李 丹， 王 妍， 戴青荃， 劉洪艷

布魯菌病是世界范圍內(nèi)最常見的人畜共患細(xì)菌感染之一[1]。這種疾病是對全球公共衛(wèi)生的重大威脅，是許多發(fā)展中國家最大的社會經(jīng)濟(jì)問題之一[2]。布魯菌病可發(fā)生在所有年齡組的人群，包括兒童。在診療過程中由于嬰幼兒不能提供詳細(xì)的主訴，臨床多無典型波狀熱、乏力、出汗等表現(xiàn)，兒童布魯菌病并非常見病、多發(fā)病，故易被誤診[3-4]。在目前有關(guān)兒童布魯菌病的文獻(xiàn)報道中，兒童布魯菌病的流行病學(xué)、臨床特征及轉(zhuǎn)歸等方面存在諸多差異[5]。本文旨在通過歸納總結(jié)沈陽市第六人民醫(yī)院收治的106例兒童布魯菌病的流行病學(xué)、臨床特征、診斷和治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，進(jìn)一步對兒童布魯菌病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律及診治要點進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計

本研究通過沈陽市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（2020-01-001-01），方案符合《赫爾辛基宣言》。由于回顧性研究設(shè)計以及匿名患者和醫(yī)院數(shù)據(jù)的使用，故免除每例患者的知情同意。納入2015年1月1日—2018年12月31日入住沈陽市第六人民醫(yī)院，確診為布魯菌病，且年齡≤14歲的人群，進(jìn)行回顧性分析，包括流行病學(xué)、臨床特征、治療和啟動治療后第4周隨訪，以及遠(yuǎn)期電話隨訪。診斷依據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部制定的2012年《布魯氏菌病診療指南（試行）》[6]。因疾病臨床分期尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，按照國內(nèi)專家共識進(jìn)行分期：急性期病程為6個月以內(nèi)，亞急性期為6個月～1年，慢性期超過1年[7]。

1.2 研究方法

從患者的病歷中獲得了流行病學(xué)、人口統(tǒng)計學(xué)、臨床表現(xiàn)、化驗室及放射科檢查結(jié)果、治療及治療后第4周的隨訪情況，并在2020年8月集中隨訪詢問癥狀及用藥等情況。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 20.0軟件，正態(tài)分布計量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)計量資料用中位數(shù)表示；計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示。計數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗或Fisher精確檢驗法；計量資料符合正態(tài)且方差齊性則應(yīng)用單因素方差分析法進(jìn)行組間比較，事后檢驗兩兩組間應(yīng)用LSD檢驗法；計量資料不符合正態(tài)分布或不具備方差齊性時應(yīng)用Kruskal Wallis 檢驗法進(jìn)行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床情況

106例患兒中，男75例 （70.8%），女31例（29.2%）。年齡最小11個月，最大14歲，中位年齡4歲3月齡。流行病學(xué)顯示，以直接接觸牛羊為主 （101例，95.3%），包括和牛羊玩耍、喂食、剪毛等；4例（3.8%）無動物直接接觸史，有食用家庭自煮生牛羊奶史；1例流行病學(xué)史不明確。106例患兒就診時，有48例 （45.3%） 患兒家屬確診布魯菌病。見表1。106例患兒中102例（96.2%）為急性期病程。

表1 106例兒童布魯菌病流行病學(xué)Table 1 Epidemiological details of brucellosis in 106 children[n（%）]

2.2 臨床表現(xiàn)

所有病例發(fā)病到確診最短2 d，最長1年，中位時間15 d。主要癥狀有發(fā)熱（101例，95.3%），關(guān) 節(jié) 痛（39例，36.8%）， 食 欲 不 振（30例，28.3%）， 乏 力（27例，25.5%）， 多 汗（21例，19.8%），頭痛（4例，3.8%）。106例中經(jīng)體格檢查發(fā)現(xiàn)脾大21例（19.8%），肝腫大1例（0.9%）。見表2。

2.3 實驗室檢查

所有病例中，105例（99.0%）試管凝集試驗，效價≥1∶100（++），91例行血培養(yǎng)檢查，陽性24例（26.4%）。血常規(guī)89例（84.0%）白細(xì)胞在（4～10）×109/L；C反應(yīng)蛋白≥8 mg/L（8.4～117.6 mg/L）有63例（59.4%），無降鈣素原升高病例。臟器損傷中，有肝功能異常[其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高36例（34.0%），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高38例（35.8%）]；無腎功能異常病例。見表2。

