朱如婷， 余鋒， 朱敏， 洪永敦

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510006）

登革熱是一種由登革病毒經(jīng)蚊媒傳播引起的急性蟲(chóng)媒傳染病，以出疹、高熱、肌肉骨骼酸痛、淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)出血、休克甚至死亡[1]。隨著全球氣候變暖、生態(tài)環(huán)境改變以及經(jīng)濟(jì)與交通的迅速發(fā)展，我國(guó)登革熱的流行風(fēng)險(xiǎn)呈逐年上升趨勢(shì)，流行區(qū)域在全國(guó)蔓延擴(kuò)展[2-3]。據(jù)報(bào)道，2019年我國(guó)登革熱流行區(qū)域已擴(kuò)展至28個(gè)省份，報(bào)告病例超兩萬(wàn)多例，已經(jīng)嚴(yán)重威脅居民健康，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。目前臨床上尚無(wú)特異性治療登革熱的西藥及疫苗，現(xiàn)有的一些病毒抑制劑治療具有一定的局限性，體內(nèi)抗病毒效果欠佳，且存在一定的毒副作用，長(zhǎng)期 使 用 還 會(huì) 導(dǎo) 致 耐 藥 性 產(chǎn) 生[3，5]?，F(xiàn) 有 研 究[1，6]提示，中醫(yī)藥在治療登革熱方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析中藥治療登革熱的用藥特點(diǎn)，以期為臨床運(yùn)用中藥治療登革熱提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來(lái)源以主題詞=“登革熱”and（全文=“中醫(yī)”or全文=“中藥”）為檢索式，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等國(guó)內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索從各庫(kù)建庫(kù)時(shí)間至2020年10月發(fā)表的中文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)資料的篩選文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)如下：為中藥治療登革熱臨床療效觀察的研究文獻(xiàn)；研究樣本量≥15例；診療方案以中藥湯劑為主；處方藥物組成完整，臨床療效確切。以下文獻(xiàn)予以排除：會(huì)議論文、動(dòng)物研究、病例報(bào)道、綜述類等文獻(xiàn)；非內(nèi)服湯劑；無(wú)具體處方內(nèi)容及療效不顯著或無(wú)效的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表及無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范參照全國(guó)高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]及《中藥大辭典》[8]對(duì)錄入中藥加以統(tǒng)一規(guī)范。如將“生石膏”規(guī)范為“石膏”，“廣藿香”規(guī)范為“藿香”，“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“銀花”規(guī)范為“金銀花”，“薏米”“苡仁”規(guī)范為“薏苡仁”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析將篩選得到的文獻(xiàn)中的處方藥物錄入Microsoft Excel 2019。處方若是在基礎(chǔ)方上隨證加減的，僅錄入基礎(chǔ)方藥物；相同研究中隨法選方的，分開(kāi)錄入處方。采用Excel 2019進(jìn)行中藥頻數(shù)分析，采用SPSSStatistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件中的系統(tǒng)聚類算法對(duì)高頻中藥（使用頻次＞10次）進(jìn)行聚類分析，采用SPSSModeler 18.0的Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)及頻率分析共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)883篇，依據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共篩選得到文獻(xiàn)32篇，納入處方58首，涉及中藥101味，總的藥物使用頻次為580次。高頻藥物（使用頻次≥10次）有20味。其中頻率最高的為甘草（68.97%），其次為黃芩（50.00%）、石膏（44.83%）、連翹（43.10%）、金銀花（36.21%）、牡丹皮（31.03%）、赤芍（31.03%）等。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療登革熱文獻(xiàn)處方藥物中使用頻次≥10次中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 10 times in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.2 藥物功效分類101味中藥根據(jù)藥效可歸為清熱藥、解表藥、補(bǔ)益藥、化濕藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥等16類，使用頻率居于前5位的藥物類別分別為清熱藥、補(bǔ)益藥、解表藥、化濕藥、利水滲濕藥，累計(jì)頻率達(dá)87.58%。其中，清熱藥使用頻次最多，且以清熱涼血、清熱解毒和清熱瀉火的藥物為主。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 101味治療登革熱文獻(xiàn)處方藥物的功效分類Table 2 Therapeutic action categories of the 101 herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置支持度≥20%，置信度≥90%，運(yùn)用SPSSModeler 18.0的Apriori算法對(duì)20味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到7個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則。支持度和置信度最高的2組藥對(duì)分別為“牡丹皮-水牛角”“石膏-知母”，結(jié)果見(jiàn)表3與圖1。圖1的關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖反映了藥物之間的關(guān)聯(lián)程度，線條粗細(xì)表示藥物間關(guān)聯(lián)度強(qiáng)弱。由圖1可知，甘草、黃芩、石膏之間關(guān)系最密切。

