吳瑪麗，代芳芳，楊冬詠，鄭雅靜，程艷香

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，患病率為8%～13%[1]。有調(diào)查顯示，中國(guó)19～45歲女性PCOS患病率為5.6%[2]。另有研究表明，PCOS的核心病因和主要的內(nèi)分泌特征是高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[3]。目前國(guó)內(nèi)比較認(rèn)可的成人PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)制定，至少符合以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷PCOS，①少或無(wú)排卵(排卵障礙)；②臨床和(或)生化高雄激素癥；③超聲檢查出多囊卵巢的形態(tài)[4]。由于PCOS涉及多個(gè)途徑，也缺乏共同的線索，其表現(xiàn)出多因素的特性和癥狀的異質(zhì)性。PCOS患者常伴月經(jīng)紊亂、HA、不孕、肥胖、IR、卵巢變化、多毛癥、痤瘡等內(nèi)分泌、生殖和代謝疾病[5]。目前其發(fā)病機(jī)制及治療均不確切，除傳統(tǒng)臨床治療外，還出現(xiàn)了許多治療PCOS癥狀的相關(guān)藥物或選擇?，F(xiàn)就目前PCOS治療相關(guān)的研究成果予以綜述，主要包括通過(guò)調(diào)節(jié)生活方式(主要是飲食)、藥物、胃部手術(shù)改善PCOS癥狀；通過(guò)藥物降低血清雄激素水平、改善IR和氧化應(yīng)激；運(yùn)用藥物、輔助生殖技術(shù)以及手術(shù)誘發(fā)排卵[1,6-7]，以期為PCOS的臨床治療提供思路。

1 針對(duì)肥胖的治療

肥胖與脂肪因子分泌異常、血清游離脂肪酸升高及脂肪組織類固醇激素功能異常相關(guān)代謝紊亂有關(guān)，引發(fā)輕度慢性炎癥、IR[8]。改變生活方式是目前PCOS的一線治療方法。對(duì)于超重或肥胖女性，可通過(guò)適度減輕初始體重(5%～10%)改善PCOS相關(guān)癥狀[9]。生活方式干預(yù)(飲食、鍛煉和行為管理)對(duì)患者的健康、新陳代謝、排卵障礙和心理均有益處[10]。

1.1傳統(tǒng)療法

1.1.1低碳水化合物飲食(low-carbohydrate diet，LCD) LCD指限制碳水化合物攝入，相應(yīng)增加蛋白質(zhì)和(或)脂質(zhì)攝入，以控制或預(yù)防疾病的飲食結(jié)構(gòu)[11]。LCD能有效減輕肥胖PCOS患者的體重、降低胰島素和血糖水平，改善IR[12]。LCD治療可顯著改善PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、IR指數(shù)，并降低其血脂、睪酮、卵泡刺激素和性激素結(jié)合球蛋白的水平[13]，可能是肌醇和D-甲酰肌醇的轉(zhuǎn)換異常導(dǎo)致兩者比例不協(xié)調(diào)，從而產(chǎn)生IR。LCD可通過(guò)恢復(fù)肌醇和D-甲酰肌醇轉(zhuǎn)換平衡改善IR，降低雄性激素水平，以恢復(fù)PCOS患者的月經(jīng)周期和卵母細(xì)胞質(zhì)量[13]。由此可見，LCD作為一種改變生活方式的無(wú)創(chuàng)性治療，能避免口服藥物引起的不良反應(yīng)，有效改善PCOS患者的BMI及IR等，但需要根據(jù)患者自身情況科學(xué)有效地設(shè)計(jì)LCD方案，并堅(jiān)持治療。