表2 （續(xù)）Table 2（continued）

表2 按年齡分組的臨床特征比較Table 2 Clinical characteristics compared by age group

2.4 并發(fā)癥

合并腦膜炎1例，合并關(guān)節(jié)炎7例，分別為髖關(guān)節(jié)積液4例、膝關(guān)節(jié)積液2例及腰椎椎體炎1例。

2.5 治療

所有病例在無禁忌情況下，8歲以下患兒予利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑兒科懸液聯(lián)合治療；8歲以上患兒予多西環(huán)素聯(lián)合利福平治療。存在并發(fā)癥時聯(lián)合第三代頭孢菌素/甲氧芐啶-磺胺甲唑，對于肝功能異常者首先予護(hù)肝治療，肝功能正常后加用利福平口服。

住院期間有3例患兒體溫平穩(wěn)后再次出現(xiàn)高熱，檢測EB病毒IgM抗體及EB病毒-DNA陽性，在抗菌治療外加更昔洛韋抗病毒治療，體溫在5～8 d降至正常。

治療過程中有3例出現(xiàn)肝功能異常，停用利福平并予護(hù)肝藥物治療后好轉(zhuǎn)。1例出院后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，停用抗菌藥物及對癥治療后好轉(zhuǎn)。

表3 治療方案Table 3 Treatment regimens

2.6 轉(zhuǎn)歸

所有患兒住院時間1～38 d不等，平均（10.4±4.9）d。在接受治療后第4周所有患兒體溫恢復(fù)正常，95例（89.6%）無不適主訴。在2020年8月集中電話隨訪，共74例隨訪成功（隨訪時停藥均超過365 d），其中用藥最短1周，最長56周，中位時間6周，目前均無不適癥狀，無復(fù)發(fā)病例。

2.7 按年齡分組的臨床特征比較

患兒按照年齡分為4組，其中＜3歲29例（27.4%），3～＜6歲 35例（33.0%），6～＜10歲30例（28.3%），10～14歲 12例（11.3%）。4組流行病學(xué)史差異未見統(tǒng)計學(xué)意義。在臨床癥狀中，乏力癥狀在4組中分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），隨年齡增長，乏力癥狀愈加明顯。關(guān)節(jié)疼痛以下肢關(guān)節(jié)為主，低年齡組更易發(fā)生膝關(guān)節(jié)痛，隨著年齡增長關(guān)節(jié)痛比例呈下降趨勢。發(fā)熱、多汗、食欲不振、頭痛及肝脾腫大4組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗室檢查中，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)存在差異，89例（84.0%）在（4～＜10）×109/L，而（10～＜15）×109/L及≥15×109/L在低年齡組，定量分析表現(xiàn)為隨年齡增長逐漸下降趨勢。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

本組病例流行病學(xué)與目前文獻(xiàn)報道一致[8]，主要是直接接觸牛羊病畜及飲用未經(jīng)巴氏殺菌的奶制品。男性明顯多于女性，分析可能與男童和牛羊接觸多于女童有關(guān)。布魯菌病一年四季均有發(fā)病，但在本組中春、夏季發(fā)病要多于秋冬季節(jié)，這種季節(jié)性發(fā)病高峰與牛、羊等產(chǎn)羔高峰相符，也與北方春夏季節(jié)兒童戶外與動物接觸機(jī)會多有關(guān)。2015年就診病例數(shù)高于其他年份，與該年份遼寧省動物及人間布魯菌病發(fā)病數(shù)均高于其他年份相一致[9-10]。45.3%患兒存在家庭聚集感染，這提示對確診病例的家庭成員進(jìn)行篩查，有利于及早發(fā)現(xiàn)和診斷。

