.5×109/L以下；④納入患者存在發(fā)熱癥狀（單次測量腋窩溫度＞38.0℃或腋窩溫度＞37.5℃持續(xù)1 h以上）。進(jìn)一步按照以下排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行排除：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②僅有文章摘要，缺乏全文，無法對數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷提取的文獻(xiàn)；③通過各種途徑（包括發(fā)郵件給文獻(xiàn)作者）無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 研究的結(jié)局指標(biāo) 研究的結(jié)局指標(biāo)主要有：①初始治療成功率，指經(jīng)過治療48～72 h后患者的發(fā)熱癥狀消失；②治療的成功率，指不改變最初的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療方案的情況下治療結(jié)束后與感染相關(guān)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等均恢復(fù)正常；③不良事件的發(fā)生率，指治療過程中發(fā)生的不良事件；④全因死亡率，指治療過程中發(fā)生的患者死亡事件。

1.2.2 資料提取和質(zhì)量評價(jià) 數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括：文獻(xiàn)的題目，發(fā)表文獻(xiàn)的第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究類型、試驗(yàn)組和對照組人數(shù)、研究對象年齡、試驗(yàn)藥物劑量、研究結(jié)局指標(biāo)等。由兩位研究者獨(dú)立采用Cochrane偏倚評估工具“risk of bias”對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚性分析，評價(jià)結(jié)果不一致時(shí)首先進(jìn)行協(xié)商解決，無法達(dá)成一致意見的由第三位研究者進(jìn)一步確定。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用Stata 15.0軟件進(jìn)行薈萃分析，因本研究納入的結(jié)局指標(biāo)均為二分類結(jié)局指標(biāo)，均采用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（CI）對結(jié)局進(jìn)行描述，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2＜ 50% 且P＞0.10為低統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析；反之則認(rèn)為所納入的研究之間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

通過數(shù)據(jù)庫檢索初步得文獻(xiàn)2 023篇，通過clinical trials.gov補(bǔ)充檢索未篩選到相關(guān)研究，去除重復(fù)文獻(xiàn)323篇，閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，排除隊(duì)列研究、會(huì)議摘要、重復(fù)發(fā)表文章，最終納入7篇文獻(xiàn)[10-16]，共包含2 142例次患者，其中4項(xiàng)研究的研究人群為兒童，3項(xiàng)研究為成年人；5項(xiàng)研究為單藥治療方案之間的對比，2項(xiàng)研究除研究藥物外均合并使用了阿米卡星；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Table 1 Details of the included studies

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

所有納入的研究均為RCT，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，4項(xiàng)研究[10,12,14,16]隨機(jī)化序列的產(chǎn)生為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；僅1項(xiàng)研究[16]分配隱藏為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；7項(xiàng)研究[10-16]的隨訪結(jié)果均為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；僅2項(xiàng)研究[14,16]的報(bào)告結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚；7項(xiàng)納入研究[10-16]均不清楚是否存在其他偏倚來源。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果Figure 1 Risk of bias assessment

2.3 初始治療成功率的比較

有3項(xiàng)研究[10-12]報(bào)道了哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟的初始治療成功率。研究之間的異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.411），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示頭孢吡肟的初始治療成功率優(yōu)于哌拉西林-他唑巴坦 [RR=1.15, 95%CI（1.00,1.33）]，見圖2。

圖2 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟初始治療成功率薈萃分析Figure 2 Meta-analysis of the initial treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.4 治療成功率的比較

所納入研究均報(bào)道治療成功率，各研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.814），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示頭孢吡肟的治療成功率優(yōu)于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.09, 95%CI（1.01, 1.17）]，見圖3；進(jìn)一步按照成人和兒童進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，在成人FN的治療方面頭孢吡肟的治療成功率優(yōu)于哌拉西林-他唑巴坦[RR=1.10, 95%CI（1.01, 1.21）]，但在兒童FN的治療方面哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟的治療成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03, 95%CI（0.88,1.19）]，見圖3。

圖3 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟治療成功率薈萃分析Figure 3 Meta-analysis of the treatment success rate of piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.5 不良事件發(fā)生率的比較

