史曉玲， 馬小云， 拜翠蓮

化膿性腦膜炎是由各種化膿菌感染引起的脊髓腦膜炎，常見(jiàn)于兒童。肺炎鏈球菌（Streptococcuspneumoniae）是引起小兒腦膜炎的首位病原菌，可經(jīng)血流透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，并大量繁殖，釋放細(xì)胞壁成分及細(xì)菌酶，刺激機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，從而引起細(xì)菌性腦膜炎，其引起的腦膜炎病死率及后遺癥發(fā)生率顯著高于其他致病菌[1-2]。據(jù)WHO估計(jì)，肺炎鏈球菌腦膜炎病死率高達(dá)20%，每年全球死于肺炎鏈球菌腦膜炎患兒大約有160萬(wàn)例，其中100 萬(wàn)是＜5歲的兒童[3]。且研究顯示即使幸存，＜5歲兒童發(fā)生后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)是≥5歲患者的2倍[4]。此外，不同年齡段的肺炎鏈球菌腦膜炎臨床表現(xiàn)也存在較大差異，年齡較小的兒童可能由于機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟而呈現(xiàn)更為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)及不良預(yù)后[5-6]。因此，探討不同年齡段患兒病情的臨床特征及其預(yù)后影響因素有利于對(duì)患兒病情進(jìn)行客觀(guān)全面的評(píng)估、及早識(shí)別存在不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的患兒并盡早采取具有針對(duì)性的監(jiān)護(hù)、治療措施。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)青海省婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集2017年1月—2019年12月本院收治的120例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒資料，將所有患兒根據(jù)年齡分為＜1歲組（80例）和≥1歲組（40例）。所有入選研究的患兒均由家屬簽署知情同意書(shū)并自愿參加。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥1個(gè)月；②結(jié)合患兒臨床癥狀、腦脊液檢查及頭顱CT檢查并根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第七版[7]中肺炎鏈球菌腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)（具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變等臨床表現(xiàn)及腦膜刺激征陽(yáng)性和特征性腦脊液改變，腦脊液培養(yǎng)中分離出肺炎鏈球菌單一菌株）確診為肺炎鏈球菌腦膜炎。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前抗感染治療＞1個(gè)月及再次感染的肺炎鏈球菌腦膜炎；②合并神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝病、內(nèi)分泌系統(tǒng)及自身免疫系統(tǒng)疾?。虎酆喜⑿?、肝、腎等嚴(yán)重疾病或先天功能異常；④合并其他腦部、肺部重癥疾??；⑤病例資料不完整。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 由本院2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)師通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集并整理患兒病歷信息，包括患兒的一般情況（年齡、性別、發(fā)病季節(jié)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、是否母乳喂養(yǎng)等，是否伴有腹瀉、耳/鼻感染、上呼吸道感染、肺炎/支氣管炎、皮膚/黏膜感染等基礎(chǔ)疾?。?，主要臨床癥狀體征（發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐、嗜睡、意識(shí)障礙、囟門(mén)張力增高、腦膜刺激征等），并發(fā)癥（硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水、腦膿腫、低鈉血癥、多臟器衰竭等），實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)外周血白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP），腦脊液（CSF）中WBC計(jì)數(shù)、蛋白和糖水平等。

1.3.2 標(biāo)本采集 所有患兒收治入院后，均在排除腰椎穿刺禁忌證情況下，于24～48 h內(nèi)行腰椎穿刺術(shù)檢查，嚴(yán)格無(wú)菌采集腦脊液標(biāo)本2～3 mL進(jìn)行常規(guī)生化檢查及培養(yǎng)。采用日立7600生化儀測(cè)定CSF的WBC、蛋白和糖水平。當(dāng)日使用抗菌藥物前無(wú)菌采集患兒股靜脈血1 mL注入血培養(yǎng)專(zhuān)用瓶立即送檢，進(jìn)行血常規(guī)、CRP及微生物血培養(yǎng)檢驗(yàn)。

1.3.3 細(xì)菌分離鑒定 按照國(guó)家衛(wèi)計(jì)委第四版《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》增菌培養(yǎng)后接種于血培養(yǎng)基和真菌培養(yǎng)基上，放入5%CO2、35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18～24 h；對(duì)有細(xì)菌生長(zhǎng)者挑取菌落，經(jīng)革蘭染色初步分類(lèi)后，通過(guò)典型菌落形態(tài)觀(guān)察并采用Phoenix-100 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏儀進(jìn)行肺炎鏈球菌菌株鑒定。

