黃 潔， 徐 文， 李 磊， 瞿洪平

耐碳青霉烯類(lèi)革蘭陰性桿菌（carbapenemresistance Gram-negative bacteria，CR-GNB）感染正成為重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）患者治療的棘手問(wèn)題[1]。目前最主要的流行株包括耐碳青霉烯類(lèi)的肺炎克雷伯菌（CR-KP）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CR-AB）和銅綠假單胞菌（CR-PA）。在缺乏有效抗菌藥物的情況下，這些耐藥菌直接導(dǎo)致感染患者的高病死率[2]。作為老藥新用的多黏菌素類(lèi)抗菌藥物（主要是多黏菌素B和多黏菌素E），仍對(duì)CR-GNB保持強(qiáng)抗菌活性，因而在全球范圍內(nèi)重新得到應(yīng)用，其療效和安全性也得到了一定的認(rèn)可[3]。國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用多黏菌素的報(bào)道很少，經(jīng)驗(yàn)有限。近年，國(guó)產(chǎn)靜脈注射用硫酸多黏菌素B上市后在國(guó)內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，本文就上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院靜脈使用硫酸多黏菌素B治療CR-GNB重癥感染的療效與不良反應(yīng)作一回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源和相關(guān)定義

入選患者為我院ICU 2018年5月—2020年3月收治的危重病患者并符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②住院期間出現(xiàn)CR-GNB重癥感染甚至發(fā)生感染性休克；③2次或2次以上單一或多部位細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性報(bào)告和體外藥敏試驗(yàn)證據(jù)；④排除革蘭陽(yáng)性菌和深部真菌感染可能；⑤接受注射用硫酸多黏菌素B治療≥72 h。

相關(guān)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：①醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組發(fā)表的指南[4]；②復(fù)雜性腹腔感染（complicated intraabdominal infections， cIAI） 和 復(fù) 雜 性皮膚軟組織感染（complicated skin and soft-tissue infections，cSSTI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考世界急診外科學(xué)會(huì)最新指南[5-6]；③繼發(fā)性血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)菌學(xué)檢測(cè) 所有分離菌株用紙片擴(kuò)散法做體外藥敏試驗(yàn)，采用WHONET 5.6軟件，按照CLSI 2017年文件M100-S27規(guī)定的折點(diǎn)判定耐藥（R）、中介（I）和敏感（S）。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603和銅綠假單胞菌ATCC 27853。多黏菌素B采用肉湯微量稀釋法，結(jié)果參考多黏菌素類(lèi)合理應(yīng)用國(guó)際共識(shí)指南推薦意見(jiàn)[7]。

1.2.2 用藥方法 所有患者接受注射用硫酸多黏菌素B（商品名：雅樂(lè)，50 mg/瓶，1 mg=10 000 U，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司）治療，推薦劑量為每日1.5～2.5 mg/kg，分2～3次靜脈滴注。避免與其他腎毒性藥物同時(shí)使用。

1.2.3 療效和安全性評(píng)價(jià)

1.2.3.1 療效評(píng)價(jià) 以治療結(jié)束后7 d為準(zhǔn)，臨床療效判別標(biāo)準(zhǔn)：①治愈，治療后患者臨床癥狀、體征、病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示正常；②有效，治療后患者臨床癥狀、體征、病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均有改善；③無(wú)效，治療后患者臨床癥狀、體征、病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)明顯改善，甚至病情加重或改用其他治療方案。其中治愈和有效判定為臨床有效。細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)：清除，連續(xù)3次細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性；替換，連續(xù)3次細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為其他細(xì)菌生長(zhǎng)，原CR-GNB消失；未清除，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果仍顯示CR-GNB感染。

1.2.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)多黏菌素B的腎毒性、神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)，對(duì)觀察到的所有不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并判斷其與用藥的關(guān)系。肌酐超過(guò)用藥前水平88.4 μmol/L以上并排除其他誘因的定義為藥物相關(guān)性腎損傷。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，單因素分析中定量資料以x±s表示，定性資料以n（%）表示，偏態(tài)分布使用中位數(shù)和四分位數(shù)表達(dá) [M（P25，P75）]。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

回顧研究時(shí)段內(nèi)使用多黏菌素B的病例共33例，排除1例用藥時(shí)間＜72 h（出現(xiàn)神經(jīng)毒性）、2例單純霧化治療和1例呼吸道去定植用藥的患者，最終29例均為明確診斷CR-GNB感染并靜脈使用多黏菌素B≥72 h的患者納入本研究，患者基線資料見(jiàn)表1。

表1 29例患者臨床資料Table 1 Baseline characteristics and clinical data of 29 patients

2.2 細(xì)菌學(xué)分析與感染特點(diǎn)