圖1 治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 1 Network diagram of the association rules of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表3 治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 3 Association rule analysis of the 20 highfrequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析運(yùn)用SPSSStatistics 23.0統(tǒng)計(jì)軟件中的系統(tǒng)聚類算法對(duì)20味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，結(jié)合相關(guān)中醫(yī)學(xué)理論，共得到中藥聚類組合5個(gè)。結(jié)果見(jiàn)表4、圖2。

圖2 治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的聚類樹(shù)狀圖Figure 2 Dendrogram for cluster analysis results of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表4 治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的聚類分析結(jié)果Table 4 Clustering results for the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

3 討論

登革熱屬中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇，好發(fā)于夏秋季，病因多為正氣不足，感受疫癘邪氣，病機(jī)主要為熱毒內(nèi)盛、毒瘀交阻，中醫(yī)證素包括“濕、瘀、熱、毒”。中醫(yī)藥治療該病有一定的療效，但各醫(yī)家理論無(wú)法完全統(tǒng)一，臨證遣方用藥繁雜多樣。

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析近年來(lái)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)中治療登革熱的中藥處方特點(diǎn)。分析結(jié)果顯示，治療登革熱文獻(xiàn)處方藥物使用頻率居前的藥物有甘草、黃芩、石膏、連翹、金銀花、牡丹皮等。甘草味甘性平，具有解毒、調(diào)和藥性之功，《本草圖經(jīng)》謂其“解百毒，為眾藥之要”。研究[9-10]表明，甘草具有多種有效活性成分，可通過(guò)降低炎癥因子的釋放、抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶途徑等減少前列腺素E2（PGE2）的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。甘草酸具有糖皮質(zhì)激素樣作用，具有較好的抗病毒效果。黃芩味苦性寒，清熱瀉火及燥濕解毒之力強(qiáng)，其有效成分黃芩苷可干擾和阻滯病毒復(fù)制，對(duì)多種病毒具有較好的抗病毒作用，且毒副作用小[11-12]。石膏味甘辛，性大寒，善清肺胃火，可用于治療各種熱病，《本草經(jīng)疏》謂其“大寒而兼辛甘，能除大熱”。研究[13-14]表明，石膏可通過(guò)抑制體溫調(diào)節(jié)中樞起到退熱作用。此外，石膏富含多種微量元素，與藥物成分結(jié)合后可進(jìn)入細(xì)胞達(dá)到抗病毒作用。金銀花、連翹性寒，配伍出自《溫病條辨》名方銀翹散，具有辛涼宣解之功。金銀花有效成分綠原酸、金絲桃苷及連翹有效成分連翹酯苷A均可抑制病毒復(fù)制，并可調(diào)節(jié)免疫功能，增強(qiáng)抵抗力[15]。牡丹皮性味辛苦微寒，善入血分，清營(yíng)血熱，其有效成分丹皮酚具有明顯消炎、抗菌、抑制病毒等作用[16]。

治療登革熱文獻(xiàn)處方藥物的藥效歸類結(jié)果顯示，清熱藥、補(bǔ)益藥、解表藥這3類藥使用最多，其中清熱藥中更以涼血解毒類中藥多見(jiàn)。登革熱為暑濕疫毒致病，初起在肺衛(wèi)，進(jìn)一步入里化熱，又因傳變迅速，隨即深入營(yíng)血，正如葉天士謂“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。治法遵循《溫?zé)嵴摗分兴?，在衛(wèi)可汗之，治以辛涼解表，因暑濕疫毒極易入營(yíng)入血，需早施涼血散血以先安未受邪之地，此為中醫(yī)整體辨治觀念的體現(xiàn)。另外，《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“邪之所在，皆為不足”，強(qiáng)調(diào)正氣在疾病過(guò)程中的作用，因而施治中常配伍補(bǔ)益劑以扶正?？梢?jiàn)，臨床治療登革熱以清解疫毒、涼血化瘀為主要治則，兼以扶正解表，切合本病病機(jī)特點(diǎn)。