1.3.4 藥物敏感試驗(yàn)及判定標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。青霉素、美羅培南采用濃度梯度（E試驗(yàn)）法測(cè)定最低抑菌濃度（MIC），頭孢曲松、頭孢噻肟、紅霉素、四環(huán)素、克林霉素、氯霉素、左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺應(yīng)用BD公司鏈球菌鑒定藥敏板測(cè)定。參照CLSI M100-S27文件[8]提供的折點(diǎn)進(jìn)行藥敏結(jié)果判讀。肺炎鏈球菌青霉素MIC折點(diǎn)為：敏感≤0.06 mg/L，耐藥≥0.12 mg/L。

1.4 隨訪(fǎng)

通過(guò)住院、門(mén)診及電話(huà)詢(xún)問(wèn)等方式隨訪(fǎng)患兒治療后28 d內(nèi)生存情況，記錄死亡例數(shù)并計(jì)算病死率和生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。頻數(shù)或率表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。單因素和多因素 logistic回歸模型分析死亡的危險(xiǎn)因素。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基本情況比較

共納入120例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒，男69例，女51例，平均年齡（3.6±3.4）歲，＜1歲80例，≥1歲40例。＜1歲患兒多伴有肺炎、支氣管炎等基礎(chǔ)疾病，≥1歲患兒多伴有耳/鼻感染及上呼吸道感染，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 患兒基本情況比較Table 1 Basic clinical data compared between children by age group

2.2 患兒臨床表現(xiàn)比較

＜1歲患兒中抽搐、嗜睡、囟門(mén)張力增高者顯著多于≥1歲患兒，而嘔吐、意識(shí)障礙和腦膜刺激征陽(yáng)性者顯著少于≥1歲患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 患兒臨床表現(xiàn)比較Table 2 Clinical manifestations compared between children by age group

2.3 患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

＜1歲患兒中血WBC＞12×109/L、CRP＞50 mg/L、CSF中性粒細(xì)胞升高、CSF蛋白＞1.0 g/L和CSF糖≤1.5 mmol/L的比例顯著低于≥1歲患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 3 Laboratory test results compared between children by age group

2.4 病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)

患兒CSF培養(yǎng)致病菌均為肺炎鏈球菌，血培養(yǎng)陽(yáng)性者51例（42.5%）。所有病例均有明確的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，共71例對(duì)青霉素耐藥，其中＜1歲組46例（57.5%，46/80），≥1歲組25例（62.5%，25/40），兩組青霉素耐藥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 腦膜炎患兒肺炎鏈球菌藥敏試驗(yàn)Table 4 Susceptibility of the Streptococcus pneumoniae strains isolated from children with meningitis to antimicrobial agents[n （%）]

2.5 治療情況

所有患兒入院后均予以積極抗感染、降顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡和臟器功能等對(duì)癥支持治療。所有患兒入院后多經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用青霉素聯(lián)合第三代頭孢菌素抗感染治療。其中31例僅使用青霉素聯(lián)合頭孢噻肟治療3～4周：青霉素靜脈滴注劑量每日5萬(wàn)～20萬(wàn)U/kg，分2～4次給藥，頭孢噻肟劑量每日50 mg/kg，分2～4次給藥。對(duì)于治療效果不理想的患兒，68例追加萬(wàn)古霉素，21例追加美羅培南，追加藥物療程為2～3周：萬(wàn)古霉素劑量每日40 mg/kg，分2～4次給藥；美羅培南20～40 mg/kg，分2～4次給藥。此外，積極給予降顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡和臟器功能等對(duì)癥支持治療。病情嚴(yán)重者給予甲潑尼龍和地塞米松，抽搐驚厥者予以鎮(zhèn)靜止驚，嚴(yán)重硬膜下積液患兒分別行2～3次硬膜下穿刺，呼吸衰竭者予以呼吸支持，42例患兒予以機(jī)械通氣。

2.6 并發(fā)癥發(fā)生情況

38例患兒在治療過(guò)程中發(fā)生1種或1種以上并發(fā)癥，并發(fā)癥發(fā)生率31.7%（38/120），其中＜1歲組31例，≥1歲組7例，＜1歲組并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于≥1歲組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 不同年齡患兒并發(fā)癥及預(yù)后情況Table 5 Complications compared between children by age group