1.1.2垂直袖狀胃切除術(shù) 垂直袖狀胃切除術(shù)包括腹部中線剖腹術(shù)和胃外部化手術(shù)，使用ETS 35 mm訂書槍切除胃外側(cè)80%，留下與食管連續(xù)的管狀殘胃，然后將胃袖重新整合到腹腔中，最后逐層關(guān)腹[14]。垂直袖狀胃切除術(shù)不僅可改善空腹血糖、降低三酰甘油水平，還能減少食物攝入量，起到減輕體重的作用；還能降低基礎(chǔ)皮質(zhì)酮水平，進(jìn)而改善PCOS患者壓力誘導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸[15]。另有研究表明，與非PCOS患者相比，垂直袖狀胃切除術(shù)后1年 PCOS患者的BMI變化較大，表明垂直袖狀胃切除術(shù)可有效改善肥胖PCOS患者的體重，并有助于提高其妊娠率[16]。垂直袖狀胃切除術(shù)作為一種有創(chuàng)手術(shù)，減重效果很好，但可能存在手術(shù)并發(fā)癥，需綜合患者各方面因素(如禁忌證、合并癥)以及PCOS的嚴(yán)重程度決定是否手術(shù)。

1.2新興療法

1.2.1肉堿 肉堿常作為微量營(yíng)養(yǎng)素，分為左旋肉堿和右旋肉堿兩類。經(jīng)左旋肉堿治療3個(gè)月PCOS患者后的BMI降低、胰島素敏感性和血脂水平顯著改善[17]。Samimi等[18]提出，服用肉堿12周PCOS患者的體重減輕、BMI降低、腰圍和臀圍縮短，且血糖得到有效控制。此外，左旋肉堿可改善氯米芬耐藥PCOS患者的排卵質(zhì)量和妊娠率[19]。綜上，肉堿可減輕體重、改善PCOS癥狀，但應(yīng)行個(gè)體化治療，注意控制使用劑量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.2.2奧利司他 奧利司他作為一種減肥藥，可有效減輕體重、降低BMI、控制腰圍和腰臀比、提高排卵率和受孕率，改善IR[20-21]。奧利司他和炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)用，除可降低體脂外，還能有效降低雄激素水平，減少不良反應(yīng)[22]。目前，奧利司他被推薦作為減肥藥物，與口服避孕藥聯(lián)合可降低雄激素水平，而其與更多其他藥物聯(lián)合治療的療效仍有待繼續(xù)探索。

1.2.3利拉魯肽 利拉魯肽是長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1類似物，能促進(jìn)血糖平衡，減輕體重[23]。利拉魯肽可顯著降低肥胖PCOS患者的體重及腰圍，其與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善患者體內(nèi)的雄激素水平，提高藥物耐受性[24]。利拉魯肽是長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(一種新興治療藥物)，能明顯改善PCOS患者的雄激素水平，其具體治療機(jī)制、治療用量、使用方法尚未明確，仍有待進(jìn)一步研究。

目前PCOS大致分為肥胖型和非肥胖型，對(duì)于肥胖型PCOS患者，調(diào)整生活方式是首選治療措施，其中飲食調(diào)節(jié)是主要改變方式，并輔助適當(dāng)體育鍛煉，治療效果較好；對(duì)于嚴(yán)重肥胖PCOS患者，胃部手術(shù)治療能夠有效減輕體重，改善癥狀。此外，新興治療藥物的療效和作用機(jī)制正在研究中，肉堿、奧利司他等的治療機(jī)制和最佳治療劑量仍需繼續(xù)探索。

2 降低血清雄激素水平

2.1口服避孕藥 口服避孕藥作為HA的一線治療[25]，通過(guò)抑制卵巢雄激素產(chǎn)生以及增加性激素結(jié)合球蛋白來(lái)降低雄激素水平并阻斷雄激素的作用[26]。Sahu等[27]提出，口服避孕藥可降低黃體生成素和雄激素的水平，并提高卵巢基質(zhì)血管的抵抗指數(shù)和搏動(dòng)指數(shù)，從而減少PCOS患者卵巢基質(zhì)血管生成?？诜茉兴幈恢改贤扑]作為PCOS的傳統(tǒng)用藥，能有效降低PCOS患者體內(nèi)雄激素水平，改善HA，但可引發(fā)靜脈血栓等并發(fā)癥，用藥時(shí)需動(dòng)態(tài)調(diào)整用量及治療方案，并定期行雙下肢動(dòng)靜脈彩色多普勒超聲檢查。

