呂春樂， 陸杰久， 李呈欣， 周思茹， 韋胤伊， 劉滔滔

腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）的特征是肌酐清除率增加和腎臟對藥物的清除增加，可影響經(jīng)腎臟消除代謝藥物（萬古霉素、β內(nèi)酰胺類等）的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，導(dǎo)致抗菌藥物亞治療血藥濃度，增加治療失敗風(fēng)險(xiǎn)[1]。兒童ARC定義為估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥ 130 mL·min-1·1.73 m-2[2]。萬古霉素屬糖肽類抗生素，常用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等革蘭陽性細(xì)菌感染，約90%經(jīng)腎臟清除，藥物清除率與肌酐清除率直接相關(guān)[3]。近年來，國內(nèi)外已有研究表明ARC狀態(tài)影響萬古霉素血藥濃度[2,4-6]。但目前國內(nèi)尚未有針對ARC兒童患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的報(bào)道。本研究通過與非ARC患者進(jìn)行比較探討ARC對兒童患者萬古霉素血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，并分析穩(wěn)態(tài)谷濃度與藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）的相關(guān)性，旨在為優(yōu)化ARC兒童患者萬古霉素個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014年1月—2019年12月本院住院期間靜脈使用萬古霉素并同時(shí)測定了萬古霉素血藥濃度及腎功能的兒童患者236例。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（NO.2017-KY-019）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡2～18歲；②靜脈使用萬古霉素且有穩(wěn)態(tài)血藥濃度及腎功能測定數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非谷濃度時(shí)間采集血樣；②腎移植；③行連續(xù)性腎臟替代治療；④正在接受血液透析或血液濾過；⑤血管囊性纖維化；⑥甲狀腺功能異常。

1.2 資料收集

收集患者資料： ①人口學(xué)資料包括性別、年齡、身高、體重；②臨床資料包括診斷、萬古霉素給藥方案、合并用藥情況（腎毒性抗菌藥物，包括氨基糖苷類、磺胺類、兩性霉素等藥物；血管升壓藥物包括腎上腺素、多巴胺、間羥胺等藥物）、是否入住ICU等；③血常規(guī)檢查結(jié)果包括肝、腎功能、萬古霉素血藥濃度數(shù)據(jù)。膿毒癥診斷均符合膿毒癥和感染性休克第三版國際共識定義[7]。

1.3 方法

1.3.1 分組 根據(jù)Hoek公式[8]eGFR進(jìn)行分組，eGFR≥ 130 mL·min-1·1.73 m-2為 ARC 的臨界值。若患兒eGFR大于此臨界值納入ARC組，eGFR小于此臨界值納入非ARC組。

1.3.2 穩(wěn)態(tài)谷濃度 萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度至少在第4 個(gè)維持劑量給藥后，下一次給藥前30 min取靜脈血標(biāo)本測定。采集的靜脈血離心后取上清血漿（不少于50 μL）置于西門子Viva-E 自動(dòng)化檢測儀，采用酶放大免疫法測定萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。其中西門子Viva-E 自動(dòng)化檢測儀、萬古霉素檢測試劑盒均為美國Siemens Healthcare Diagnostic Inc產(chǎn)品，所用儀器的檢測限為2.0～50.0 mg/L，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均＜10%。

1.3.3 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 選用課題組前期建立的2～18歲中國兒童群體藥動(dòng)學(xué)模型[9]，運(yùn)用NONMEM軟件（Version 7.4）中的貝葉斯反饋模塊對患兒的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行模擬，求出患兒個(gè)體谷濃度預(yù)測值。

其中，CL為萬古霉素清除率；CYSC為胱抑素C；age為年齡；V為萬古霉素表觀分布容積。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用IBM SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布或近似正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示；不同組之間的正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Medcalc version 11.4.2.0 版軟件進(jìn)行作圖。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共納入兒童患者236例共236個(gè)血藥谷濃度點(diǎn)，ARC組110例，非ARC組126例，ARC發(fā)生率為46.6%。兩組患兒性別、血肌酐、胱抑素、eGFR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ARC組術(shù)后患者更多，但膿毒癥患者更少，與非ARC組患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒在年齡、體重、身高、體表面積、基礎(chǔ)疾病、合并腎毒性抗菌藥物及血管升壓藥物等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ARC組與非ARC組患兒一般臨床資料比較Table 1 Clinical data of children with or without augmented renal clearance

