林東旭 張夢陽 羅長城 陳忠

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2021.02.005

陰莖癌曾是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，隨著生活水平的提高及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，其發(fā)病率已大為減少。2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示陰莖癌新發(fā)病例36 068例(0.2%)，癌癥死亡病例13 211例(0.1%)[1]。陰莖鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the penile, SCCP)是陰莖癌最常見的類型，占陰莖惡性腫瘤的90%以上，并且發(fā)病率在過去50年中保持穩(wěn)定或略有增加[2-3]。由于低發(fā)病率和有限的樣本量，關(guān)于SCCP的預(yù)后因素和預(yù)測模型的研究仍然不足。

目前，TNM腫瘤分期系統(tǒng)是評估陰莖癌患者預(yù)后的最常見預(yù)測工具之一[4]。但是，該系統(tǒng)僅考慮病理分期，而忽略了許多重要的臨床參數(shù)，例如年齡、種族等。因此，迫切需要建立一種臨床上可用于SCCP患者的可靠預(yù)測工具。列線圖是一種有效的統(tǒng)計模型，可以直觀地預(yù)測某個臨床事件的可能性。在本研究中，我們從美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)局(Surveillance, Epidemiology, and End Result, SEER)數(shù)據(jù)庫中提取了SCCP患者的臨床和病理信息，通過篩選SCCP的獨立預(yù)后因素，建立可用于預(yù)測患者總生存率(overall survival, OS)和腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival, CSS)的個性化列線圖，從而指導(dǎo)臨床準(zhǔn)確判斷疾病進展，在不良結(jié)局發(fā)生前采取有效干預(yù)來改善預(yù)后。

對象與方法

一、數(shù)據(jù)收集

從SEER數(shù)據(jù)庫下載SCCP患者的臨床信息，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷時間(2004年至2016年)，組織學(xué)分型為鱗狀細胞癌、積極隨訪、組織學(xué)陽性、單原發(fā)癌的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：死亡原因不明、生存時間少于1個月、TNM分期數(shù)據(jù)不明的患者，總共2 295例患者納入本研究。樣本按照7∶3的比例被隨機分為試驗集和驗證集，試驗集用于構(gòu)建個性化的預(yù)后列線圖，而驗證集對模型進行外部驗證從而評估模型的準(zhǔn)確性。

本研究分析的變量包括患者的年齡、種族、腫瘤分化、腫瘤分期、TNM分期、腫瘤直徑、是否手術(shù)、放療、化療。

二、統(tǒng)計學(xué)分析

采用卡方檢驗比較試驗集和驗證集各因素分布是否有差異；采用單因素和多因素Cox回歸分析篩選影響疾病預(yù)后的獨立危險因素，并用于構(gòu)建患者OS和CSS的預(yù)后列線圖。采用一致性指數(shù)、校準(zhǔn)曲線分別在試驗集和驗證集中對列線圖的預(yù)測能力進行驗證；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線、決策曲線、重分類改善指數(shù)(net reclassification improvement, NRI)和綜合判別改善指數(shù)(integrated discrimination improvement, IDI)評價列線圖相較于腫瘤TNM分期的診斷能力和臨床獲益是否有提高[5-6]；采用Kaplan-Meier(K-M)法繪制生存曲線，Log-rank法比較組間差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對象的基本情況

本研究共納入SCCP患者2 295例。所有患者中位隨訪時間為60(29～101)個月，5年OS為35.6%，5年CSS為21.6%。在隨訪結(jié)束時，有928例(40.43%)死亡，其中512例(22.31%)因腫瘤而死亡。將所有患者按照7∶3的比例隨機分為試驗集和驗證集。各個數(shù)據(jù)集的基本特征如表1所示?？ǚ綑z驗結(jié)果顯示試驗集和驗證集各因素之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可用于后續(xù)分析。

二、SCCP的獨立危險因素

針對試驗集資料，采用單因素Cox分析顯示(表2)，SCCP患者的年齡、腫瘤分化、腫瘤分期、TNM分期、腫瘤直徑、放療、化療與OS和CSS相關(guān)(P<0.05)，這些變量被納入構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型。多因素Cox分析顯示(表 3)，年齡、腫瘤分化、腫瘤分期、腫瘤直徑和N分期是影響SCCP患者死亡的獨立危險因素，且年齡大、低分化、遠處轉(zhuǎn)移、直徑>2.5 cm和N2期與更差的預(yù)后相關(guān)。

表1 患者臨床特征[例(%)]

