王升晗 雷振濤 史玉強 楊林 張保

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2021.02.003

前列腺小細胞癌是一種高度惡性的泌尿系統腫瘤，發(fā)病率較低，臨床上容易誤診和漏診，且缺乏標準的治療方案，預后極差[1]。我院于2013年至2018年共收治前列腺小細胞癌4例，其診療過程現報告如下，并結合相關文獻，試探討該病合適的診療方法。

對象與方法

一、臨床資料

回顧性分析航天中心醫(yī)院2013年至2018年經病理和免疫組化確診的4例前列腺小細胞癌患者的臨床特征(表1)。患者年齡62～87歲，平均76歲。入院時僅病例1在體檢時發(fā)現前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)升高，無明顯自覺癥狀，其余病例表現為漸進性排尿困難。病例3前列腺CT表現為前列腺明顯增大，密度不均勻，與膀胱、直腸邊界不清，盆腔可見散發(fā)稍大淋巴結(圖1)，其余3例前列腺明顯增大，密度不均勻，與膀胱、直腸界限清，盆腔未見腫大淋巴結；此外，病例3的PSA表現為陰性，其余3例的PSA均明顯升高；4例患者均行經直腸前列腺穿刺活檢術。

表1 臨床基本情況

圖1 病例3患者CT圖像

所有病例經病理和免疫組化確診為前列腺小細胞癌，均有前列腺小細胞癌的典型表現：前列腺小細胞癌呈片狀、巢狀分布，細胞呈一致的小圓形或短梭形，胞質稀少，高核質比，核深染，無核仁或核仁不清，核分裂象常見，常伴壞死。所有病理標本均進一步行免疫組化(表2)，其共有特點為CK(+)、CgA(+)、突觸素(Syn)(+)和Ki-67呈較高的表達水平。病例2表現為PSA(+)，病例3表現為P504(+)和甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)(+++)。見圖2。

表2 4例患者的病理免疫組化結果

A：HE染色，×4；B：TTF-1染色，×100；C：Ki-67染色，×100；D：CgA染色，×200；E：Syn染色，×200；F：P504S染色，×100圖2 病例3病理染色情況

所有患者均確診為前列腺癌小細胞癌，4例患者均進行骨掃描和胸部CT檢查，其中病例3報告為右側第6、第7肋間肋骨骨鹽代謝旺盛灶，不除外轉移，建議進一步檢查，該病例的胸部CT未見可疑轉移灶；其余3例骨掃描和胸部CT均未見轉移。

二、治療經過

除病例3外的3例患者均行前列腺癌氬氦刀冷凍治療術，后續(xù)行全身靜脈化療(順鉑+依托泊苷)8周期，每年進行8周期的化療；并持續(xù)戈舍瑞林皮下注射1次/月，期間每3個月復查PSA、胸腹盆CT，每6個月復查骨掃描。病例3因一般狀況較差，且近期頻發(fā)不穩(wěn)定心絞痛，為緩解其癥狀，提高生活質量，患者及其家屬選擇行前列腺癌氬氦刀冷凍治療，但拒絕進一步化療，僅戈舍瑞林皮下注射1次/月聯合比卡魯胺50 mg/日。

前列腺癌氬氦刀冷凍治療的具體過程：于會陰區(qū)超聲引導下穿刺前列腺，以定位針為標尺，分別于定位針四個方位置入4個氬氦刀刀頭，4個刀頭置于前列腺的左右兩側葉，距離前列腺邊緣1.5 cm，穿刺開始于前列腺腹側，依次向背側順序進行。在超聲掃描監(jiān)測下，冷凍消融模式為：氬氣壓力23 443 kPa，冷凍探頭及溫敏儀溫度控制在-100 ℃以下，冷凍10 min，自然復溫約10 min，溫度在5 ℃。冷凍過程中每間隔5 min對冷凍區(qū)域進行超聲實時監(jiān)測，根據冰球擴展速度及范圍調整冰球溫度，冷凍2個循環(huán)，2個循環(huán)結束后，因前列腺巨大，故重新調整刀頭位置，將其向外退出約5 cm，進入尚未冷凍區(qū)域。繼續(xù)上述2個循環(huán)，尿道及膀胱持續(xù)40 ℃恒溫沖洗對尿道加以保護，冷凍過程中超聲實時監(jiān)測，注意避免損傷膀胱和直腸，在距離膀胱和直腸約0.25 cm的情況下停止冷凍，冷凍后可見前列腺組織廣泛壞死，冷凍范圍及效果滿意，自然復溫，拔出冷凍針。

結 果

所有患者術后隨訪5～36個月，其中病例3在行氬氦刀冷凍局部治療后2個月復查前列腺CT提示盆腔多發(fā)淋巴結，不除外轉移。術后3個月復查胸部CT提示右肺下葉背段及中葉胸膜下結節(jié)，不除外轉移。病例3術后5個月死于腫瘤進展惡液質，多器官功能衰竭。其余3例行前列腺癌氬氦刀冷凍治療術的患者恢復良好，化療期間均發(fā)生1～3度骨髓抑制，給予對癥處理(病例1輸注4 U紅細胞和2 U血小板)后均堅持完成8周期化療，術后血清PSA維持在0.03～3.00 ng/ml之間。胸部CT和骨掃描未見腫瘤轉移。