共檢出CR-GNB 36株，包括CR-KP 27株（75.0%）、CR-AB 6株（16.7%） 和 CR-PA 3株（8.3%），各菌株體外藥敏中多黏菌素B的平均MIC為0.5 mg/L，臨床默認(rèn)其均為敏感。此外，27株CR-KP對(duì)阿米卡星、磷霉素、甲氧芐啶-磺胺甲唑和替加環(huán)素分別具有25.9%、18.5%、18.5%和48.2%敏感率，對(duì)其他抗菌藥物均耐藥。6株CR-AB中1株對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑敏感，2株對(duì)替加環(huán)素敏感，對(duì)其他抗菌藥物均耐藥。3株CR-PA對(duì)多黏菌素B以外的所有抗菌藥物耐藥。

29例患者中HAP 17例（包括13例VAP），cIAI 11例，cSSTI 1例。SBI 11例，包括HAP繼發(fā)血流感染4例，占HAP的23.5%；腹腔感染繼發(fā)血流感染7例，占腹腔感染的63.6%。各感染部位檢出的菌株見(jiàn)表2。

表2 各感染部位檢出菌株Table 2 Pathogens isolated from different sites of infection

2.3 硫酸多黏菌素B治療劑量

29例患者接受硫酸多黏菌素B治療前，13例為針對(duì)性治療，即明確CR-GNB感染后立即使用多黏菌素B治療；16例為挽救性治療，即明確CR-GNB感染后使用替加環(huán)素、大劑量美羅培南和舒巴坦等抗菌藥物聯(lián)合用藥治療無(wú)效甚至出現(xiàn)繼發(fā)血流感染后選擇多黏菌素B治療。

所有患者靜脈使用硫酸多黏菌素B的平均劑量為（150.0 ± 41.7）mg/d，平均療程（17.6±11.1）d （8～55 d）。其中5例患者使用單藥，22例二聯(lián)用藥，主要包括8例聯(lián)合替加環(huán)素、10例聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)、2例聯(lián)合頭孢哌酮鈉-舒巴坦、1例聯(lián)合頭孢他啶和1例聯(lián)合左氧氟沙星治療。另有2例三聯(lián)用藥，為聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)和磷霉素。有5例HAP患者在靜脈二聯(lián)用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合了多黏菌素B霧化治療100 mg/d。

2.4 臨床和細(xì)菌學(xué)療效

36株CR-GNB，總細(xì)菌清除率為36.1%（13/36）。以常見(jiàn)感染部位分析，發(fā)現(xiàn)呼吸道檢出的21株CR-GNB中清除8株（38.1%），腹腔內(nèi)檢出的14株CR-GNB中清除5株（35.7%）。繼發(fā)性血流感染的11株CR-KP清除10株（90.9%）。

分析臨床療效，29例患者中臨床有效13例（44.8%），包括痊愈3例（10.3%）和顯效10例（34.5%）。其中HAP（包括繼發(fā)血流感染4例）有效率52.9%（9/17），腹腔感染（包括繼發(fā)血流感染7例）有效率36.4%（4/11）。

用藥后28 d病死率為24.1%（7例），其中5例與難治性感染相關(guān)，1例與出血性休克相關(guān)，1例繼發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）。

2.5 不良反應(yīng)

5例患者開(kāi)始治療前即存在急性腎損傷（AKI），其中3例接受間歇血液透析或?yàn)V過(guò)治療；5例中3例患者在治療過(guò)程中腎功能恢復(fù)正常，1例患者出現(xiàn)出血性休克并最終死亡，另1例腎功能惡化，可能與藥物相關(guān)。另24例患者中有1例在黏菌素治療過(guò)程中出現(xiàn)血清肌酐水平增高超過(guò)88.4 μmol/L并降低用藥劑量，余未出現(xiàn)藥物性腎損傷表現(xiàn)。此外，29例患者中出現(xiàn)皮膚色素沉著11例（37.9%）、皮疹3例（10.3%）和外周神經(jīng)毒性（皮膚發(fā)麻刺痛、舌麻痹）4例（13.8%），上述患者中1例因外周神經(jīng)毒性無(wú)好轉(zhuǎn)而停藥，其他不良反應(yīng)均在臨床可控范圍內(nèi)，故未調(diào)整用藥劑量或停藥。

3 討論

近十余年，由于缺乏針對(duì)CR-AB、CR-KP和CR-PA等廣泛耐藥革蘭陰性菌的有效藥物，多黏菌素類(lèi)抗菌藥物在臨床上重新得到應(yīng)用[1]。因其腎毒性和神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，僅推薦用于上述耐藥菌所導(dǎo)致的嚴(yán)重感染[8]。2015年的普拉多共識(shí)和2019年國(guó)際共識(shí)指出，相比甲磺酸多黏菌素E，多黏菌素B具有更優(yōu)越的藥動(dòng)學(xué)特性和更低的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)[7,9]。

