趙法之，羅進(jìn)，高勇，何堯，楊超，徐銳，陳小東，趙平

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胃腸外科中心(趙法之、羅進(jìn)、楊超、徐銳、陳小東、趙平);628300四川 廣元，劍閣縣人民醫(yī)院 普外二科(高勇、何堯)

惡性腫瘤是影響健康、危及生命的重大疾病負(fù)擔(dān)。除腫瘤本身所致不良結(jié)局外，與之伴隨的不良營(yíng)養(yǎng)狀況亦能夠持續(xù)影響患者生存質(zhì)量，并影響抗腫瘤治療結(jié)局[1-2]。胃部腫瘤因其發(fā)病部位的特殊性，患者出現(xiàn)的早飽、納差、嘔吐等消化道癥狀，加劇了胃腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)惡化及營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，并降低了抗腫瘤治療的耐受性。胃癌的治療強(qiáng)調(diào)以手術(shù)為主的綜合治療，而維持圍術(shù)期患者良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)患者手術(shù)安全性及術(shù)后治療耐受性的重要意義已為多項(xiàng)研究所證實(shí)[5-6]。對(duì)于術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)不良的胃癌患者，糾正不良營(yíng)養(yǎng)狀況能夠提高患者術(shù)后生活質(zhì)量并促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[7-8]。對(duì)于術(shù)后患者早期的營(yíng)養(yǎng)支持方式目前仍以腸外營(yíng)養(yǎng)為主。但隨著近年來(lái)加速康復(fù)外科理念的推廣與普及，術(shù)前及術(shù)后早期經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充在臨床實(shí)踐中逐步開展，安全性及有效性已為臨床研究所驗(yàn)證[9-10]。

低聚肽是2～10個(gè)氨基酸的寡肽鏈，是人體吸收利用蛋白質(zhì)的主要形式[11]。因其易于利用、營(yíng)養(yǎng)改善速率快的代謝特點(diǎn)，腫瘤患者圍術(shù)期添加低聚肽作為蛋白補(bǔ)充具有縮短營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)間，糾正負(fù)氮平衡，改善手術(shù)耐受性的優(yōu)勢(shì)[12]。低聚肽制劑因其具有吸收、利用迅速的特點(diǎn)，在需手術(shù)治療的胃癌患者中作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充制劑具有一定優(yōu)勢(shì)。既往的研究發(fā)現(xiàn),海洋魚皮水解低聚肽具有抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等生理活性，適用于腫瘤患者的臨床應(yīng)用[13]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果及本中心快速康復(fù)理念的開展，我們觀察并分析了接受手術(shù)治療的胃癌患者的臨床資料，比較圍術(shù)期添加海洋魚皮水解低聚肽(以下簡(jiǎn)稱為:海洋肽)對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)及術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況的影響。

1 材料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究方法

外科治療：納入患者依據(jù)原發(fā)腫瘤部位確定切除范圍。切除范圍包括遠(yuǎn)側(cè)胃切除術(shù)、全胃切除術(shù)或近側(cè)胃切除術(shù)。行遠(yuǎn)側(cè)胃切除及全胃切除手術(shù)患者淋巴結(jié)清掃范圍施行標(biāo)準(zhǔn)D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，近側(cè)胃切除術(shù)采用D1+淋巴結(jié)清掃術(shù)。依據(jù)術(shù)中操作條件，手術(shù)方式采用全腹腔鏡手術(shù)或開腹輔助腹腔鏡手術(shù)方式。

1.3 營(yíng)養(yǎng)治療

所有患者遵循自身治療意愿，自主選擇是否圍術(shù)期補(bǔ)充海洋肽制劑，形成觀察組與對(duì)照組。入院后行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002 (nutrition risk screening,NRS 2002)評(píng)分及主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估量表(Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA)評(píng)分，評(píng)估患者是否存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及合并營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。對(duì)NRS 2002評(píng)分≥3分患者和(或)PG-SGA評(píng)分≥4分患者入院后由外科醫(yī)師及營(yíng)養(yǎng)師共同評(píng)估營(yíng)養(yǎng)支持方案，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)選擇口服全營(yíng)養(yǎng)素整蛋白型營(yíng)養(yǎng)制劑(安素，美國(guó)雅培制藥有限公司，400 g/聽)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)提供不足者需考慮腸外營(yíng)養(yǎng)?；颊呙刻炷芰啃枰堪?5～35 kcal/kg估算，蛋白質(zhì)按 0.8～1.5 g/kg 估算。觀察組患者術(shù)前即開始使用海洋肽制劑(廣東中食營(yíng)科生物科技有限公司，許可證號(hào)SC10644190001078)，該制劑系海洋魚皮及魚肉經(jīng)蛋白酶解及純化的肽粉劑，主要成分為海洋魚皮膠原低聚肽粉(80%)，輔料為赤蘚糖醇、麥芽糊精、菊粉、檸檬酸鈉、檸檬酸、甜菊糖苷，6 g/包。按每次12 g，3次/d劑量添加。對(duì)照組患者在保證足夠能量及蛋白攝入基礎(chǔ)上，不進(jìn)行海洋肽制劑補(bǔ)充。兩組患者術(shù)后第1日即開始少量飲水，第2日開始予口服或經(jīng)營(yíng)養(yǎng)管管喂全營(yíng)養(yǎng)素制劑，依據(jù)腸道耐受情況控制在250～500 kcal/d。觀察組患者術(shù)后第2日同時(shí)添加海洋肽,每次6 g，2～3次/d，依據(jù)腸道耐受情況增加至每次12 g，2～3次/d。對(duì)照組患者術(shù)后不進(jìn)行海洋肽制劑補(bǔ)充。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

