凌霄 陳玉歡 王盼盼 李春曉 李學林

中圖分類號 R284;R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）18-2287-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.18

摘 要 目的：綜述代謝酶和轉運體介導的藥食同源中藥中黃酮類成分對其他藥物的影響，為臨床合理用藥提供參考。方法：介紹藥食同源中藥中常見的黃酮類成分，總結代謝酶和轉運體對藥物在人體內吸收和代謝過程中的作用，并對代謝酶和轉運體介導的藥食同源中藥中常見黃酮類成分對其他藥物的影響進行綜述。結果與結論：藥食同源中藥中的槲皮素、山柰酚、木犀草素、蘆丁、甘草苷、柚皮苷、染料木素等黃酮類成分可以提高主要由細胞色素P450代謝和P-糖蛋白、乳腺癌耐藥相關蛋白轉運的藥物（如小分子激酶抑制劑、抗腫瘤藥物、質子泵抑制劑等）的藥-時曲線下面積和最大血藥濃度;槲皮素、山柰酚、芹菜素、柚皮素、染料木素等黃酮類成分對葡萄糖醛酸轉移酶家族和有機陰離子轉運體、有機陽離子轉運體具有一定的抑制作用，可以減少許多藥物類底物如抗病毒藥物（如阿昔洛韋、阿德福韋）等的代謝，降低其清除率，提高其生物利用度。應充分重視藥食同源中藥對代謝酶和轉運體的影響，同時加強藥食同源中藥和其他藥物相互作用的體內研究（尤其是臨床研究）及藥效學研究。

關鍵詞 藥食同源;黃酮類成分;藥物相互作用;代謝酶;轉運體

藥食同源是指在中醫(yī)藥學研究中，藥物與食物之間并無絕對的分界線，如唐初楊上善所撰《黃帝內經(jīng)太素》一書中寫道：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”[1]，就反映出了“藥食同源”的思想。藥食同源的中藥在日常生活中應用廣泛，如決明子、百合、肉豆蔻、肉桂、羅漢果等，既可藥用，也可食用。近年來，有關藥動學改變引起的藥物相互作用和不良反應屢有報道[2]。藥物相互作用的靶點主要包括代謝酶和轉運體，它們均為機體處置藥物的關鍵蛋白，且大部分藥物的體內處置過程均需要它們的共同參與[2]。黃酮類化合物對代謝酶和轉運體有較強的調節(jié)作用[3]，因此應重視富含黃酮類成分的藥食同源中藥對其他藥物藥動學的潛在影響。基于此，筆者從代謝酶和轉運體角度，綜述了藥食同源中藥中黃酮類成分對其他藥物的影響，以期從藥動學角度為臨床合理使用藥食同源中藥提供參考。

1 藥食同源中藥中的黃酮類成分

黃酮類化合物在植物中廣泛存在，以芹菜素、木犀草素為代表的黃酮類成分在藥食同源中藥中分布廣泛且含量較高[3]（表1）。這些黃酮類成分對于諸多代謝酶和轉運體有不同程度的調控作用，需要關注這類成分對同時服用的其他藥物體內過程的影響。

2 代謝酶和轉運體對藥物在人體內吸收和代謝的影響

2.1 代謝酶

藥物在人體內的代謝主要分為以氧化、還原及水解反應為主的Ⅰ相代謝和以結合反應為主的Ⅱ相代謝。細胞色素P450（CYPs）是參與藥物Ⅰ相代謝的主要酶系，目前已被證實人體中有十多個CYPs亞型酶參與了藥物代謝，其中CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9對藥物代謝的影響較大[26]。Ⅱ相代謝的研究主要針對葡萄糖醛酸轉移酶（UGTs）和磺酸基轉移酶（SULTs）[26-27]，二者的底物分布廣泛，包含了來自外源和內源的一系列結構不同的親脂分子，其中外源性底物包括藥物、環(huán)境毒素和飲食中消耗的生物活性化合物等[27-28]。藥食同源中藥中的黃酮類成分可能通過調節(jié)CYPs、UGTs和SULTs而影響藥物的體內代謝過程。

