陳海丹，張華

(海南省第三人民醫(yī)院兒科，海南 三亞 572000)

小兒支氣管肺炎由支原體感染導(dǎo)致，屬于非典型肺炎的一種，以咳嗽、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，嚴重時出現(xiàn)氣促、呼吸困難等[1]。重癥支原體肺炎往往發(fā)病急驟，病情進展迅速，患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)被激活，出現(xiàn)窒息伴大量胸腔積液，對患兒生長發(fā)育造成嚴重影響[2]，還可能進展為呼吸衰竭或低氧血癥，病死率較高。小兒重癥支原體肺炎的發(fā)病機制復(fù)雜，致病因素主要有病原體侵襲、免疫功能紊亂、炎癥反應(yīng)增強、心肌組織損害[3]。多項研究顯示，某些炎癥因子[白細胞介素(interleukin，IL)-17、IL-33]水平與重癥支原體肺炎的嚴重程度顯著相關(guān)，并與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切[4-6]。

支原體肺炎治療的關(guān)鍵是清除肺炎支原體、抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)患兒免疫功能。目前，大環(huán)酯類抗生素是治療小兒重癥支原體肺炎主要藥物，但存在耐藥性，療效欠佳[7]。糖皮質(zhì)激素的抗菌譜安全性較高，現(xiàn)已逐漸用于支原體肺炎的治療[8]。甲潑尼龍能夠增強抗炎和免疫抑制作用，減輕炎癥，降低小兒肺炎支原體肺炎并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。重癥肺炎患兒體內(nèi)免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)水平較低，使重癥肺炎病情加重，并影響預(yù)后；補充Ig可改善重癥支原體肺炎患兒的療效及預(yù)后[10]。丙種球蛋白注射能夠短期提高機體的免疫力，使機體達到免疫保護狀態(tài)，控制病情發(fā)展，顯著降低機體損傷[11]。有研究顯示，丙種球蛋白可提高小兒重癥支原體肺炎的療效[12]。本研究旨在探討丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療小兒重癥支原體肺炎療效及對免疫功能和肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年4月到2017年10月海南省第三人民醫(yī)院兒科收治的126例重癥支原體肺炎患兒為研究對象，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組，每組63例。納入標準：①確診為重癥支原體肺炎[13]；②年齡5～13歲；③無其他免疫系統(tǒng)疾??；④依從性較高者。排除標準：①合并支氣管哮喘、慢性心肺疾病、先天性心臟?。虎谒幬镞^敏者；③本療程中曾接受抗生素、激素和Ig治療者；④合并惡性腫瘤者；⑤嚴重肝腎功能不全者。兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)海南省第三人民醫(yī)院倫理委員會批準，患兒監(jiān)護人均簽署了知情同意書。

1.2方法 所有患兒予止咳化痰、退熱、維持電解質(zhì)平衡以及保護肝功能等基礎(chǔ)治療。同時給予阿奇霉素注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：H20010701，規(guī)格：0.25 g/支)1 mg/(kg·d)，連續(xù)靜脈滴注5 d，病情穩(wěn)定后口服阿奇霉素(美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H10960167，規(guī)格：0.25 g/片)1 mg/kg，連續(xù)3 d。對照組在上述治療基礎(chǔ)上口服甲潑尼龍片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：H20150245，規(guī)格：4 mg×30片)，每日2片，連續(xù)3 d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予丙種球蛋白(南岳生物制藥有限公司生產(chǎn)，批號：S20013005，規(guī)格：2.5 g/瓶)靜脈滴注，400 mg/kg，每日1次，連續(xù)3 d。

表1 兩組重癥支原體肺炎患兒一般資料比較

1.3觀察指標和判斷標準 ①比較兩組的臨床療效。痊愈：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征消失，胸部影像學檢查病灶消失90%以上；顯效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征明顯緩解，胸部影像學檢查病灶消失75%～90%；有效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征有所緩解，胸部影像學檢查病灶消失50%～74%；無效：發(fā)熱、咳嗽等癥狀，肺啰音等體征無改善，胸部影像學檢查病灶無明顯變化或加大?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)[14]。②比較兩組退熱時間、咳嗽時間、肺濕啰音消失時間、哮鳴音消失時間、肺實變吸收時間和住院時間。③比較兩組治療前后免疫功能指標、炎癥細胞因子水平的變化。采集治療前與治療后1周的外周靜脈血6 mL，分為2份，室溫靜置20 min，分層全血樣本離心后，采用免疫比濁法檢測IgA、IgG、IgM水平，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，所有試劑購自美國COULTER-BECKMAN公司。采用酶聯(lián)免疫法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、IL-17、IL-33水平，試劑盒來自美國Genzyme公司。④比較兩組治療前后肺功能指標用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、FEV1/FVC的變化。⑤記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組[93.65%(59/63)比76.19%(48/63)](χ2=7.501，P=0.006)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=2.064，P=0.039)，見表2。