共有6項(xiàng)研究[10-13,15-16]報(bào)道了不良事件發(fā)生情況，所納入的研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.952），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.00， 95%CI（0.94,1.07）]；進(jìn)一步按照成人和兒童進(jìn)行亞組分析結(jié)果與總體結(jié)果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟的不良事件發(fā)生率在兒童[RR=0.98, 95%CI（0.52, 1.83）]與成人[RR=1.00, 95%CI（0.94, 1.07）]之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖4 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟不良反應(yīng)發(fā)生率的薈萃分析Figure 4 Meta-analysis of the incidence of adverse reactions for piperacillin-tazobactam versus cefepime

2.6 全因死亡率的比較

所有納入研究均報(bào)道了治療的全因死亡率，所納入的研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（I2=26.2%，P=0.238），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟之間的全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 1.10, 95%CI（0.71,1.70）]；進(jìn)一步按照成人和兒童進(jìn)行亞組分析結(jié)果與總體結(jié)果保持一致，哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟的全因死亡率在兒童[RR=2.14, 95%CI（0.63, 7.21）]與成人[RR=0.99, 95%CI（0.62, 1.58）]之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 哌拉西林-他唑巴坦對比頭孢吡肟死亡率的薈萃分析Figure 5 Meta-analysis of the all-cause mortality for piperacillin-tazobactam versus cefepime

3 討論

本研究共納入了7宗RCT對比哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟治療FN的有效性和安全性，薈萃分析結(jié)果顯示頭孢吡肟治療FN的初始治療有效性以及治療的有效率均優(yōu)于哌拉西林-他唑巴坦，且不良反應(yīng)發(fā)生率以及全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析結(jié)果顯示治療兒童FN的有效性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由于本研究所納入的文獻(xiàn)均未對患者的腎功能狀況作出報(bào)道，而近期小樣本（266例）的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示[17]，使用哌拉西林-他唑巴坦的患者急性腎損傷（AKI）發(fā)生率（8.6%）明顯高于使用頭孢吡肟的患者（0.9%）[OR=9.53, 95%CI（1.41, 408），P= 0.011]，未來需要給予關(guān)注。由于本研究所納入的文獻(xiàn)均未對藥物的輸注時(shí)間與療效之間的差異進(jìn)行對比，而新的研究數(shù)據(jù)顯示哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g）1次/6 h的給藥方案治療FN并未獲得良好的PK/PD目標(biāo)，僅4%（1/24）患者在下次給藥前的血藥濃度高于MIC（16 mg/L），延長哌拉西林-他唑巴坦靜脈滴注時(shí)間（30 min比4 h）可優(yōu)化哌拉西林-他唑巴坦的藥動(dòng)學(xué)，尤其是腎肌酐清除率增強(qiáng)和/或細(xì)菌敏感性較低患者[18-19]。Norman等[20]的研究結(jié)果顯示延長輸注哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟后，兩藥治療FN的有效性和安全性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以藥物的輸注時(shí)間也是未來應(yīng)該關(guān)注的重要臨床問題。

已有的薈萃分析結(jié)果顯示哌拉西林-他唑巴坦與碳青霉烯類藥物初始經(jīng)驗(yàn)性治療FN相比具有相似的有效性，且哌拉西林-他唑巴坦具有更加優(yōu)異的安全性[21]，然而另一項(xiàng)薈萃分析的研究結(jié)果顯示危重癥高危FN患者頭孢吡肟組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高于亞胺培南-西司他丁組（OR=2.05， 95%CI1.11-3.78）[22]。本研究所納入的文獻(xiàn)均未對納入人群的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分組，因此本研究無法明確哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟在治療不同危險(xiǎn)程度患者的有效性和安全性，需要未來進(jìn)一步的研究進(jìn)行明確。

本研究通過對哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟治療FN的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)全面的檢索，并對結(jié)果作系統(tǒng)分析，但仍存在一定的局限性：①本研究未對單一用藥和合并用藥進(jìn)行區(qū)分，所以無法明確單藥組和合并用藥組之間的療效差異；②本研究所用藥物的劑量不甚一致，所以只能給出頭孢吡肟治療FN有效性和安全性的趨勢，具體其有效劑量，還需要進(jìn)一步的研究明確；③有一篇研究雖然經(jīng)過與原文作者聯(lián)系，仍未獲得全文，可能會(huì)對研究結(jié)果有一定的影響。