布魯菌是一種胞內(nèi)非運(yùn)動性革蘭陰性桿菌，在吞噬細(xì)胞內(nèi)能較長存活并復(fù)制繁殖，再經(jīng)由巨噬細(xì)胞進(jìn)入血液或器官組織形成感染灶，患者發(fā)病癥狀多不典型，病情遷延，導(dǎo)致發(fā)病至確診時間較長。本研究中所有病例發(fā)病至確診中位時間15.0 d，96.2%患兒就診時處于急性期，在Shi等[11]的研究中急性期布魯菌病發(fā)病至確診時間12 d，急性、亞急性和慢性患者的年齡分布有顯著性差異（P=0.001），15歲以下的大多數(shù)（87%）患者為急性病例。這表明兒童比成年人更早就診，可能因為兒童感染的全身癥狀較成年人更早出現(xiàn)。本研究中患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱（95.3%），然后是關(guān)節(jié)痛（36.8%）和食欲不振（28.3%）。一項對中國布魯菌病臨床特征的薈萃分析表明，成人布魯菌病的主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力及關(guān)節(jié)痛[12]。成人與兒童臨床表現(xiàn)的差異，可能與兒童年齡限制表述不清有關(guān)，在按年齡分組的分析中，隨著年齡的增長，乏力癥狀的比例呈升高趨勢也間接反映這一點。并發(fā)癥中最常見的是骨關(guān)節(jié)受累[13]，兒童主要表現(xiàn)為活動意愿差、跛行等，對于固定位置關(guān)節(jié)痛的病例需要進(jìn)一步篩查影像學(xué)，有助于早期診斷布魯菌病關(guān)節(jié)炎，避免漏診。

布魯菌病常規(guī)的實驗室檢查表現(xiàn)多為非特異性，本研究中84.0%病例的血常規(guī)白細(xì)胞在（4～＜10）×109/L范圍內(nèi)，在低年齡組觀察到的白細(xì)胞升高，可能與幼兒的白細(xì)胞生理性差異相關(guān)。因布魯菌多存活在巨噬細(xì)胞內(nèi)，常規(guī)的炎性指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等往往升高不明顯。臟器損傷中，以肝損害最為明顯[14]，治療前及治療過程中均需監(jiān)測肝功能。布魯菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血液培養(yǎng)或組織培養(yǎng)（如滑膜液、骨髓）陽性，但培養(yǎng)陽性率不高[13]，臨床應(yīng)用耗時，且存在生物安全性風(fēng)險。本研究中99.1%病例是經(jīng)試管凝集試驗確診，該試驗簡單快捷，方便臨床醫(yī)師結(jié)合流行病學(xué)史及臨床表現(xiàn)等做出診斷。在Shi等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著病程的延長，試管凝集試驗陽性率和血培養(yǎng)陽性率都有下降，這提示在病程較長和慢性患者中應(yīng)該使用靈敏度較高的試驗來進(jìn)一步篩查，以避免漏診，目前開展的有ELISA、PCR、Coombs試驗等[15]。

布魯菌病抗菌藥物治療的目的是治療急性感染，緩解癥狀，防止復(fù)發(fā)。對于兒童布魯菌病，建議聯(lián)合治療方案[6]，包括利福平、甲氧芐啶-磺胺甲唑、多西環(huán)素（≥8歲以上兒童可使用）等。目前對布魯菌病的治療療程、治愈標(biāo)準(zhǔn)及停藥指標(biāo)無明確定論，但是對布魯菌病文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧表明，抗菌藥物治療應(yīng)至少大于6周，以降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對于存在并發(fā)癥病例建議三種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，并適當(dāng)延長治療療程[16]。本研究74例完成隨訪的病例治療中位時間6周，無復(fù)發(fā)病例（ 停藥時間超過1年），治療效果較好。臨床醫(yī)師在治療過程中應(yīng)監(jiān)測患者的臨床癥狀，如再次出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)與波狀熱、病毒感染[7]、藥物熱等相鑒別。根據(jù)并發(fā)癥情況以及長期規(guī)律的隨訪來決定治療的總療程。

總之，臨床上對有發(fā)熱和/或關(guān)節(jié)痛的兒童病例需詳細(xì)詢問其流行病學(xué)史，是否有家庭成員患病史，經(jīng)常規(guī)實驗室檢查不能明確病因的病例，需及時做試管凝集試驗和（或）血培養(yǎng)，對于病史較長的患者建議應(yīng)用ELISA、PCR等多種方法檢測，仔細(xì)辨別患兒癥狀，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥情況，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期聯(lián)合規(guī)范治療，并定期規(guī)范隨訪，以減少布魯菌及其免疫產(chǎn)物對患兒的進(jìn)一步損害。