2.2 轉運體

轉運體按照轉運方式被分為以P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關蛋白（BCRP）為代表的原發(fā)性主動轉運型和以有機陰離子轉運多肽（OATP）、有機陰離子轉運體（OAT）、有機陽離子轉運體（OCT）為代表的繼發(fā)性主動轉運型[29]。其中，P-gp是三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白超家族中的一員，在肝、腎、胰腺等組織和血腦屏障中廣泛表達，其底物包含大量結構和功能不同的藥物，如質子泵抑制劑、抗病毒藥物、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、大環(huán)內酯類抗菌藥物、免疫抑制劑、抗凝血藥物、抗癲癇藥物等均是P-gp的高敏感性底物[29]。P-gp可以將藥物從細胞內排出，降低藥物在體內的生物利用度，被認為是多藥耐藥問題的主要原因之一[29]。另外，MRP也是多藥耐藥的形成機制之一，在多種腫瘤中都有表達，其主要參與細胞內外多種復合物的轉運，調整細胞內物質的分布;其中MRP1和MRP2是人體內表達水平較高的兩類蛋白，也是對藥物相互作用影響較大的兩類蛋白[29]。BCRP是從真核細胞中發(fā)現(xiàn)的一類較為重要的多藥耐藥蛋白，抗病毒藥物、他汀類藥物、酪氨酸激酶抑制劑和大環(huán)內酯類抗菌藥物均是BCRP的高敏感代表性底物，而BCRP的活性增強會直接導致這些藥物在人體內的生物利用度下降[29]。OATP具有廣泛的底物特異性，許多藥物（如他汀類藥物、血管緊張素轉換酶受體抑制劑、大環(huán)內酯類抗菌藥物和酪氨酸激酶抑制劑等）均是OATP的高親和力底物[30]。OAT對藥物（抗菌藥物、抗病毒藥物、利尿劑、非甾體抗炎藥等）、毒素（汞、馬兜鈴酸等）和營養(yǎng)素（維生素、類黃酮等）在體內的轉運過程有著較大的影響[31]。OCT主要負責轉運親水性、低分子量的有機陽離子，其典型底物有二甲雙胍、奧沙利鉑等，相應抑制劑有奎寧、丙吡胺等[32]。OATP、OAT和OCT可以介導多種化合物、代謝物等的吸收，其活性的增強可以加速這些藥物底物的體內清除過程，提升部分藥物的清除率，其中OATP和OAT對藥物相互作用的影響也是研究者重點關注的領域。

3 代謝酶和轉運體介導的藥食同源中藥中常見的黃酮類成分對其他藥物的影響

3.1 槲皮素

槲皮素可抑制大鼠體內CYPs酶活性，減少阿霉素、溴隱亭、吡格列酮、依托泊苷、環(huán)孢素等藥物的代謝，提高這些藥物的生物利用度[33]。低濃度槲皮素可增強Caco-2細胞葡萄糖醛酸酶活性[34]。該成分也是人體肝臟中SULT1A1的有效抑制劑[35]。除代謝酶外，槲皮素對大部分轉運蛋白均表現(xiàn)出較強的抑制作用。例如其可通過抑制P-gp的表達來增大P-gp底物（如長春新堿、紫杉醇、阿霉素、奎尼丁、地高辛、環(huán)孢素等）的藥-時曲線下面積（AUC）[33];還可抑制其他耐藥轉運蛋白（如BCRP、MRP等）的表達，增加部分合用藥物（如磺胺吡啶等）的AUC和最大血藥濃度（cmax），抑制HEK293細胞中OATP1A2和OATP2B1的轉運活性，從而降低此類藥物的體內清除率[33]。此外，其能以劑量依賴的方式降低抗逆轉錄病毒藥物阿德福韋介導的細胞毒性，表明其對OAT1有一定程度的抑制作用[36]，在藥物聯(lián)用過程中應加以注意。