表2 兩組重癥支原體肺炎患兒療效比較 (例)

2.2兩組癥狀和體征消失及住院時間比較 觀察組退熱時間、咳嗽消失時間、肺部濕啰音消失時間、哮鳴音消失時間、肺實變吸收時間和住院時間均明顯短于對照組(P<0.01)，見表3。

2.3兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化幅度不同。見表4。

2.4兩組治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前后IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；IgA、IgG、IgM水平的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見表5。

2.5兩組治療前后血清炎癥細胞因子水平比較 治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；血清TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見表6。

2.6兩組治療前后肺功能指標比較 治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間FVC、FEV1、FEV1/FVC的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；FVC、FEV1、FEV1/FVC的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)，且觀察組變化更明顯。見表7。

2.7兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后觀察組胃腸道反應(yīng)(腹痛、惡心、嘔吐)發(fā)生率為3.17%(2/63)，對照組胃腸道反應(yīng)(腹痛、腹脹、腹瀉、消化不良)發(fā)生率為6.35%(4/63)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.700，P=0.403)。

表3 兩組重癥支原體肺炎患兒癥狀和體征消失時間及住院時間比較

表4 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

表5 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后免疫球蛋白水平比較

表6 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后血清炎癥細胞因子水平比較

表7 兩組重癥支原體肺炎患兒治療前后肺功能指標比較

3 討 論

肺炎支原體是呼吸道感染的常見病原體，經(jīng)鼻腔和口腔分泌物傳播，引發(fā)支原體肺炎，其中重癥支原體肺炎治療難度大、病情易反復(fù)，青霉素治療無效[15]。肺炎支原體無細胞壁，可獨立生存，目前臨床治療首選大環(huán)酯類抗生素[16]。阿奇霉素是一種新型大環(huán)酯類藥物，具有高滲透性，能夠進入機體組織器官的巨噬細胞和單核細胞內(nèi)[17]，通過直接作用于感染病灶，發(fā)揮抑菌轉(zhuǎn)肽、阻止蛋白質(zhì)生成的效果，藥物作用半衰期長，維持有效血藥濃度的時間較長[18]，但需要注意長期大量使用抗生素引起細菌耐藥性提高，導(dǎo)致藥物治療效果降低。

糖皮質(zhì)激素可有效降低肺炎支原體肺炎患兒的急性炎癥反應(yīng)，減輕免疫炎癥反應(yīng)對機體的不良影響。有研究顯示，大環(huán)酯類抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療小兒支原體肺炎的療效較滿意[19]。甲潑尼龍是一種中效糖皮質(zhì)激素，可以抑制脂介導(dǎo)產(chǎn)物和炎癥細胞因子，調(diào)節(jié)免疫功能，縮短靜脈抗生素使用時間[20]。甲潑尼龍聯(lián)合阿奇霉素可以緩解免疫炎癥反應(yīng)，使通氣順暢，減輕肺泡水腫，并可改善細胞免疫功能[21-22]。此外，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，Ig輔助治療能夠顯著提高小兒重癥肺炎的臨床療效，縮短癥狀緩解時間[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，觀察組患兒退熱時間、咳嗽消失時間、肺部濕啰音消失時間、哮鳴音消失時間、肺實變吸收時間和住院時間均明顯短于對照組，且治療后觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組，證實糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療能顯著提高治療效果，加快患兒體征和癥狀的恢復(fù)，縮短住院時間，與上述研究結(jié)論一致。

支原體感染后，機體內(nèi)產(chǎn)生的IgM、IgG、分泌性IgA刺激B細胞，進而產(chǎn)生非特異性抗原和抗體。T細胞參與機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，CD3+可反映T淋巴細胞活化的比例；CD4+具有輔助T淋巴細胞的作用；CD8+具有細胞毒性，能夠誘導(dǎo)細胞凋亡；CD4+/CD8+可反映細胞免疫功能紊亂程度。通過檢測顯示，支原體肺炎患兒的免疫功能低下，T細胞亞群與Ig水平降低[23]。有研究顯示，重癥支原體肺炎患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于健康兒童，表明機體出現(xiàn)免疫功能紊亂，T淋巴細胞的活化程度降低，免疫應(yīng)答被抑制，導(dǎo)致免疫功能下降[24]。此外，重癥肺炎患兒的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平與病情嚴重程度相關(guān)[25]。因此，及時調(diào)整機體免疫功能有助于縮短重癥支原體肺炎患兒的病程，提高臨床治療效果。本研究中，兩組治療后IgA、IgG、IgM水平升高、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-33水平降低，觀察組變化更明顯，提示甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可明顯提高重癥支原體肺炎患兒的免疫力，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒重癥肺炎安全性較高。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可明顯提高重癥支原體肺炎的療效，增強細胞和體液免疫功能，降低血清IL-17、IL-33等炎癥因子水平，減輕機體炎癥反應(yīng)程度，縮短病程，改善患兒肺功能和預(yù)后。