2.2抗雄激素療法 抗雄激素療法指通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雄激素受體(如氟他胺)或抑制5α-還原酶(如非那雄胺)防止睪酮轉(zhuǎn)化為更有效形式(5α-二氫睪丸激素)[26]。Ryan等[28]證實(shí)，氟他胺可使卵巢CYP17A1(雄激素合成的關(guān)鍵基因)表達(dá)水平恢復(fù)正常，改善排卵前卵泡頻率，并可降低血漿雄激素水平?？剐奂に丿煼筛纳艸A癥狀，如多毛、閉經(jīng)等。非那雄胺臨床多推薦用于多毛癥或脫發(fā)，但抗雄激素療法存在一定風(fēng)險(xiǎn)，用藥時(shí)需謹(jǐn)遵醫(yī)囑，并定期檢測(cè)激素水平。避孕藥是伴血清雄激素水平升高PCOS患者首選治療藥物，抗雄激素療法也是PCOS的主要治療方法，兩者均能有效降低PCOS患者的雄激素水平，后者改善多毛、脫發(fā)、閉經(jīng)等與HA相關(guān)癥狀的效果更顯著。

3 改善IR

3.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種胰島素增敏藥物，1994年首次被報(bào)道用于治療PCOS，其可降低患者胰島素水平和改善HA，促進(jìn)月經(jīng)正常和自發(fā)排卵，改善PCOS患者臨床癥狀[29]。其機(jī)制主要為上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白和性激素結(jié)合球蛋白水平，從而減少胰島素和雄激素水平等抑制PCOS發(fā)生和發(fā)展[30]。另外，二甲雙胍與其他藥物聯(lián)用可提高其治療效果，如二甲雙胍和氟他胺聯(lián)合應(yīng)用可上調(diào)腸道雌激素受體α的基因表達(dá)，下調(diào)雄激素受體的表達(dá)，激活蛋白激酶B、胰島素受體和促分裂原活化的蛋白激酶1等胰島素信號(hào)通路，從而降低血漿雄激素指數(shù)、改善卵巢初級(jí)卵泡頻率和排卵前卵泡頻率[31]。二甲雙胍作為PCOS經(jīng)典用藥，可改善IR，目前研究者正在探尋其與其他藥物聯(lián)用的效果，以期尋找到更多治療PCOS的途徑及提高療效的新興藥物。

3.2維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，可提高PCOS合并IR患者的25-羥維生素D水平，調(diào)節(jié)人黃體化顆粒細(xì)胞抗米勒管激素信號(hào)，從而改善癥狀(多毛、空腹血糖升高)，降低血漿總睪酮激素水平、游離雄激素指數(shù)、血清高敏C反應(yīng)蛋白水平，提高性激素結(jié)合球蛋白水平、總抗氧化能力[32-34]。目前維生素D主要用于治療IR，但其治療劑量及具體治療機(jī)制需進(jìn)一步探索。

3.3他汀類藥物 他汀類藥物是一種β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，目前分為真菌類他汀類藥物(如辛伐他汀)和合成類似物(如阿托伐他汀)兩大類，其改善PCOS患者癥狀機(jī)制為：①抑制G蛋白(如Ras、Rab)異丙基化抑制膜間質(zhì)細(xì)胞增殖；②阻斷甲羥戊酸途徑，耗盡多元醇(成熟有功能的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和胰島素受體形成所必需的物質(zhì))，減少卵巢中的胰島素作用；③甲羥戊酸減少可使氧化應(yīng)激、炎癥等反應(yīng)降低[35]。Duleba等[36]證實(shí)，辛伐他汀可顯著降低PCOS患者血清睪酮、黃體生成素水平。他汀類藥物主要用于調(diào)節(jié)心血管疾病患者的血脂水平，目前作為一種新興藥物用于PCOS治療，其治療機(jī)制及用藥選擇均需要繼續(xù)探索。

IR作為PCOS發(fā)病的主要內(nèi)分泌特征，目前研究較廣泛，肥胖PCOS患者伴IR，主要使用胰島素增敏劑(二甲雙胍)治療，而他汀類和維生素D可能是PCOS治療的新方向，但其療效目前仍無(wú)確切定論。