3.2 芹菜素

芹菜素可抑制CYP3A4的活性，增加大鼠體內小分子激酶抑制劑（如奈拉替尼、培米替尼等）和文拉法辛的AUC和cmax[37]。Caco-2細胞模型研究結果表明，芹菜素可誘導UGT1A1的表達[38]。除了對代謝酶的作用外，芹菜素還可以抑制P-gp和BCRP的表達，減少抗腫瘤藥物（如紫杉醇、阿霉素）的外排[39-40];抑制OAT1活性，減少抗病毒藥物（如阿昔洛韋、阿德福韋）的代謝，從而提高這些藥物的AUC和cmax[36]。

3.3 山柰酚

山柰酚可以抑制大鼠體內CYP3A4和P-gp的表達，提高硝苯地平、氨氯地平、依托泊苷、他莫昔芬、咪達唑侖和奎尼丁的AUC和cmax[41-44]。在轉運體方面，山柰酚可以抑制P-gp、BCRP的表達，減少抗腫瘤藥物（如他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、替莫唑胺、喜樹堿、拓撲替康等）、抗逆轉錄病毒藥物（如利托那韋、沙奎那韋、阿德福韋等）和鈣離子通道阻滯劑（如硝苯地平、氨氯地平等）的外排，提高這些藥物的AUC[45-47]。同時，山柰酚還可以抑制OATP1B1、OATP1A2的表達，從而減少非索非那定、阿托伐他汀和甲氨蝶呤等藥物的代謝，降低其清除率，提高其生物利用度[48-49]。

3.4 木犀草素

木犀草素可以抑制人肝微粒體中CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9的活性，還可抑制HEK293細胞中OATP1B1的活性，從而減少甲氨蝶呤的代謝[49-50];大鼠實驗研究也證實，合用甲氨蝶呤和木犀草素可以增加甲氨蝶呤的AUC0-t[49，51]。

3.5 柚皮素

柚皮素可以抑制CYP1A2、CYP3A4的活性，減少咪達唑侖、雷沙吉蘭、辛伐他汀、紫杉醇在大鼠體內的AUC和cmax[52-54]。除代謝酶外，柚皮素可通過抑制大鼠體內P-gp的表達來減少非洛地平、雷沙吉蘭和阿霉素的外排，提高這些藥物的生物利用度[53，55-56]。

3.6 高良姜素

分子對接研究表明，高良姜素對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均表現(xiàn)出較強的親和性[57]。大鼠實驗研究也證實，高良姜素可以顯著降低CYP1A2和CYP2B3探針藥物（非那西丁、安非他酮）的AUC0-∞和cmax[57-58]。

3.7 楊梅素

體外研究表明，楊梅素是CYP2C9和CYP2D6的非競爭性抑制劑，是CYP2B1的競爭性抑制劑，也是CYP3A2、CYP2C11和CYP2D1的抑制劑[59]。大鼠體內研究表明，楊梅素可抑制CYP2C9和CYP3A4的表達，從而顯著降低非那西丁的AUC和cmax[60]。在轉運體方面，楊梅素可抑制大鼠體內P-gp的表達，從而減少抗腫瘤藥物（如多西紫杉醇、阿霉素）的外排，增加藥物的AUC和cmax[61-62]。此外，楊梅素還可以逆轉體外細胞中MRP1和MRP2介導的長春新堿耐藥性，從而增加長春新堿的吸收[63]。

3.8 蘆丁

蘆丁可以通過抑制CYP3A4的活性來增加大鼠體內環(huán)孢素的AUC和cmax[64]。除CYPs外，蘆丁對大部分藥物轉運蛋白均有不同程度的調控作用。細胞研究表明，蘆丁可以下調P-gp的表達，從而顯著降低阿霉素、紫杉醇、格列本脲、伊達比星的耐藥性[65-66]。此外，蘆丁可以抑制BCRP的活性，從而增加雙氯芬酸的生物利用度[67];抑制OATP1A2和OATP2B1的轉運活性，從而減少其對非索非那定和他汀類藥物的代謝[68-69]。