表2 單因素Cox分析影響患者生存的危險因素

表3 多因素Cox分析影響患者預(yù)后的獨立危險因素

三、列線圖模型的構(gòu)建

將上述與SCCP相關(guān)的獨立危險因素，包括患者的年齡、腫瘤分化、腫瘤分期、腫瘤直徑、N分期，用于構(gòu)建OS和CSS的列線圖(圖1)。結(jié)果顯示年齡和腫瘤分期是患者OS和CSS的主要影響因素。在點尺度軸上分別給出一個分?jǐn)?shù)，每個分?jǐn)?shù)相加就可以計算出患者的總分，對應(yīng)下方可以得到疾病的3年及5年生存率。

圖1 列線圖用于預(yù)測3年和5年OS(A)和CSS(B)

四、列線圖模型的驗證

針對試驗集資料，列線圖模型預(yù)測OS和CSS的一致性指數(shù)分別為0.731和0.776，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測點落在曲線的對角線上(圖2A)，提示列線圖預(yù)測患者3年與5年OS和CSS均與實際情況相吻合，說明模型具有良好的區(qū)分能力與預(yù)測準(zhǔn)確性。

同樣的，我們計算驗證集資料的一致性指數(shù)和繪制校準(zhǔn)曲線，其OS和CSS的一致性指數(shù)分別為0.722和0.756，校準(zhǔn)曲線預(yù)測生存概率符合度高(圖2B)，再次說明列線圖模型具有良好的區(qū)分能力與預(yù)測準(zhǔn)確性。

圖2 使用校準(zhǔn)曲線對列線圖的試驗集(A)和驗證集(B)進行模型預(yù)測效能驗證

五、列線圖與TNM分期的模型預(yù)測能力對比

通過列線圖模型所得的風(fēng)險評分，繪制ROC曲線(圖3A)。結(jié)果顯示，列線圖模型的3年和5年OS的ROC曲線下面積(area under the curve， AUC)(分別為0.760和0.758)明顯高于TNM分期系統(tǒng)(分別為0.684和0.652)。同樣的，模型的3年和5年CSS的AUC(分別為0.801和0.794)明顯高于TNM分期系統(tǒng)(分別為0.757和0.751)。這些結(jié)果提示，列線圖具有較高的敏感性和特異性，相較于經(jīng)典的TNM分期系統(tǒng)具有更高的臨床預(yù)測能力。

采用決策曲線分析列線圖和TNM分期在不同閾值概率下的凈獲益率(圖3B)。結(jié)果顯示，不論是3年或5年OS，還是3年或5年CSS，在概率閾值為0.1～0.7時，列線圖模型相較TNM分期系統(tǒng)均有較高的臨床獲益。

此外，通過公式計算，列線圖相較于TNM分期系統(tǒng)的3年和5年OS的NRI分別為19.2%和19.6%，3年和5年CSS的NRI分別為11.7%和14.3%。此外，列線圖相較于TNM分期系統(tǒng)的3年和5年OS的IDI分別為5.9%和7.4%，3年和5年CSS的IDI分別為1.6%和1.9%。以上所有值均>0，說明列線圖比TNM模型的診斷準(zhǔn)確率得以提高。

圖3 ROC曲線(A)和決策曲線(B)比較列線圖及TNM分期的疾病預(yù)測能力和臨床獲益

六、生存分析

基于上述發(fā)現(xiàn)的SCCP患者預(yù)后因素，我們采用K-M生存分析法繪制相應(yīng)的生存曲線(圖4)，結(jié)果顯示高齡(≥80歲)、組織分化差(低分化)、分期晚(遠處轉(zhuǎn)移)、腫瘤大(>2.5 cm)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N3)與更差的預(yù)后相關(guān)。

A：年齡與OS；B：年齡與CSS；C：腫瘤分化程度與OS；D：腫瘤分化程度與CSS；E：腫瘤分期與OS；F：腫瘤分期與CSS；G：腫瘤直徑與OS；H：腫瘤直徑與CSS；I：N分期與OS；J：N分期與CSS圖4 SCCP患者年齡、腫瘤分化、分期、腫瘤直徑、N分期的生存曲線

討 論

陰莖癌的發(fā)病率和死亡率因地域和經(jīng)濟、衛(wèi)生條件而異，盡管在高收入國家的發(fā)病率為0.1～1.0/10萬，但在某些非洲、亞洲和南美洲地區(qū)，其發(fā)病率可高達男性惡性腫瘤的10%[7]。本研究通過SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本隊列構(gòu)建個性化的SCCP預(yù)后列線圖。經(jīng)單因素和多因素Cox分析顯示，年齡、腫瘤分化、腫瘤分期、腫瘤直徑和N分期是SCCP患者OS和CSS的獨立預(yù)測因素(均P<0.001)。Kirrander等[8]的研究表明，高齡、腫瘤分期和N分期與SCCP患者的不良預(yù)后相關(guān)。在我們的列線圖中，年齡及腫瘤分期是影響患者OS和CSS的重要因素。