4 誘導(dǎo)排卵、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期

4.1氯米芬(經(jīng)典藥物) 氯米芬一直是PCOS患者的標(biāo)準(zhǔn)一線促排卵藥物，排卵率約85%，妊娠率為35%～40%[37]。氯米芬可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與核雌激素受體結(jié)合，降低雌激素產(chǎn)生，使促性腺激素分泌增加，誘導(dǎo)卵泡生長(zhǎng)[38]。但氯米芬可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育受損以及宮頸分泌物異常，影響生育能力。目前，臨床已逐步用來(lái)曲唑或來(lái)曲唑+二甲雙胍替代氯米芬，以提高臨床妊娠率，對(duì)于氯米芬抵抗或來(lái)曲唑治療無(wú)效者，可同時(shí)行促性腺激素等促排卵治療[39-40]。

4.2來(lái)曲唑(一線藥物) 來(lái)曲唑是一種高度選擇性芳香化酶抑制劑，可更有效增加排卵，提高PCOS患者妊娠率和活產(chǎn)率，被批準(zhǔn)作為無(wú)排卵PCOS患者的一線治療藥物[41]。來(lái)曲唑可通過(guò)抑制雌二醇合成降低雌激素水平，抑制對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋，促使卵泡刺激素釋放迅速增加，從而驅(qū)動(dòng)卵泡生長(zhǎng)和排卵[42]。來(lái)曲唑用于PCOS治療的最佳療程及劑量仍不明確，且不可忽視其所致的多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征等并發(fā)癥。

4.3腹腔鏡卵巢打孔術(shù) 腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療無(wú)排卵PCOS的數(shù)據(jù)已得到驗(yàn)證[43]，但其具體作用途徑尚不清楚。有研究認(rèn)為，腹腔鏡卵巢打孔術(shù)通過(guò)破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢組織減少雄激素向雌激素外周轉(zhuǎn)化，以將雄激素主導(dǎo)的卵泡內(nèi)環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に丨h(huán)境，并通過(guò)糾正卵巢-垂體反饋的紊亂，恢復(fù)正常激素環(huán)境[44-45]。腹腔鏡卵巢打孔術(shù)是藥物促排卵無(wú)效或耐藥后的二線促排卵治療。手術(shù)促排卵與藥物促排卵的效果無(wú)明顯差異，但手術(shù)可能導(dǎo)致卵巢的過(guò)度損傷以及盆腔粘連等并發(fā)癥[46]。因此，采用腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療無(wú)排卵PCOS目前尚存爭(zhēng)議。

4.4輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)可提高PCOS患者妊娠率，在一線或二線促排卵治療失敗情況下，體外受精/胞質(zhì)內(nèi)精子注射可作為無(wú)絕對(duì)適應(yīng)證PCOS患者的三線治療[47]。體外成熟治療證實(shí)，輔助生殖技術(shù)可消除卵巢過(guò)度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[48]。隨著輔助生殖技術(shù)的逐漸成熟，副作用更小的輔助生殖技術(shù)將用于有生育要求PCOS患者的治療。

4.5針灸 針灸可顯著降低IR指數(shù)和胰島素水平，改善IR[49]。針灸亦可促進(jìn)β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生，從而影響促性腺激素釋放激素分泌，誘導(dǎo)排卵，改善排卵和恢復(fù)正常月經(jīng)周期[50]。目前針對(duì)針灸治療PCOS癥狀的研究樣本量小、穴位選擇缺乏一致性，故其改善排卵的治療效果尚未得到普遍認(rèn)可[51]，仍需要進(jìn)一步研究的證實(shí)。