對(duì)治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，常用藥物組合有牡丹皮-水牛角、石膏-知母、赤芍-生地黃、牡丹皮-生地黃等。其中牡丹皮、赤芍、水牛角、生地黃為《備急千金要方》名方犀角地黃湯的藥物組成，善清血分熱毒。水牛角咸寒，清營(yíng)涼血而解熱毒為君，生地黃甘苦而寒，清熱涼血而養(yǎng)陰津?yàn)槌迹粢阅档て?、赤芍涼血活血而散瘀。諸藥配伍，涼血止血而不留瘀，熱清血寧而不動(dòng)血。石膏、知母入肺胃經(jīng)，為張仲景常用藥物配伍組合。石膏辛甘大寒以清瀉，知母苦寒質(zhì)潤(rùn)而偏滋，兩藥配伍，清中有潤(rùn)，潤(rùn)中有散，而清熱除煩之力更勝。

治療登革熱文獻(xiàn)處方的20味高頻藥物的聚類分析結(jié)果顯示，可將高頻藥物歸為5個(gè)聚類。核心組方C1（石膏、生地黃、知母、梔子、水牛角、玄參、牡丹皮、赤芍）均由清熱涼血、瀉火解毒類中藥組成，可視作白虎湯、犀角地黃湯加減化裁而來(lái)?，F(xiàn)代藥理研究[17]表明，犀角地黃湯可通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞的趨化及吞噬作用，減少相關(guān)炎癥因子的釋放，從而減輕炎癥，發(fā)揮抗炎作用。白虎湯可通過(guò)降低機(jī)體TNF-α、白細(xì)胞介素6（IL-6）的水平，從而抑制PGE2分泌，起到降溫作用[18]。核心組方C2（半夏、藿香）的配伍組成出自明代吳又可《溫疫論》半夏藿香湯，具有芳香避穢、化濕和中功效?！稖?zé)崾钜呷珪?shū)》言“疫氣多濕”，《溫疫論》言“傷寒時(shí)疫，皆能傳胃”，提示瘟疫的治療需重視從濕論治，顧護(hù)脾胃。核心組方C3（金銀花、葛根、柴胡、青蒿、淡竹葉、板藍(lán)根、連翹、大青葉）由辛涼平劑銀翹散加減化裁而來(lái)，方中金銀花、連翹輕清透散，并走于上，既能宣肺透表，又清熱解毒；淡竹葉味辛質(zhì)輕入肺經(jīng)，善清氣分熱；柴胡入少陽(yáng)，葛根入陽(yáng)明，合則發(fā)表解肌，清解二經(jīng)之熱；大青葉、板藍(lán)根性寒善解毒。此皆辛涼與清解相配，可芳香避穢，透達(dá)內(nèi)郁之溫邪。動(dòng)物及臨床研究[19-21]表明，銀翹散含數(shù)十種活性成分，具良好的抗病毒活性，其機(jī)理可能與阻滯機(jī)體應(yīng)激、抑制免疫應(yīng)答等有關(guān)；同時(shí)其還具有抗炎、退熱作用。核心組方C4（黃芩）與核心組方C5（甘草）提示登革熱的治療以清熱解毒為主。

綜上，本數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果提示，近年來(lái)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)中治療登革熱的中藥處方特點(diǎn)如下：治療原則總以清解疫毒、涼血化瘀為主，兼以扶正解表。選方用藥以“銀翹散”辛涼透邪；以“白虎湯”清瀉氣分熱；以“犀角地黃湯”清解血分熱毒；以“半夏藿香湯”化濕和胃，化濁避穢。用藥特點(diǎn)切合葉天士衛(wèi)氣營(yíng)血辨治理論，并重視顧護(hù)脾胃，可為臨床選用中藥提供一定參考。但因本文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘未能根據(jù)辨證分型分析中藥治療登革熱的用藥規(guī)律，研究結(jié)論有待今后進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。