2.2 萬古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

經(jīng)NONMEM軟件貝葉斯反饋模塊模擬和計(jì)算得到兩組患兒藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，見表2。ARC組和非ARC組患兒藥動(dòng)學(xué)參數(shù)CL、K、t1/2、AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 ARC組和非ARC組患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Table 2 Pharmacokinetic parameters of children with or without augmented renal clearance

2.3 萬古霉素初始給藥劑量、穩(wěn)態(tài)谷濃度及AUC比較

ARC組、非ARC組患兒初始給藥劑量分別為（42.29±14.37） mg?kg-1?d-1、（43.06±11.23） mg?kg-1?d-1，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度中位數(shù)為4.25（2.87，6.85） mg/L，顯著低于非ARC組7.05 （3.30，12.50） mg/L（P＜0.05），見表4。ARC組患兒AUC為（297.63±132.14 ）h?mg/L，顯著低于非 ARC 組AUC（368.38±191.97）h?mg/L（P＜0.05），見表5。在初始給藥劑量比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）的情況下，ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度、AUC顯著低于非ARC組（P＜0.05）。

表3 ARC組和非ARC組患兒萬古霉素初始給藥劑量Table 3 Initial vancomycin dose in children with or without augmented renal clearance

表4 ARC組和非ARC組患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度Table 4 Initial steady-state trough concentrations in children with or without augmented renal clearance

表5 ARC組和非ARC組患者AUC 分布Table 5 Distribution of initial steady-state AUC in in children with or without augmented renal clearance

2.4 萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC相關(guān)性及受試者工作特征曲線（ROC）分析

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC呈正相關(guān)關(guān)系。其中ARC組（r=0.754，P＜0.001），非 ARC組（r=0.867，P＜0.001），兩者散點(diǎn)圖見圖1。繪制ROC曲線圖尋找AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值見圖2。結(jié)果顯示，ARC組AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為6.8 mg/L，ROC曲線下面積為0.928，靈敏度為95.0%，特異度為91.1%。非 ARC 組AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為8.7 mg/L，ROC曲線下面積為0.950，靈敏度為97.6%，特異度為86.9%。

圖1 ARC組（A）和非ARC組（B）萬古霉素初始穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot of vancomycin initial trough concentration versus AUC for children with （A） or without （B） augmented renal clearance

圖2 ARC組（A） 和非ARC組（B） AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的初始穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值ROC曲線Figure 2 ROC curve of initial trough concentration threshold corresponding to AUC ＞ 400 h?mg/L for children with （A） or without （B） augmented renal clearance

3 討論

目前國外已有較多研究關(guān)注和探討ARC對不同人群萬古霉素血藥濃度的影響[10-12]。Morbitzer等[13]和Sridharan等[14]分別進(jìn)一步探討了ARC對出血性腦卒中成人和重癥兒童的萬古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。國內(nèi)也已有對于ARC發(fā)生率及對萬古霉素臨床應(yīng)用影響的報(bào)道，唐蓮等[4]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對成人ARC患者的萬古霉素谷濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響因素進(jìn)行研究，但ARC對兒童患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的研究尚處于起步階段。

本研究中兒童患者ARC發(fā)生率為46.6%，ARC組術(shù)后患者較多，膿毒癥患者較非ARC組少；ARC發(fā)生率與成人重癥患者20%～65%發(fā)生率相近[15]，較國外報(bào)道的重癥ARC兒童67%發(fā)生率低[16]，但比國內(nèi)報(bào)道的MRSA合并ARC兒童32%的發(fā)生率高[17]。但研究設(shè)計(jì)、研究周期、ARC定義、腎臟功能評估方法和患者選擇的實(shí)質(zhì)性差異會(huì)造成不同研究ARC發(fā)生率的差別。有學(xué)者指出，全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和腎臟功能儲(chǔ)備（RFR）可能與ARC相關(guān)，兩者均可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率和腎血流量顯著增加[16,18]。因此，ARC eGFR≥130 mL?min-1?1.73 m-2也被認(rèn)為是預(yù)后良好的標(biāo)志，因?yàn)樗梢灶A(yù)測宿主適應(yīng)和抵抗嚴(yán)重感染的能力增強(qiáng)[19-20]。嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)可使患者機(jī)體處于較強(qiáng)的炎性反應(yīng)狀態(tài)導(dǎo)致SIRS，釋放大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子導(dǎo)致血管阻力降低和心輸出量增加，再加上積極的液體治療和正性肌力藥物的使用使腎血流量和腎小球?yàn)V過功能顯著增強(qiáng)。因此，此類患者ARC發(fā)生率高。