2.7 生存情況

對(duì)所有患兒28 d內(nèi)生存情況進(jìn)行隨訪(fǎng)，其中＜1歲組19例死亡，≥1歲組3例死亡，＜1歲組生存率（76.2%，69/80）顯著低于≥1歲組（92.5%，37/40），而病死率（23.8%）顯著高于≥1歲組（7.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 患兒28 d生存情況比較Figure 1 28-day survival rate of children compared by age group

2.8 死亡危險(xiǎn)因素分析

死亡患兒多伴有并發(fā)癥，以多臟器衰竭（6例）、腦積水（5例）、腦室管膜炎（3例）為多，此外，10例死亡患兒血WBC＜4×109/L，14例CRP＞50 mg/L。單因素和多因素回歸分析顯示年齡＜1歲、有嚴(yán)重并發(fā)癥（腦積水、多臟器衰竭、腦室管膜炎）、血WBC＜4×109/L、CRP＞50 mg/L是造成肺炎鏈球菌腦膜炎患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表6、7。

表6 患兒死亡的單因素分析Table 6 Univariate analysis of mortality between children by age group

表7 患兒死亡的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of mortality in children

3 討論

肺炎鏈球菌腦膜炎是嬰兒期較為常見(jiàn)的疾病，可引起患兒終身殘疾，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，對(duì)患兒的生活、家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。研究顯示不同年齡階段患兒臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，且預(yù)后不同[9]。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)51%化膿性腦膜炎常見(jiàn)于1歲以下嬰兒，可能與患兒年齡小，血腦屏障和免疫系統(tǒng)均處于發(fā)育階段，功能尚未成熟有關(guān)。本研究中＜1歲兒童占比66.7%，與以往報(bào)道一致。

本研究將患兒分為＜1歲組和≥1歲組，以觀(guān)察不同年齡患兒病情的發(fā)病特點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)多數(shù)患兒均伴有發(fā)熱癥狀，平均高達(dá)38.7℃。≥1歲的患兒臨床表現(xiàn)相對(duì)典型，除發(fā)熱外，多伴有頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙和腦膜刺激征。而＜1歲患兒主要表現(xiàn)為囟門(mén)張力增高、嗜睡和抽搐，嘔吐、意識(shí)障礙和腦膜刺激征則相對(duì)少見(jiàn)。＜1歲患兒前囟未閉可緩沖顱內(nèi)壓的增高，同時(shí)嬰幼兒肌力弱可減少?lài)I吐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀的出現(xiàn)。但也由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，髓鞘功能弱，易導(dǎo)致神經(jīng)興奮，更易產(chǎn)生抽搐癥狀。Velasco等[11]研究也顯示嬰幼兒癥狀隱蔽，可僅有發(fā)熱、嗜睡和喂養(yǎng)困難，出現(xiàn)呼吸暫停、抽搐和前囟緊張等。因而臨床對(duì)于1歲以下發(fā)熱患兒應(yīng)行囟門(mén)檢查及早期CSF檢查以避免漏診、誤診。此外，≥1歲的患兒多有以耳、鼻、咽炎等局部感染為主的基礎(chǔ)疾病，而＜1歲患兒以肺、支氣管炎等血源性感染為主。提示對(duì)于伴有呼吸道感染基礎(chǔ)疾病的患兒可能會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為化膿性腦膜炎，不論是對(duì)呼吸道感染的治療還是對(duì)化膿性腦膜炎的診斷都應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

CSF檢查是化膿性腦膜炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，患兒通常表現(xiàn)為CSF中糖水平降低、蛋白水平升高[12]。此外，細(xì)菌感染時(shí)常伴隨WBC和中性粒細(xì)胞明顯升高，同時(shí)由于炎性反應(yīng)，CRP在細(xì)菌感染早期也會(huì)迅速升高，且升高的幅度與機(jī)體感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。本研究中≥1歲患兒中外周血WBC、中性粒細(xì)胞和CRP升高病例明顯居多，且多數(shù)伴有CSF糖水平降低及蛋白水平升高，伴有以上情況的患兒比例顯著高于＜1歲組，提示相對(duì)于1歲以下患兒，高年齡患兒更易出現(xiàn)明顯的炎性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查也較為典型，確診相對(duì)容易。臨床工作中對(duì)于1歲以下患兒的診斷應(yīng)結(jié)合臨床資料及病史進(jìn)行全面、綜合的分析。