4.6中藥 中草藥可顯著緩解PCOS癥狀，但因草藥命名、無(wú)法量化研究等因素，難以推廣[52]。Meta分析顯示，中藥聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS的周期排卵率、妊娠率和癥狀改善總有效率均高于來(lái)曲唑單獨(dú)治療[53]。蒼附導(dǎo)痰湯是一種最常用于痰濕型PCOS治療的中藥方劑之一，該方劑主要由蒼術(shù)、香附、陳皮、枳殼、茯苓、膽南星、半夏、甘草等草藥組成[54]。Xu等[55]通過(guò)生信分析研究得出，蒼附導(dǎo)痰湯可通過(guò)影響磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、IR、Toll樣受體、促分裂原活化的蛋白激酶和晚期糖基化終末產(chǎn)物、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通路改善月經(jīng)周期和不孕癥。我國(guó)古代民間治療PCOS的藥方能有效治療不孕癥，但其具體機(jī)制也不明確，且草藥成分與PCOS療效的關(guān)系亦無(wú)法明確，故仍需繼續(xù)探究。

月經(jīng)紊亂、妊娠率較低、有生育要求是我國(guó)PCOS患者就診的主要原因。促排卵藥物是妊娠率較低且有生育要求PCOS患者的首選治療藥物，可提高妊娠率，但其副作用不可忽視，故需要結(jié)合輔助生殖技術(shù)、中草藥、針灸等治療方式，根據(jù)患者自身情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

5 改善氧化應(yīng)激

5.1褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的激素，可參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，是強(qiáng)抗氧化劑和自由基清除劑，可保護(hù)成熟過(guò)程中的卵泡[56]。Zhang等[57]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，褪黑素可通過(guò)褪黑素1受體和p53調(diào)節(jié)信號(hào)通路上調(diào)小鼠谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶水平，并可提高總抗氧化能力，從而延緩卵巢衰老，提高生育能力。此外，褪黑素可降低黃體顆粒細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和一氧化氮水平；增加核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2及其下游靶標(biāo)血紅素加氧酶1的轉(zhuǎn)錄水平，起到抗炎和抗氧化作用，以延緩卵巢衰老，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量[58]?，F(xiàn)已證實(shí)，某些褪黑素氧化應(yīng)激通路與延緩卵巢衰老、提高卵母細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)[59-60]，但臨床褪黑素的用藥劑量仍不明確。

5.2益生菌 益生菌是一種有助于腸道微生物平衡的有機(jī)物，可在腸道內(nèi)產(chǎn)生短鏈脂肪酸，起到抗炎、抗氧化作用[61]。Ostadmohammadi等[62]研究證實(shí)，益生菌補(bǔ)充劑可提高PCOS患者血清性激素結(jié)合球蛋白水平，顯著降低血清總睪丸激素、高敏C反應(yīng)蛋白和丙二醛水平。此外，益生菌還可調(diào)節(jié)炎癥因子的信號(hào)通路，產(chǎn)生抗氧化代謝物質(zhì)，改善炎癥和氧化應(yīng)激[63]。益生菌與腸道菌群關(guān)系密切相關(guān)，但腸道菌群與PCOS癥狀的關(guān)系尚不清楚。

6 小 結(jié)

PCOS是一種病因不明、臨床癥狀多樣的內(nèi)分泌疾病。因此，治療PCOS時(shí)，個(gè)體化治療和聯(lián)合用藥非常關(guān)鍵[4]。目前，PCOS被認(rèn)為是一種代謝異常性生殖內(nèi)分泌疾病，對(duì)于肥胖型PCOS患者，推薦以調(diào)整生活方式為主，如通過(guò)LCD結(jié)合適當(dāng)體育鍛煉減輕體重，緩解癥狀；對(duì)于年輕PCOS患者，以調(diào)整月經(jīng)周期為主要目的，如口服避孕藥緩解多毛或痤瘡癥狀，降低血清雄激素水平；對(duì)于有生育要求的育齡PCOS患者，推薦使用來(lái)曲唑促排卵，以提高妊娠率。此外，新型治療藥物不斷涌現(xiàn)，如奧利司他、他汀類藥物、褪黑素、維生素D，但其療效仍有待進(jìn)一步研究的確定。深入研究PCOS的確切病因、誘發(fā)因素以及與臨床治療間的關(guān)系，才能提供新的PCOS治療思路，以制訂更科學(xué)、有效的臨床治療方案。