3.9 甘草苷

甘草苷對CYPs的影響尚未形成統(tǒng)一的結論。部分研究發(fā)現(xiàn)，甘草苷可以抑制CYP1A1和CYP2C9的活性[70];但也有另外的研究發(fā)現(xiàn)，甘草苷對CYPs具有一定的誘導作用[71-72]。除CYPs以外，甘草苷及其苷元對多種UGTs亞型酶（如UGT1A1、 UGT1A9等）介導的葡萄糖醛酸化反應均有競爭性抑制作用[73]，這可能是甘草苷與藥物相互作用的機制之一。此外，甘草苷還可以上調Caco-2細胞中多種外排蛋白的表達，可能加速藥物的外排，降低藥物的生物利用度[74]。

3.10 表兒茶素

表兒茶素可以抑制大鼠體內CYP2C9和CYP3A4的表達，從而提高諸多藥物（如對乙酰氨基酚、尼卡地平、維拉帕米、地爾硫 、辛伐他汀、非那西丁、紫杉醇等）的AUC和cmax[75]。此外，表兒茶素還可能通過抑制CYP3A4的活性來增加健康志愿者體內丁螺環(huán)酮的AUC[75]。

3.11 染料木素、葛根素、大豆苷

染料木素、葛根素、大豆苷對主要的CYPs亞型酶（如CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP1A1）具有顯著的抑制作用，從而減少非那西丁、安非他酮、奧美拉唑、紫杉醇、他林洛爾等藥物的代謝，并有可能增加這些藥物的血藥濃度[76-77]。體外細胞實驗表明，染料木素對UGT2B7有較強的抑制作用[78];葛根素可以上調大鼠心臟成纖維細胞中UGT1A1的表達[79];大豆苷和染料木素對腫瘤細胞中P-gp和BCRP的活性均表現(xiàn)出較強的逆轉作用，可以抑制腫瘤細胞外排蛋白的表達，有利于緩解抗腫瘤藥物的耐藥性[47，80]。

代謝酶、轉運體介導的藥食同源中藥中常見黃酮類成分對其他藥物的影響分別見表2、表3。

4 討論

本文對代謝酶和轉運體介導的藥食同源中藥中常見的黃酮類成分對其他藥物的影響進行了綜述。結果表明，黃酮類成分在藥食同源中藥中含量豐富;其中的槲皮素、山柰酚、木犀草素、蘆丁、甘草苷、柚皮苷、染料木素等黃酮類成分可以提高主要由CYPs代謝和P-gp、BCRP、MRP轉運的藥物（如小分子激酶抑制劑、抗腫瘤藥物、質子泵抑制劑等）的AUC和cmax，槲皮素、山柰酚、芹菜素、柚皮素、染料木素等黃酮類成分對UGTs家族和OAT、OATP具有一定的調控作用。這提示在使用抗腫瘤藥物、小分子激酶抑制劑、質子泵抑制劑等藥物時，可以適當選擇一些安全性較高的藥食同源中藥配伍使用，以提高臨床療效;但另一方面，針對部分治療窗狹窄的藥物，應盡量避免其與藥食同源中藥一起使用，以免使前述藥物的cmax超出安全范圍。

在進行文獻研究的過程中，筆者發(fā)現(xiàn)藥食同源中藥與其他藥物相互作用的研究雖然已有較大的發(fā)展，但仍存在一些不足：（1）目前的藥物相互作用研究仍以動物實驗和體外實驗為主，尚需加強體內研究（尤其是臨床研究）;（2）目前的研究大多以藥動學為核心展開，缺乏將藥動學與藥效學結合的研究;（3）中藥對轉運體和代謝酶影響的研究眾多，但缺少轉運體和代謝酶對中藥藥動學影響的研究。這些不足之處是中藥與其他藥物相互作用研究未來需要努力的方向。

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（收稿日期：2020-12-21 修回日期：2021-08-12）

（編輯：胡曉霖）