分別記錄并比較兩組患者術(shù)前臨床基線資料、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分、術(shù)前及術(shù)后7日空腹體重、血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平。比較兩組術(shù)后并發(fā)癥(感染性并發(fā)癥、吻合口漏、胃癱、炎性腸梗阻及乳糜漏)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量構(gòu)成比的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或似然比卡方檢驗(yàn)，以雙側(cè)P<0.05判斷差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入94例患者，其中觀察組44例，對(duì)照組50例。觀察組及對(duì)照組在年齡、性別構(gòu)成、手術(shù)方式、入院時(shí)BMI指數(shù)平均值及BMI過(guò)低患者(BMI<18.5)構(gòu)成比、PGS-GA評(píng)分、NRS 2002評(píng)分、血清血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者及合并營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)的患者在兩組之間構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者術(shù)前基線臨床病理資料比較

2.2 兩組術(shù)后情況及營(yíng)養(yǎng)狀況比較

術(shù)后住院期間觀察組共出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥6例，對(duì)照組共出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥7例，并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.003,P=0.959)。術(shù)后一般情況及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相關(guān)觀察指標(biāo)的比較中，觀察組較對(duì)照組患者術(shù)后肛門排氣時(shí)間有縮短趨勢(shì)， 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.162)。兩組患者術(shù)后7日體重、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均較術(shù)前水平有下降(P<0.05)。組間比較體重、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平在手術(shù)前后的變化值，觀察組術(shù)后7日前白蛋白下降水平較對(duì)照組少(P=0.043)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余血液學(xué)指標(biāo)變化值在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組術(shù)后恢復(fù)及營(yíng)養(yǎng)狀況資料比較見表2。

表2 兩組患者術(shù)后恢復(fù)及營(yíng)養(yǎng)狀況資料比較

2.3 不良反應(yīng)

本研究納入的患者中有10例(觀察組6例，對(duì)照組4例)出現(xiàn)消化不良、排氣增多癥狀，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.583)。均通過(guò)蒙脫石散、腸道菌群制劑等對(duì)癥治療獲得癥狀緩解，繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持治療。

3 討 論

胃癌患者術(shù)后因受消化道重建、麻醉及胃腸神經(jīng)—體液功能恢復(fù)等因素影響，術(shù)后短期需行腸外營(yíng)養(yǎng)支持，其作為常規(guī)治療模式的價(jià)值已為臨床研究所證實(shí)[10]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的恢復(fù)則依賴于牢靠的消化道外科重建以及胃腸道生理功能的恢復(fù)，加速康復(fù)外科理念在此基礎(chǔ)上得到了推廣應(yīng)用。研究證實(shí)早期經(jīng)口或管飼給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，能夠促進(jìn)患者術(shù)后胃腸功能及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)恢復(fù)，有助胃腸蠕動(dòng)恢復(fù)、縮短住院時(shí)間[5,9,15-16]。本研究中僅1例對(duì)照組患者術(shù)后因出現(xiàn)吻合口漏而停用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，其余患者均完成腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持至出院，顯示術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療安全可行，這與目前普遍觀點(diǎn)一致。