討 論

前列腺小細胞癌非常少見，占全部小細胞癌的2%～4%，不到前列腺惡性腫瘤的1%[1-2]，好發(fā)年齡在60歲左右[3]。一項基于美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結局數據庫的數據分析表明，在2004年至2015年期間，前列腺腺癌的發(fā)病率從52.1/10萬人降低至40.7/10萬人。然而，前列腺小細胞癌的發(fā)病率從0.0142/10萬人增長至0.0503/10萬人[4]。整體而言，前列腺小細胞癌占前列腺惡性腫瘤的比例近年在逐漸升高。

前列腺小細胞癌的組織學來源尚不明確。目前主流的觀點是前列腺小細胞癌由前列腺腺泡上皮的多能干細胞分化而來，因其與前列腺腺癌有共同的細胞學起源[1]。研究發(fā)現[1]，前列腺小細胞癌可能由前列腺腺癌轉化而來，其中在臨床廣泛應用的雄激素阻斷治療被認為在腫瘤轉化過程中起到重要的誘導作用。既往有文獻報道[5-6]，大劑量雄激素阻斷后，腺泡腺癌細胞會沿著神經內分泌細胞系分化。在前列腺小細胞癌患者中，約50%為單純性小細胞癌，25%～50%為小細胞癌和腺癌混合的混合性癌[7]。有25%～40%的患者初次診斷為前列腺腺癌，經激素治療后，腫瘤以小細胞癌病理類型復發(fā)，復發(fā)間隔為1～300個月(中位時間25個月)[7]。

臨床表現上，病變部位多發(fā)生于前列腺的外周帶，故早期無癥狀。隨著腫瘤的不斷進展，腫瘤可壓迫膀胱、直腸等器官，患者多因排尿困難就診，且臨床上，血清PSA可無明顯升高，故易與前列腺增生混淆[8]。所以，對于臨床診斷為前列腺增生或前列腺炎且治療效果差的患者，建議進行詳盡的檢查。本研究中病例3因年齡較大，排尿困難持續(xù)時間較長且漸進性加重，盡管PSA不高(2.7 ng/ml)，但結合患者的影像學資料，初步診斷仍不除外惡性疾病。前列腺小細胞癌超聲表現多為低回聲團塊，CT多提示為低密度，不易與正常前列腺組織區(qū)分，生長迅速時可出現壞死、囊變，腫瘤血供豐富，增強后可出現明顯強化；MRI T2加權像主要表現為周圍帶內低信號缺損區(qū)[9]。此外，若腫瘤組織的神經內分泌特征顯著，患者也可能表現出副腫瘤綜合征(異常激素多為甲狀旁腺激素和促腎上腺皮質激素樣肽)[1]。

前列腺小細胞癌的診斷主要依據病理結果。其典型的病理表現為：①細胞體積小，呈圓形或梭形；②胞核/胞漿比值升高，無核仁或核仁不明顯，細胞邊界不清或壞死；③細胞有絲分裂旺盛；④胞漿內富含神經內分泌顆粒。在免疫組化方面可表現出某些神經內分泌指標異常升高，如神經細胞粘連分子、NSE、CgA、CD56等，大部分的前列腺小細胞癌至少表達一種神經內分泌指標。免疫組化表現為 CgA、Syn、蛙皮素等特異性強表達，而PSA、前列腺特異性抗原啟動子(prostate specific antigen promotor, PSAP)、p504s、雄激素受體(androgen receptor, AR)常表現為陰性[3,10]。本研究中所有患者CgA、Syn均為陽性，提示為神經內分泌相關腫瘤，TTF-1陽性最常見于肺部腫瘤，但在前列腺小細胞癌中也有報道[11]，結合病理表現確診為前列腺小細胞癌。

單純性前列腺小細胞癌的PSA通常不升高且缺乏雄激素受體，一般對內分泌雄激素去勢治療不敏感；混合性癌因含有腺癌成分，其PSA通常升高，且內分泌治療可有部分效果，故本研究所有患者均輔助內分泌治療。此外，大部分患者診斷明確時，腫瘤已局部進展、遠處轉移或診斷后很快進展為遠處轉移癌。所以，臨床上目前多選擇以化療為主的綜合治療方案，其中順鉑聯合依托泊苷較為常用[12]。然而，化療的有效性也存在爭議。有文獻報道[13]，早期化療可延長臨床緩解時間，但近半數的前列腺小細胞癌對化療可能無反應，且不能明顯改善患者預后。即便通過MRI等檢查確定前列腺小細胞癌局部治療效果尚可，其仍可能很快出現遠處轉移及復發(fā)[14]。局部治療如經尿道前列腺電切術(transurethral resection of the prostate, TURP)可有助于緩解患者癥狀、減少腫瘤負荷、提高患者生活質量，但無法顯著延長患者生存時間。另外，放療在改善病灶局部有一定的療效，但單獨放療效果欠佳，未照射的部位短期內可出現轉移[15]。鑒于無明確有效的治療措施，故目前多為局部治療聯合化療或內分泌治療的綜合治療。