本研究結(jié)果顯示ARC組患兒萬古霉素的CL加快，t1/2縮短，穩(wěn)態(tài)谷濃度更低，AUC更小，與Morbitzer等[13]和Sridharan 等[14]研究結(jié)論一致。兩組在萬古霉素初始給藥劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ARC組患兒萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度和AUC顯著低于非ARC組?？梢?，ARC顯著影響萬古霉素體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道ARC患者的高肌酐清除率與萬古霉素血藥濃度呈負(fù)相關(guān)，并與萬古霉素前三天的亞治療濃度顯著相關(guān)[5-6]。由于腎臟血流量和腎小球?yàn)V過功能顯著增強(qiáng)，萬古霉素經(jīng)腎臟清除增多，導(dǎo)致谷濃度降低。因此，ARC患者與非ARC患者相比需要更大的給藥劑量才能達(dá)到同等藥物暴露量。臨床上可通過增加給藥劑量、延長滴注時(shí)間增加藥物暴露量[21]。

萬古霉素的臨床和細(xì)菌學(xué)療效預(yù)測指標(biāo)是血藥濃度-時(shí)間曲線下面積／最低抑菌濃度（AUC/MIC）＞400[22]。臨床上較難獲取MIC且為達(dá)到急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)最小化，萬古霉素AUC的治療窗范圍狹窄，因此制定萬古霉素劑量的最準(zhǔn)確和最佳方法應(yīng)該是通過AUC指導(dǎo)給藥和監(jiān)測。目前計(jì)算AUC方法主要包括兩種：兩點(diǎn)法（峰濃度、谷濃度）和基于群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的貝葉斯方法[23]。AUC計(jì)算相對復(fù)雜繁瑣，臨床實(shí)際可操作性不佳，而谷濃度可直接測定，因而目前臨床上常使用萬古霉素谷濃度作為治療藥物監(jiān)測指標(biāo)。臨床常見MIC值為0.5和1 mg/L[24]。美國感染病學(xué)會(huì)指南指出在經(jīng)驗(yàn)性給藥的大多數(shù)情況下，應(yīng)假定萬古霉素MIC為 1 mg/L[23]。 因 而 本 研 究 以AUC＞400 h?mg/L探尋閾值，此時(shí)MIC≤1 mg/L時(shí)均可達(dá)到AUC/MIC＞400。本研究結(jié)果顯示萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度與AUC呈正相關(guān)，ARC組AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值為6.8 mg/L，非ARC組為8.7 mg/L。ARC組和非ARC組患者谷濃度目標(biāo)值均無需達(dá)到10～20 mg/L即可達(dá)到AUC/MIC＞400，與國外報(bào)道的兒童患者6～10 mg/L即可達(dá)到AUC/MIC＞400研究結(jié)果相似[25]。ARC患者肌酐清除率增加，導(dǎo)致腎臟對萬古霉素的清除增強(qiáng)，t1/2縮短，藥物在體內(nèi)代謝較非ARC患者加快。因此，在同等藥物暴露量下ARC患者與非ARC患者相比穩(wěn)態(tài)谷濃度更低。因而ARC患者更易出現(xiàn)亞治療濃度狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致治療劑量不足，治療失敗和耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究存在一定的局限性：①為回顧性研究，使用基于內(nèi)源性標(biāo)志物胱抑素C建立的Hoek公式估算eGFR，可能與目前推薦首選使用尿肌酐清除率存在差別。②未能得到MIC值，也未能進(jìn)一步探究ARC對臨床及細(xì)菌學(xué)結(jié)局的影響。③部分患兒經(jīng)多次調(diào)整給藥仍無法達(dá)到目標(biāo)暴露量，因而未對調(diào)整給藥后萬古霉素給藥劑量、谷濃度進(jìn)行分析。

綜上所述，ARC顯著影響兒童患者萬古霉素藥動(dòng)學(xué)過程。與非ARC患兒相比，ARC患兒谷濃度降低，消除速率加快，t1/2縮短，AUC降低，AUC＞400 h?mg/L所對應(yīng)的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值降低。為更好更快滿足藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)，建議根據(jù)不同腎功能狀態(tài)結(jié)合AUC指導(dǎo)下對所有兒童患者進(jìn)行萬古霉素治療藥物監(jiān)測調(diào)整和優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。