胃癌患者圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持策略需滿足基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)需求并于術(shù)后開始復(fù)合營(yíng)養(yǎng)支持，即于術(shù)前及術(shù)后分別進(jìn)行評(píng)估，并及時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。術(shù)前不良的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)會(huì)增加術(shù)后消化道漏等不良外科結(jié)局的發(fā)生[17]。相應(yīng)的，術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)支持能維持患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，縮短住院時(shí)間，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[18]。這種在手術(shù)等待期即給予患者以蛋白質(zhì)為主的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充等策略，形成“預(yù)康復(fù)”的營(yíng)養(yǎng)支持理念，能為患者帶來(lái)臨床獲益[19]?；谶@種圍術(shù)期管理模式，我們對(duì)觀察組及對(duì)照組中營(yíng)養(yǎng)攝入不足的患者均采用了術(shù)前營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充并聯(lián)合常規(guī)術(shù)后營(yíng)養(yǎng)的治療方案,以滿足圍術(shù)期生理狀態(tài)熱量及蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)需求，同時(shí)對(duì)觀察組患者進(jìn)行額外海洋肽制劑的攝入以真實(shí)反映海洋肽制劑對(duì)于術(shù)后恢復(fù)及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的影響。在營(yíng)養(yǎng)治療方案中為滿足腫瘤患者整體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的維持，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充尤其強(qiáng)調(diào)蛋白性營(yíng)養(yǎng)的足量攝入。對(duì)經(jīng)手術(shù)治療的患者，圍術(shù)期蛋白性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充應(yīng)滿足機(jī)體100%的需求[20]。除腫瘤所致負(fù)氮平衡以外，手術(shù)等急性應(yīng)激條件更易造成短期內(nèi)機(jī)體蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)迅速消耗，導(dǎo)致術(shù)后低蛋白狀態(tài)。短鏈肽類相較整蛋白補(bǔ)充，更易被機(jī)體吸收、利用，直接合成蛋白質(zhì)，維持患者術(shù)后蛋白水平[21-22]。本研究比較兩組患者圍術(shù)期體重及白蛋白在手術(shù)前后差值雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后前白蛋白下降程度觀察組較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組術(shù)后前白蛋白水平下降幅度小，更接近術(shù)前水平，提示低聚肽成分對(duì)術(shù)后不良應(yīng)激及負(fù)氮平衡的糾正可能具有優(yōu)勢(shì)。前白蛋白為肝臟合成的急性時(shí)相蛋白，其半衰期僅12 h，主要承擔(dān)組織修補(bǔ)材料及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的生理作用。其在惡性腫瘤、手術(shù)創(chuàng)傷等條件下大量消耗。多項(xiàng)研究表明術(shù)后前白蛋白水平低下與感染、胃腸功能恢復(fù)延遲有關(guān)[23-24]。胃腸道腫瘤患者術(shù)后早期行腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)治療，有助于提高患者血清前白蛋白水平[25]。既往在食管癌及肝癌患者的研究中也發(fā)現(xiàn)添加海洋肽制劑能提高患者術(shù)后血清蛋白水平[12,26]。結(jié)合既往文獻(xiàn)及我們的研究結(jié)果，可以認(rèn)為圍術(shù)期應(yīng)用海洋肽制劑有助于提高胃癌患者術(shù)后前白蛋白水平，推測(cè)與其分子量小、機(jī)體吸收利用迅速等生理特性有關(guān)。本研究中觀察組患者術(shù)后肛門排氣時(shí)間較對(duì)照組有縮短趨勢(shì)，亦提示海洋肽對(duì)腸蠕動(dòng)及腸功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用。由于這種縮短術(shù)后排氣、排便時(shí)間的作用在不添加海洋肽制劑的常規(guī)加速康復(fù)外科管理患者中也可被觀察到[27]，因此這種促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的效應(yīng)可能來(lái)源于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)途徑對(duì)消化道功能的刺激調(diào)節(jié)，而不僅限于海洋肽成分的生物效應(yīng)。具體機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)宜采用與腸功能逐步適應(yīng)的進(jìn)食成分，根據(jù)患者消化道癥狀與腸道功能耐受性調(diào)整方案 。本研究觀察組患者普遍對(duì)低聚肽耐受良好，少數(shù)患者出現(xiàn)口服困難、腹部不適、腹瀉等癥狀，因肽類制品及溶液具有特殊口感及氣味，推測(cè)可能與其口感及腸功能不適有關(guān)。既往對(duì)海洋肽應(yīng)用的報(bào)道中雖有患者出現(xiàn)腹瀉等癥狀，但較常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療腹瀉的發(fā)生率并未明顯增加[12]。表明海洋肽制劑在樣本人群有較好的耐受性。腹瀉、腹脹及嘔吐等消化道反應(yīng)屬腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)常見的并發(fā)癥?？刂茽I(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的量及輸注速度、調(diào)整營(yíng)養(yǎng)制劑成分配伍、使用調(diào)理胃腸活動(dòng)的藥物及熱敷、針灸輔助治療等措施可作為解決對(duì)策[28]。

綜上所述，本研究表明胃癌手術(shù)患者圍術(shù)期添加海洋肽制劑有助于患者代謝的維持及胃腸功能恢復(fù)，符合現(xiàn)代快速康復(fù)外科理念的應(yīng)用與實(shí)踐，是一種潛在安全、有效的圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)治療方案。海洋肽制劑對(duì)胃癌患者的臨床價(jià)值有待進(jìn)一步研究探尋。

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