本研究中肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素、克林霉素和四環(huán)素耐藥率均較高，對(duì)氯霉素、左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素和利奈唑胺敏感率較高，提示紅霉素、克林霉素及四環(huán)素已不適用于肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的治療。青霉素是很常用的抗菌藥物，對(duì)于青霉素耐藥者，可考慮聯(lián)合第三代頭孢菌素或萬(wàn)古霉素，革蘭陰性桿菌者還可追加美羅培南，一般2～3周為一療程，若有并發(fā)癥，還應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間。本研究中兩組患兒也對(duì)青霉素有較高耐藥率，有68例追加萬(wàn)古霉素，21例追加美羅培南，獲得較好治療效果，提示在治療過(guò)程中需要對(duì)患兒血液進(jìn)行病原菌分析，并根據(jù)患兒肺炎鏈球菌耐藥情況選擇敏感性較高的藥物，從而提高治療效果。

硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水和腦膿腫是化膿性腦膜炎患兒常見(jiàn)的并發(fā)癥，Mahammedi等[14]研究發(fā)現(xiàn)1月齡～5歲患兒中39%出現(xiàn)早期并發(fā)癥，其中47.6%為硬腦膜下積液、14.2%為腦積水。本研究中23例并發(fā)硬腦膜下積液，6例并發(fā)腦積水，3例并發(fā)腦膿腫，主要發(fā)生在＜1歲患兒中，考慮主要是由于嬰兒的硬腦膜和蛛網(wǎng)膜間存在一個(gè)潛在腔隙，因此硬腦膜下積液主要發(fā)生于前囟未閉的嬰兒。腦積水的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患兒嗜睡、嘔吐、驚厥發(fā)作，頭顱進(jìn)行性增大、頭皮靜脈擴(kuò)張、疾病晚期持續(xù)的顱內(nèi)高壓使大腦皮層退行性萎縮，使患兒遺有嚴(yán)重的神經(jīng)性后遺癥[15]。腦室管膜炎是化膿性腦膜炎最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多導(dǎo)致患兒死亡或遺留有嚴(yán)重的后遺癥如腦癱、智力低下等[16]。本研究中4例發(fā)生腦室管膜炎，且均為3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，給予抗生素治療效果較差，全身用藥并進(jìn)行腦室穿刺引流經(jīng)腦室內(nèi)給藥，治愈1例，3例因呼吸衰竭死亡，提示臨床發(fā)現(xiàn)患兒并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)干預(yù)。

本研究肺炎鏈球菌腦膜炎患兒病死率18.3%，其中1歲以下患兒占86.4%，與Castellazzi等[17]報(bào)道一致。死亡患兒多表現(xiàn)為發(fā)病急，抽搐并迅速出現(xiàn)休克、呼吸衰竭，繼而出現(xiàn)多器官衰竭而死亡，可能與低年齡患兒機(jī)體免疫功能低下且血腦屏障發(fā)育不完善，感染易入侵和擴(kuò)散至多個(gè)系統(tǒng)有關(guān)。死亡患兒還出現(xiàn)CRP升高，反映了其體內(nèi)的高炎性反應(yīng)。此外，10例患兒外周血WBC降低，當(dāng)嚴(yán)重感染或機(jī)體免疫功能低下時(shí)可引起骨髓抑制，導(dǎo)致WBC不升反降，是病情危險(xiǎn)的信號(hào)，由此可導(dǎo)致高死亡率。這也提示臨床工作中應(yīng)積極檢測(cè)CRP、WBC等輔助指標(biāo)。

綜上所述，年齡＜1歲肺炎鏈球菌腦膜炎患兒常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、囟門(mén)張力增高、抽搐，其他臨床表現(xiàn)及腦脊液變化相對(duì)不典型。年齡＜1歲、有嚴(yán)重并發(fā)癥、血WBC＜4×109/L和CRP＞50 mg/L均是患兒死亡的危險(xiǎn)因素。對(duì)于1歲以下發(fā)熱患兒常規(guī)檢查囟門(mén)，同時(shí)積極檢測(cè)CRP、血WBC等有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)以減少并發(fā)癥和病死率。