本研究納入患者的中位年齡為65(55～75)歲，且年齡越大患者的預(yù)后更差。其中，≤60歲患者的5年OS為75.8%，而≥81歲患者的5年OS降低至38.6%。研究發(fā)現(xiàn)，陰莖癌的發(fā)病率隨年齡增加而增加[9]，而另一項中國的隊列研究也發(fā)現(xiàn)年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨立危險因素[10]。本研究中年齡對OS影響較大，而對CSS影響稍低，這可能是由于陰莖癌的預(yù)后相對較好，部分患者因為其他老年伴發(fā)疾病而死亡，因此在患者隨訪期間進行其他重大疾病的篩查也是必要的。

腫瘤分期作為影響陰莖癌CSS的關(guān)鍵因素，是包括膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤的預(yù)后因子。同大多數(shù)腫瘤一樣，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差，區(qū)域轉(zhuǎn)移次之，而腫瘤局限于原發(fā)灶者預(yù)后最佳。然而，單純依靠轉(zhuǎn)移與否未能全面地評估患者病情。有研究顯示聯(lián)合腫瘤分化和分期，比單純的腫瘤分期或TNM分期預(yù)測SCCP生存率要更加準(zhǔn)確[11]。組織學(xué)分化程度反映了腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移能力和惡性程度，可為疾病的治療和預(yù)后提供重要的依據(jù)。在SCCP患者的10年隨訪中，腫瘤分化好的患者OS要好于分化程度中等或低等的患者[12]。常坤等[13]研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移是影響陰莖癌預(yù)后的獨立危險因素，而組織學(xué)分級則可能通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進而影響患者預(yù)后。

既往研究將腫瘤直徑分為≤0.5 cm和>0.5 cm[14]，但本研究中≤0.5 cm患者所占比例很低(2.3%)，不能充分反映該組人群的臨床特征。根據(jù)X-tile軟件和K-M生存分析，我們發(fā)現(xiàn)2.5 cm可能是陰莖癌預(yù)后的更優(yōu)截斷值，直徑>2.5 cm患者的生存預(yù)后顯著差于≤2.5 cm的患者。直徑較大的腫瘤往往T分期增高，侵犯陰莖海綿體的可能性增高[15]。淋巴結(jié)受累(N期)也是SCCP患者重要的預(yù)后因素。前哨淋巴結(jié)活檢推薦用于影像學(xué)檢查陰性的患者，且腹股溝或盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)顯著提高了陰莖癌患者的5年CSS[16]。此外，SCCP較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移病灶，及時進行腹股溝淋巴結(jié)活檢以確定腫瘤分期對疾病的管理十分重要。

列線圖是一種方便實用的數(shù)學(xué)模型，可以通過圖形直觀地展示事件的發(fā)生概率。 Kattan等[14]構(gòu)建了第一個SCCP患者的列線圖以預(yù)測接受手術(shù)患者的5年CSS，該模型包括8個變量，如腫瘤直徑、生長方式、腫瘤分化、陰莖海綿體浸潤、尿道海綿體浸潤等。Necchi等[17]篩選了影響腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)OS的獨立預(yù)后因素，并使用7個變量建立了列線圖模型，包括術(shù)時年齡、淋巴結(jié)陽性率、病理N分期、新輔助治療以及輔助化療、骨盆和雙側(cè)淋巴結(jié)清掃。然而，前者需要復(fù)雜的手術(shù)信息和腫瘤浸潤范圍，而后者則依賴于淋巴結(jié)受累和化療的詳細信息。這些病理學(xué)特征在臨床工作中沒有常規(guī)記錄，且不同臨床中心的治療方案有所差異，使得它們難以廣泛普及開來。考慮到此類模型的局限性，我們試圖基于易于獲得的臨床和病理學(xué)信息，開發(fā)出可用于SCCP患者OS和CSS預(yù)測的列線圖。

盡管TNM分期系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用于癌癥的預(yù)后預(yù)測，但其并未考慮臨床因素對疾病預(yù)后的影響，這可能會降低其預(yù)測效率和準(zhǔn)確性。為了建立可靠的預(yù)后模型，我們將新構(gòu)建的列線圖與傳統(tǒng)TNM分期的預(yù)測性能進行了比較，結(jié)果顯示列線圖在預(yù)測疾病預(yù)后的準(zhǔn)確度上要優(yōu)于傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)，且能給患者帶來更多的臨床獲益。因此，在臨床工作中應(yīng)用該列線圖可以精準(zhǔn)評估患者的預(yù)后，對于預(yù)期結(jié)局較差的患者，可以采取縮短隨訪時間并及時治療，從而預(yù)防不良事件的發(fā)生。