國(guó)產(chǎn)注射用硫酸多黏菌素B面市2年余，是目前國(guó)內(nèi)對(duì)抗CR-GNB的主要藥物，其臨床效果也逐步得到體現(xiàn)。葉冰等[10]報(bào)道41例CR-KP感染，多黏菌素B臨床有效率53.7%，細(xì)菌清除率68.3%。趙雙平等[11]報(bào)道39例泛耐藥革蘭陰性菌感染，多黏菌素B治療有效率為59.0%，菌株清除率為65.2%，28 d全因病死率為41.0%。本研究的臨床有效率為44.8%、細(xì)菌清除率36.1%，28 d病死率為24.1%（7/29），均低于上述兩宗研究。上述兩研究中肺部感染病例分別占到40/41和35/39，而本研究中肺部感染17例（58.6%），這部分患者的的臨床有效率是52.9%，接近上述研究結(jié)果。同時(shí)，有5例肺炎患者在靜脈用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用霧化治療，可能起到一定的輔助作用。但是本研究中腹腔感染的臨床有效率較低，僅有36.4%。究其原因，這部分患者以消化道惡性腫瘤術(shù)后感染和胰腺炎壞死性感染為主，往往伴有消化道瘺、局部膿腫、彌漫性腹膜炎等表現(xiàn)，手術(shù)清除感染灶的效果不佳或難以徹底清除，感染易遷延不愈，這種狀態(tài)下聯(lián)合抗感染藥物的療效也會(huì)隨之下降。此外，本研究中有16例患者為挽救性治療，用藥較晚，可能影響療效和預(yù)后。盡管如此，本研究患者的28 d全因病死率低于趙雙平等[11]的報(bào)道（24.1%比41.0%）。國(guó)外報(bào)道中也有21%～37.8%的病死率差異[12-14]。

值得一提的是，盡管本研究中多黏菌素B對(duì)肺部和腹腔感染的細(xì)菌清除率均較低，但是對(duì)血液中耐藥菌的清除效率達(dá)到90.9%（10/11），并且其中部分病例是在出現(xiàn)繼發(fā)性血流感染之后才開(kāi)始挽救性治療，因此可以看出多黏菌素B對(duì)血流感染的控制效果尤其突出。而Liang等[15]通過(guò)回顧性分析69例CR-KP血流感染，發(fā)現(xiàn)多黏菌素B的早期使用可提高細(xì)菌清除率并降低30 d病死率。因此，CR-GNB血流感染盡早使用多黏菌素B，可能更有效改善預(yù)后。

在不良反應(yīng)方面，國(guó)產(chǎn)硫酸多黏菌素B的腎毒性并不明顯。研究顯示，多黏菌素B只有約4%經(jīng)腎排泄，因此腎功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整[16]。但是多黏菌素B治療窗較窄，≥150 mg/d是多黏菌素B誘發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素，而已有腎功能不全患者更易產(chǎn)生腎毒性[17]。本研究中僅發(fā)現(xiàn)2例（6.9%）可能與藥物相關(guān)的腎毒性損傷。趙雙平等[11]報(bào)道中4例腎功能不全患者在使用多黏菌素B期間出現(xiàn)血清肌酐升高，但并不完全與藥物相關(guān)。Sobieszczyk 等[12]報(bào)道中25例患者僅出現(xiàn)3例輕度腎損害。Nelson等[14]發(fā)現(xiàn)劑量升高到250 mg/d及以上時(shí)，觀察到AKI明顯加重。因此，如果有條件開(kāi)展藥物濃度監(jiān)測(cè)，可能會(huì)有助于藥物劑量的把握和減少腎毒性反應(yīng)[18]。意外的是，我們發(fā)現(xiàn)了更多其他不良反應(yīng)，包括皮膚色素沉著11例（37.9%）、皮疹3例（10.3%）和外周神經(jīng)毒性（肢端發(fā)麻刺痛、舌麻痹）4例（13.8%）。盡管只有1例患者因不良反應(yīng)停藥，但值得提醒臨床醫(yī)生關(guān)注腎毒性以外的不良反應(yīng)。尤其是神經(jīng)毒性，國(guó)外有嚴(yán)重程度更高的癲癇和肌無(wú)力導(dǎo)致呼吸衰竭的個(gè)例報(bào)道[19]。而皮膚色素沉著的發(fā)生率同樣很高，其他報(bào)道的發(fā)生率均低于本研究，可能與臨床評(píng)估的差異有關(guān)。

總之，本研究提示，由于感染部位和細(xì)菌定植的特點(diǎn)，硫酸多黏菌素B對(duì)CR-GNB徹底清除的效率有限，但臨床上仍顯現(xiàn)出一定的療效，而且不同感染部位的療效存在一定差異。在不良反應(yīng)方面，腎毒性表現(xiàn)較少，反而皮膚色素沉著、皮疹和外周神經(jīng)毒性更多見(jiàn)，用藥時(shí)仍需密切監(jiān)測(cè)。