此外，前列腺癌氬氦刀冷凍治療也是治療前列腺癌的方法之一，該技術于20世紀90年代成功應用于前列腺癌的治療。其未得到廣泛的應用我們認為有以下兩點原因：①腹腔鏡和機器人輔助前列腺癌根治術的廣泛普及；②冷凍治療術后存在相對較高的并發(fā)癥，如尿道直腸瘺、尿道壞死、膀胱頸攣縮和尿失禁。既往學者報道[16]，尿失禁的發(fā)生率占5.4%，尿潴留占6.7%，尿道凍傷占6.7%。所以既往學者認為，該治療是一種姑息減瘤治療或輔助治療的方式。其適應癥目前認為是：①因高齡合并心腦血管疾病等不適合手術或拒絕外科手術的早期前列腺癌者；②根治性外科手術、TURP治療后腫瘤殘留或復發(fā)、內分泌治療失敗者；③腫瘤發(fā)生轉移或有尿路梗阻者[17]。從機理上而言，冷凍技術是通過超低溫摧毀腫瘤組織，使受冷凍損傷的前列腺癌細胞蛋白成為自身抗原，誘導抗體反應，起到控制腫瘤的作用，所以該技術應適用于任何病理類型的前列腺癌。遺憾的是，我們并未檢索到氬氦刀冷凍治療與其他手術方式的長期隨訪結果對比的相關文獻；且氬氦刀冷凍治療對小細胞癌的治療文獻亦較少?？傊傲邢侔搴さ独鋬鲋委熜g相對于前列腺癌根治術而言具有更小的創(chuàng)傷，相對于前列腺癌粒子植入術具有操作方便，且無放射性的優(yōu)點。所以，該治療可作為前列腺小細胞癌局部治療的措施。

在預后方面，前列腺小細胞癌患者1、2、5年的生存率分別為42.1%、22.1%、和12.5%[14]。患者的生存時間與腫瘤是否轉移有關，局限性腫瘤患者中位生存時間為20個月，出現局部淋巴結轉移患者中位生存時間為11個月，出現遠處轉移患者中位生存時間為8個月，且單純型和混合型在預后方面無明顯差異[4,14]。本研究中病例3患者未接受化療，在局部治療2個月后出現轉移征象，5個月后死亡，與其身體基礎較差有關，同時說明本病在出現轉移后進展迅速，預后不良。此外，其余病例隨訪期間無生化復發(fā)、無轉移征象，可以認為前列腺癌小細胞癌對以局部治療為主的綜合治療反應相對較好。

本中心在國內較早將前列腺癌氬氦刀冷凍治療術用于治療前列腺小細胞癌。在國外，氬氦刀冷凍治療術多用于局灶性前列腺癌的治療[15]，采用冷熱逆轉療法，可出現微血管損傷，同時活化血小板致微血栓形成，導致組織缺血、缺氧，從而誘發(fā)細胞壞死；另外，氬氦刀靶向治療系統獨特的高壓氬氣快速冷凍系統、實時電腦溫控系統和高壓氦氣快速加熱系統，強調微創(chuàng)、靶向和一次性徹底摧毀腫瘤，并最大限度的保留正常組織。在中晚期肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、腎腫瘤、乳腺癌、骨腫瘤等幾乎所有實體腫瘤治療領域取得了突破性的進展。其治療和摧毀腫瘤的全過程可由自帶的電腦實時溫度監(jiān)測和B超或CT實時監(jiān)控，確保治療效果。更重要的是由于氬氦刀制冷或加熱只局限在超冷刀尖端，刀桿不會對穿刺路徑上的組織產生冷熱傷害。氬氦刀是目前唯一可進行微創(chuàng)經皮冷凍治療的儀器。氬氦刀配有1.7、2.0、2.4、3.0、3.8、5.0、8.0 mm直徑超冷刀，可大大降低患者損傷、減少出血使患者迅速恢復。此外，操作中借助超聲，實現對壞死組織的實時監(jiān)控，避免副損傷。總之，該操作具有安全、有效、出血少，甚至局麻就能完成的優(yōu)點，對早期腫瘤的治療可達到與根治同樣的療效，而對于晚期惡性腫瘤的治療，也可達到減低腫瘤負荷、緩解癥狀、提高患者生活質量等優(yōu)點[15]。本研究中輕癥患者術后恢復良好，已有局部轉移的患者經氬氦刀治療后癥狀得到有效緩解。綜上，氬氦刀在前列腺小細胞癌早期患者的根治和晚期患者的局部癥狀治療上具有一定效果。